Obeti za naslednjo generacijo terapij Alzheimerjeve bolezni

Za Alzheimerjevo bolezen raziskovalci iščejo kombinacije zdravil, cepiva in genske terapije za razvoj zdravljenja naslednje generacije. Ko je nevroznanstvenica Reisa Sperling decembra lani na mednarodni konferenci o Alzheimerjevi bolezni prejela nagrado za življenjsko delo, je bila bolj navdušena nad novimi zdravljenji v prihodnosti kot pa nad proslavljanjem preteklih dosežkov.

Kliknite za Genghis Khan cistanche za Alzheimerjevo bolezen

Sperlingova, ki je bila nagrajena za svoje delo pri kliničnih preskušanjih zdravljenja Alzheimerjeve bolezni, je zadovoljna z novim upanjem za Alzheimerjevo bolezen. Že leta so bile raziskave o Alzheimerjevi bolezni pomanjkljive. Večina drugih udeležencev je menila enako.

Le nekaj mesecev pred srečanjem so raziskovalci objavili, da je protitelesno zdravilo, imenovano lekanemab, znatno zmanjšalo število amiloidnih plakov v možganih udeležencev kliničnega preskušanja in upočasnilo njihovo stopnjo kognitivnega upada.

Sperling vodi laboratorij na medicinski šoli Harvard v Bostonu v Massachusettsu. Ko je stopila na oder, da bi imela zahvalni govor, je prijela za mikrofon in veselo rekla, da je po več kot 30 frustrirajočih letih raziskovanja Alzheimerjeve bolezni končno nastal dokaz, da so ljudje, kot so oni, na pravi poti. A to še vedno ni dovolj.

V preskušanjih je zdravljenje upočasnilo stopnjo kognitivnega upada za 25 odstotkov, kar je dovolj, da je udeležencem omogočilo nekaj mesecev življenja.

V zvezi s tem je Sperling poudaril, da je premagati uničujočo bolezen, ki prizadene več deset milijonov ljudi po vsem svetu, druga stvar. Še več, lekanemab, ki se v Združenih državah Amerike prodaja pod blagovno znamko Leqembi, zahteva kompleksno in skrbno nadzorovano dajanje: intravensko ga mora infundirati medicinska sestra; hkrati pa lahko zdravilo povzroči smrtno nevarno otekanje možganov in krvavitev, zato je treba ljudi, ki jemljejo to zdravilo, redno spremljati.

Leta 2021 je FDA odobrila podobno protitelo, adukanumab, vendar je odločitev sprožila polemike, ker klinična preskušanja zdravila niso pokazala jasne učinkovitosti.

Kljub tem preobratom ugotovitve lekanemaba krepijo upanje, da bo Alzheimerjevo bolezen na koncu mogoče preprečiti, če jo zdravimo zgodaj. Ta uspeh prav tako povečuje možnost, da bi se to zdravilo in prihodnja zdravila lahko uporabljala v kombinaciji za ciljanje na različne stopnje bolezni, ki jih pogosto nadzorujejo različne molekule.

Le redki pričakujejo, da bo težavo rešilo eno samo zdravljenje. Poskusi kombinirane terapije pa so dragi in zapleteni, ker je treba vsako zdravilo testirati posamično in s partnerskimi molekulami. Farmacevtska podjetja bodo morda previdna pri vezavi svojega izdelka na drug izdelek, če kombinacija ne uspe in vrže senco na njihovo zdravilo.

Razpoloženje, ki povečuje zaupanje med poznavalci industrije, ni le posledica uspeha protitelesa proti amiloidu. Trenutno je cevovod farmacevtskih podjetij poln potencialnih novih zdravljenj, na oder pa so se vrnili tudi nekateri kandidati za zdravila, ki so bili prvotno suspendirani.

Obetavna kombinacija

Alzheimerjeva bolezen se je začela dolgo, tiho. Najprej se v možganih začnejo kopičiti plaki -- grude lepljivega amiloida beta --. Hitro so jih obkrožile imunske celice, imenovane mikroglija, ki so jih poskušale kanibalizirati, a jim ni uspelo.

Plošče so se povečale v velikosti in številu, vendar so bile leta ali celo desetletja neopažene, dokler niso povzročile kopičenja druge beljakovine, imenovane tau, do toksičnih ravni in širjenja v možganih v zapletih. Znanstveniki še vedno preučujejo, kako pride do tega zaporedja dogodkov, vendar se kognitivni simptomi pojavijo šele, ko ti plaki in zapleti potekajo dobro. Resnost simptomov je bila v korelaciji s stopnjo zapletov tau.

Doslej so bile posamezne terapije, usmerjene na tau, v preskušanjih slabo uspešne. Toda znanstveniki menijo, da lahko zdravila, ki poškodujejo tau, delujejo bolje v kombinaciji z antiamiloidnimi terapijami.

Vedo, da amiloid nekako poganja kopičenje patološkega tau, ki se nato kot požar širi v možganih, pravi nevroznanstvenik Randall Bateman z univerze Washington v St. Louisu v Missouriju. Zato so mislili, da je med poskusom pogasitve plamenov tau tanglov smiselno odstraniti beta-amiloid, ki je podžigal plamen.

Bateman et al. leta 2015 začelo načrtovati tako preskušanje, vendar do nedavnega ni bilo izvedljivo, ker bi se amiloidna terapija lahko izkazala za učinkovito. Lani so začeli mednarodno preskušanje, imenovano Tau NexGen. Rekrutirali so 168 udeležencev, pri vseh pa je obstajalo tveganje za razvoj Alzheimerjeve bolezni v zgodnji starosti -- običajno v 30., 40. ali 50. letih -- zaradi mutacije v enem od njihovih genov, ki je povzročila za razvoj Alzheimerjeve bolezni Proizvajajo beta-amiloid.

Udeleženci so bili razdeljeni v dve skupini glede na to, ali so že imeli simptome demence ali pričakujejo, da se bodo simptomi razvili v naslednjem desetletju (ti ljudje so ponavadi razvili simptome pri isti starosti kot njihovi starši z enako genetsko napako).

Vsi udeleženci bodo prejeli lekanemab in protitelesa za zmanjšanje tau, vendar v drugačnem vrstnem redu. Tisti brez simptomov bodo eno leto prejemali protitelesa proti tau E2814, čemur bo sledil lekanemab; simptomatska skupina bo šest mesecev prejemala lekanemab, nato bo dodal E2814. Raziskovalci, ki izvajajo preskušanje, upajo, da bodo lahko s to nastavitvijo spoznali najboljšo kombinacijo zdravljenja.

V to študijo bo sčasoma vključenih več zdravil proti tau, prvi rezultati pa se pričakujejo po letu 2027.

Tau NexGen je prvo in do danes edino klinično preskušanje kombiniranega zdravila za to bolezen. Podobno preskušanje načrtujejo v Združenih državah Amerike za občasno Alzheimerjevo bolezen s poznim nastopom, ki prizadene predvsem starejše odrasle in sodi v to kategorijo večine primerov Alzheimerjeve bolezni. Pričakuje se, da se bo Nacionalni inštitut za zdravje (NIH) v prihodnjih mesecih odločil, ali bo oblikoval javno-zasebno partnerstvo z farmacevtsko družbo za sofinanciranje napora, imenovanega poskus ATP. Če je tako, bi se lahko začelo zaposlovanje pacientov naslednje leto.

Več farmacevtskih in biotehnoloških podjetij razvija terapije proti tau, nekatera kot protitelesa, druga z uporabo drugih majhnih molekul ali novih genetskih pristopov za blokiranje proizvodnje patoloških oblik tau. Adam Boxer, nevroznanstvenik na kalifornijski univerzi v San Franciscu, ki sovodi sojenje ATP, ugotavlja, da je več teh podjetij že uradno izrazilo zanimanje za sodelovanje.

Tako kot Tau NexGen bo tudi to preventivno preskušanje. Udeleženci bodo imeli malo zaznavnih simptomov ali jih sploh ne bodo imeli, vendar obstajajo dokazi iz krvnih preiskav in skeniranja, da njihovi možgani vsebujejo zgodnje znake zobnih oblog in tau zapletov. Približno 900 udeležencev bo razdeljenih v 6 skupin: 1, prva samo tau terapija; 2, samo druga terapija s tau; 3, prva terapija s tau v kombinaciji z lekanemabom; 4, druga terapija s tau Terapija je bila kombinirana z lekanemabom; 5, samo kino; 6, placebo.

Raziskovalna skupina upa, da bo terapija proti tau povečala terapevtsko korist lekanemaba in v dobrem krogu, z zmanjšanjem bremena plakov, bo kinematografija ustvarila boljše pogoje za delovanje terapije proti tau.

Ključ do preskušanja je nabor občutljivih novih biomarkerjev -- meritev v možganih ali krvi, ki lahko potrdijo bolezensko stanje. Pregledi možganov spremljajo prisotnost in resnost amiloidnih plakov in zapletov tau; testi krvi ali cerebrospinalne tekočine lahko merijo številne druge molekule v patološki verigi, kot so različne oblike amiloida in tau.

Raziskovalci pričakujejo, da bo bogastvo molekularnih in kliničnih podatkov, ki so jih ustvarili, pomagalo razkriti več o mehanizmih Alzheimerjeve bolezni. Boxer opozarja, da doslej dokazi kažejo na tau kot gonilo simptomov Alzheimerjeve bolezni, invalidnosti in končno smrti. Toda to hipotezo je treba preveriti pri ljudeh.

Preskusi kombiniranih terapij imajo nekaj pomanjkljivosti: njihova uporaba je zapletena in draga. Kljub novim biomarkerjem, ki bi lahko izboljšali učinkovitost kliničnega preskušanja, bo preskušanje ATP še vedno stalo na stotine milijonov dolarjev, ocenjuje Boxer.

Protitelesa so sama po sebi draga zdravila. Cena lekanemaba bo 26.500 dolarjev za enoletno zdravljenje. Aducanumab (v ZDA se prodaja pod imenom Aduhelm) je sprva stal 56 $000 za eno leto zdravljenja, vendar je proizvajalec po javnem negodovanju ceno znižal za polovico.

Ta zdravila so tudi neprijetna za bolnike, ker jih je treba infundirati vsakih nekaj tednov. Nevrolog Paul Aisen z Univerze južne Kalifornije v San Diegu, ki vodi ameriški konzorcij za klinična preskušanja Alzheimerjeve bolezni, opozarja na podatke iz kliničnih preskušanj, ki kažejo, da je za obvladovanje Alzheimerjeve bolezni potrebno vseživljenjsko zdravljenje. bolan. Zdi se, da se bolezen vrne, ko se infuzija prekine. Ker je dolgoročna terapija s protitelesi nepraktična, so menili, da bi bilo morda smiselno vzdrževati stanje z nizko vsebnostjo amiloida s peroralnim zdravilom, ki blokira proizvodnjo peptidov, potem ko so protitelesa odstranila plake.

Take spojine obstajajo. Približno leta 2010 so raziskovalci eksperimentirali z zbirko peroralnih zdravil, namenjenih zmanjševanju amiloida v možganih z modulacijo aktivnosti encima, imenovanega beta-sekretaza in gama-sekretaza, ključnega pomena za proizvodnjo beljakovin. Toda klinična preskušanja teh zdravil so bila neuspešna in zanimanje zanje je usahnilo, dokler ne dobijo druge priložnosti.

Drugi kandidati za zdravila

Leta 2018 se je skupina farmacevtskih podjetij dogovorila, da bo naredila nekaj nenavadnega v svoji običajno tajni industriji. Odločili so se, da bodo delili zaupne klinične podatke iz šestih neuspešnih poskusov med seboj in s skupino strokovnjakov, ki jih je sklicalo Združenje za Alzheimerjevo bolezen, skupina za pravice bolnikov s sedežem v Chicagu, Illinois. lobistične skupine.

Družba upa, da se bo čim več naučila iz katastrofalnih kliničnih preskušanj, od katerih je vsako testiralo različne zaviralce beta-sekretaze. Nobeno od zdravil ni pokazalo koristi, in kar je še huje, veliko jih ima toksične stranske učinke, vključno s poslabšanjem kognicije v nekaterih primerih.

Združenje želi podrobno razpravljati o podatkih o poskusih, ne pa, da bi bili podatki o poskusih zaklenjeni v predalu. Glavna znanstvena direktorica družbe, Maria Carrillo, pravi, da je cilj "pomagati na tem področju izvedeti več o organizmih, povezanih z boleznimi, na katere ciljajo ta preiskovana zdravila."

Pregled skupine, ki bo objavljen leta 2021, nakazuje, da so bili udeleženci preskušanja morda preveč bolni, da bi razred zdravil izboljšal simptome in da bi se z manjšimi odmerki lahko izognili stranskim učinkom. Aisen meni, da ko protitelesa očistijo obstoječo oblogo, bo ta zdravila morda mogoče uporabljati v majhnih odmerkih, da se prepreči ponovitev obloge.

Tudi več kliničnih preskušanj, usmerjenih v -sekretazo, je bilo neuspešnih. Toda namesto da bi opustili ta cilj, so raziskovalci delali na bolj subtilnem pristopu. Želeli so spremeniti vedenje encima, ne pa ga popolnoma blokirati --, za kar so klinična preskušanja pokazala, da lahko povzroči toksične stranske učinke.

Spojina, razvita v akademskem sodelovanju s takšno funkcijo, bo testirana v zgodnjih kliničnih preskušanjih letos. Zdravilo, zaužito peroralno, povzroči, da encimi razgradijo amiloid v krajše beljakovine, ki niso strupene in celo zaščitne. Preizkus bo sponzorirala Acta Pharmaceuticals, novo zagonsko podjetje v Bostonu v Massachusettsu, financiral pa ga bo Nacionalni inštitut za zdravje.

Večina zdravil, ki se obravnavajo za kombinirana preskušanja, ciljajo na beljakovine amiloid ali tau. Toda nekateri zgodnji pristopi poskušajo izboljšati naravno imunsko obrambo možganov pred Alzheimerjevo boleznijo. Ponovno so se raziskovalci veliko naučili od družin z genetskimi mutacijami, zaradi katerih so nagnjeni k Alzheimerjevi bolezni.

Zadevna mutacija je v genu, imenovanem TREM2, ki proizvaja molekulo, ki se nahaja na površini mikroglije, borcev možganskega imunskega sistema. Uravnavanje mikroglije bi jih lahko naredilo učinkovitejše pri čiščenju zobnih oblog ali preprečevanju širjenja amiloidne patologije, pravi nevroznanstvenik Christian Haass z univerze Ludwig Maximilian v Münchnu v Nemčiji. Še posebej, če se obremenitev plakov najprej zmanjša z antiamiloidno terapijo. Načrtuje poskuse na miših, da bi preizkusil, kako bi lahko delovalo protitelo, ki veže TREM2 in aktivira mikroglijo, če ga dajemo skupaj z anti-amiloidno terapijo. Podobno protitelo je v zgodnjih kliničnih preskušanjih kot monoterapija.

Cepiva, geni in plazma

Vse več zdravil za Alzheimerjevo bolezen vstopa v klinična preskušanja. Raziskovalci želijo uporabne molekule prenesti v možgane s cepivi, virusnimi vektorji ali transfuzijo krvi.

Tako kot encimska zdravila se tudi cepiva na novo odkrivajo dolgo po tem, ko so bila leta 2002 ustavljena prva klinična preskušanja cepiva proti amiloidu, ko so pri nekaterih udeležencih opazili vnetje možganov.

Več cepiv proti tau in amiloidu je trenutno v pripravi za zgodnja klinična preskušanja. Vključujejo fragmente tau ali beta-amiloida, ki so pregledani in pakirani, da bi se izognili hudim vnetnim odzivom. Zasnovani so tako, da spodbujajo možganski imunski sistem, da prepozna in uniči polno različico beljakovine, predvsem za preprečevanje bolezni ali upočasnitev napredovanja bolezni v zgodnji fazi. Znanstveniki so celo poskušali razviti cepiva, ki napadajo tau in beta-amiloid.

Drugi raziskovalci stavijo na gensko terapijo za premagovanje Alzheimerjeve bolezni, ki jo povzročajo genske mutacije.

Različne oblike gena APOE, ki kodira beljakovino, ki sodeluje pri presnovi maščob, na različne načine vplivajo na tveganje za Alzheimerjevo bolezen. Alel APOE4 je povezan s povečanim tveganjem, medtem ko alel APOE2 tveganje zmanjšuje.

Podjetje Lexeo Therapeutics s sedežem v New Yorku je v svoje odprto preskušanje vključilo 15 prostovoljcev z blagimi simptomi Alzheimerjeve bolezni, ki so imeli dve kopiji gena APOE4. Želeli so preizkusiti, ali bi posredovanje genske različice APOE2 ublažilo škodljive učinke genske različice z visokim tveganjem. Tako so povezali gen z virusnim vektorjem in ga vbrizgali neposredno v hrbtenično tekočino prostovoljcev.

Zdi se, da je prenos genov uspešen. Lexeo je lani poročal, da je bil gen APOE2 zaznan v hrbtenični tekočini nekaterih udeležencev leto dni po injiciranju, da do zdaj niso opazili nobenih resnih stranskih učinkov, raven tau pa se je pri udeležencih znižala. Prezgodaj je oceniti, ali se je zaradi tega napredovanje bolezni upočasnilo, vendar bodo udeležence spremljali do leta 2028.

Genska terapija ni za vsakogar, saj znane genetske mutacije določajo le majhen odstotek primerov Alzheimerjeve bolezni. Toda koncept alternativne medicine so sprejeli drugi. Alkahest s sedežem v San Carlosu v Kaliforniji je zaključil majhno klinično preskušanje, v katerem je preizkušal, ali lahko faktorji v krvi mladih nadomestijo tiste, izgubljene med staranjem.

Nekateri raziskovalci so bili uspešni z nizkotehnološkimi pristopi. Na primer, veliko, dobro nadzorovano preskušanje je pokazalo, da lahko 18 mesecev aerobne vadbe ali raztezanja zavre kognitivni upad pri bolnikih z blago kognitivno okvaro, kar potrjuje vrednost ohranjanja aktivnosti med zdravljenjem z zdravili.

Prezgodaj je reči, kateri od teh potencialnih novih načinov zdravljenja bo uspešen, če sploh. Večina raziskovalcev se strinja, da je treba zdravljenje individualizirati: posamezniki na različnih stopnjah bolezni potrebujejo različno zdravljenje. Čudovito je videti toliko verjetnih pristopov, opozarja Aisen. Toda pred nami je še dolga pot.

Kljub temu je spodbudno, da toliko pristopov prehaja v klinična preskušanja, je dejal Sperling. Nova zarja uspeha nas žene naprej.

Kako izvleček Cistanche zdravi Alzheimerjevo bolezen

Obstaja nekaj raziskav, ki kažejo, da ima izvleček Cistanche lahko zaščitni učinek proti Alzheimerjevi bolezni.

Eden od možnih mehanizmov je njegova sposobnost povečanja ravni nekaterih nevrotransmiterjev, kot je acetilholin, v možganih. Acetilholin je nevrotransmiter, ki je pomemben za spomin in kognicijo, in ravni tega nevrotransmiterja so pogosto znižane pri ljudeh z Alzheimerjevo boleznijo.

Izvleček Cistanche vsebuje tudi številne bioaktivne spojine, vključno s feniletanoidi in iridoidi, za katere se je izkazalo, da imajo nevroprotektivne in protivnetne učinke. Ti učinki lahko tudi pomagajo preprečiti ali upočasniti napredovanje Alzheimerjeve bolezni.

Prvotno iskanje:

Alison Abbott. (2023) Zmaga nad Alzheimerjevo boleznijo: pogled na terapije prihodnosti. Narava: 616, 26-28.