Zaščitni učinki alfa-lipoične kisline proti 5-s fluorouracilom povzročenem gastrointestinalnem mukozitisu pri podganah 2. del

3.5. Histološka ocena želodca, tankega in debelega črevesa

Površinske epitelne celice, želodčni odseki foveole, epitelne celice žleze, submukoza, mišična in serozna plast so bile vse normalne v želodčnih odsekih kontrolnih in ALA skupin (slika 3a,b). V skupini z mukozitisom so opazili degeneracijo površinskih epitelijskih celic, edem in obsežno povečanje žleze (slika 3c). Degeneracijo epitelijskih celic so opazili kot lokalna žarišča. Pri enem od subjektov v tej skupini so opazili blago zamašitev med žlezami. Degeneracija epitelijskih celic, edem in povečanje žleze so bili manj očitni v skupini z mukozitisom in ALA (slika 3d).

Glikozid cistanche lahko tudi poveča aktivnost SOD v srčnem in jetrnem tkivu ter znatno zmanjša vsebnost lipofuscina in MDA v vsakem tkivu, učinkovito lovi različne reaktivne kisikove radikale (OH-, H₂O₂ itd.) in ščiti pred povzročeno poškodbo DNK z OH-radikali. Feniletanoidni glikozidi Cistanche imajo močno sposobnost lovljenja prostih radikalov, večjo redukcijsko sposobnost kot vitamin C, izboljšajo aktivnost SOD v suspenziji semenčic, zmanjšajo vsebnost MDA in imajo določen zaščitni učinek na delovanje membrane semenčic. Cistanche polisaharidi lahko povečajo aktivnost SOD in GSH-Px v eritrocitih in pljučnem tkivu eksperimentalno starajočih se miši, ki jih povzroča D-galaktoza, pa tudi zmanjšajo vsebnost MDA in kolagena v pljučih in plazmi ter povečajo vsebnost elastina. dober čistilni učinek na DPPH, podaljša čas hipoksije pri starajočih miših, izboljša aktivnost SOD v serumu in upočasni fiziološko degeneracijo pljuč pri eksperimentalno starajočih se miših. Pri celični morfološki degeneraciji so poskusi pokazali, da ima Cistanche dobro antioksidativno sposobnost in ima potencial, da postane zdravilo za preprečevanje in zdravljenje bolezni staranja kože. Hkrati ima ehinakozid v Cistanche pomembno sposobnost čiščenja prostih radikalov DPPH in lahko lovi reaktivne kisikove vrste, preprečuje razgradnjo kolagena, ki jo povzročijo prosti radikali, in ima tudi dober učinek popravljanja poškodb anionov prostih radikalov timina.

Kliknite ugodnosti rou cong rong

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Očesni mikrometer je bil uporabljen za kvantificiranje višine resic v tankem črevesu. Čeprav so bile dolžine resic v skupini z mukozitisom zmanjšane v primerjavi z drugimi skupinami, med skupinama ni bilo ugotovljene statistične razlike (p > 0,05) (tabela 3). Plasti sluznice tunike, submukoze, mišične in serozne plasti so pokazale normalno histološko strukturo v tankem črevesu kontrolnih in ALA skupin (slika 4a, b). V skupini z mukozitisom so opazili nepravilnosti v resicah in izločanje enterocitov (slika 4c). Ugotovljeno je bilo, da so se nepravilnosti resic zmanjšale v skupini z mukozitisom in ALA (slika 4d).

Tako v kontrolni kot v poskusni skupini niso opazili strukturnih sprememb v debelem črevesu. Opažene so bile vizualno normalne enostavne večplastne stebraste epitelne celice, vrčaste celice in žleze (slika 5a–d).

4. Razprava

Pojavnost raka in stopnja umrljivosti dramatično naraščata po vsem svetu, kar odraža naraščajoče in starajoče se prebivalstvo, skupaj s spremembami v razširjenosti in porazdelitvi glavnih dejavnikov tveganja za raka, od katerih so mnogi povezani s socialno-ekonomskim razvojem [34,35]. Kemoterapija sega nekaj stoletij v preteklost, vendar se je prva znatno uspešna in znanstveno dokumentirana sistemska uporaba kemoterapije pri raku pojavila šele v 40. letih prejšnjega stoletja. Prva uspešna metoda zdravljenja raka temelji na izkušnjah v boju proti toksičnim učinkom dušikovega iperita na telesne sisteme, kasneje pa je bila uporabljena pri zdravljenju bolnikov z rakom. Čeprav je prišlo do hitrih ponovitev tumorja po znatnem protitumorskem učinku, je bil na začetku obravnavan kot pozitiven rezultat zdravljenja. Zdi se, da je bila ta izkušnja namig za začetek kemoterapije za maligne tumorje [36].

5-FU se pogosto uporablja v zdravilih proti raku od svojega začetka leta 1957 in je imel pomembno vlogo pri zdravljenju raka debelega črevesa. Uporablja se tudi pri bolnikih z drugimi malignimi boleznimi, kot so rak dojke in glave ter vratu [37]. Metabolizem nukleozida in njegova vključitev v RNA in DNA povzročita različno toksičnost in posledično poškodbo tkiva [38]. Predlagani so bili različni mehanizmi za toksične učinke zdravila proti metabolizmu 5-FU, kot je povzročanje neravnovesja oksidant-antioksidant, zvišanje ravni citokinov in aktivnosti proteolitičnih encimov ter sčasoma aktiviranje različnih mehanizmov poškodbe tkiva [39,40]. ].

Zdravila proti raku, kot je 5-FU, lahko povzročijo znatno zmanjšanje aktivnosti antioksidativnih encimov, kot sta SOD in GPx, pa tudi škodljive učinke na neencimske antioksidante, kot so sulfhidrilne skupine. Te ugotovitve v celoti podpirajo prejšnje raziskave, ki kažejo, da je 5-terapija s FU povezana z oksidativnim neravnovesjem [41–43]. Dokazi iz prejšnjih študij so poročali, da je oksidativni stres odgovoren za patogenezo 5--FU-inducirane gastrointestinalne poškodbe s prekomernim sproščanjem prostih radikalov in ROS [44]. Glede na rezultate prejšnjih študij je patofiziologija oksidativnega stresa posledica prekomernega sproščanja prostih radikalov in poškodb prebavil ROS, ki jih povzroča 5-FU [45–47]. Naše ugotovitve razkrivajo, da 5-FU sproži peroksidacijo lipidov in posledično poškodbo celičnih membran, poleg tega pa povzroči izčrpavanje celičnih antioksidantov SOD in GPx. Te ugotovitve se ujemajo s prejšnjimi poročili [47–50]. Najbolj znane dejavnosti ALA spodbujajo njeno uporabo kot možno terapevtsko možnost za bolezni, povezane z oksidativnim stresom. Poleg tega je znano, da ima ALA protivnetne lastnosti, ki pomagajo zaščititi gastrointestinalni sistem. V naši študiji so se ravni MDA povečale v želodcu ter tankem in debelem črevesu po dajanju 5-FU, medtem ko sta se aktivnosti SOD in GPx zmanjšali, te spremembe pa je ublažila terapija z ALA. Izkazalo se je, da ima ALA izjemne antioksidativne lastnosti v več modelih, ne le pri želodčnih razjedah, ampak tudi v tankem in debelem črevesu, z odstranjevanjem težkih kovin, ki povzročajo povečan oksidativni stres, in z obnovo antioksidativnega obrambnega sistema [51–54]. .

Visoka stopnja uničenja splošne arhitekture želodca in črevesja je znana pomembna značilnost gastrointestinalnega mukozitisa, ki se izraža predvsem kot ruptura in atrofija črevesnih resic, izguba strukture kripte, degeneracija želodčnih epitelijskih celic, povečano praznjenje vrčastih celic in infiltracija vnetnih celic [55]. Najbolj opazna značilnost teh je običajno poslabšanje celovitosti sluznice in tudi spremembe parametrov resic in kript [56, 57]. V tej študiji so poročali o učinkih ALA na gastrointestinalni mukozitis, ki ga povzroči 5-FU, kar dokazuje, da lahko ALA odpravi škodljive učinke antineoplastičnega sredstva, 5-FU, na črevesje, vključno z oksidativno poškodbo, nevtrofilci novačenje, mastocitoza, izčrpavanje vrčastih celic ter histološke in morfometrične spremembe. Naši rezultati so tudi združljivi s tistimi iz prejšnjih študij [17,58–60]. Za ALA, ki jo uporabljamo v našem protokolu zdravljenja, je bilo prej dokazano, da ima zaščitne učinke na gastrointestinalna tkiva tako pri modelih razjede kot pri kolitisu [59,61,62]. V tej študiji je bila poškodba sluznice prebavil strukturno izboljšana v skupinah, zdravljenih z ALA.

Ta študija je pokazala, da sta provnetna citokina IL-1 in TNF- povišana v serumih in tkivih (želodec, tanko črevo ali debelo črevo) skupine mukozitisa. Prejšnje študije so pokazale, da uporaba 5-FU zviša ravni IL-1 in TNF v plazmi, kar je v skladu z našimi ugotovitvami v plazmi [63,64]. Vendar pa nismo mogli najti nobenih predhodno objavljenih poročil, ki bi preučevala učinke teh citokinov na želodčna in črevesna tkiva. Zato naše ugotovitve kažejo, da učinki teh citokinov prispevajo k strukturni poškodbi ne le prek njihovih sistemskih učinkov, temveč tudi prek lokalnih učinkov. Ugotovljeno je bilo, da je mogoče povečanje ravni IL-1 in TNF- pri podganah z mukozitisom odpraviti z zdravljenjem z ALA. Zanimivo je, da se je v dosedanjih študijah pokazalo, da ALA zavira samo proizvodnjo citokinov v plazmi [65,66]. Zato se domneva, da zatiranje ravni citokinov v plazmi, ampak tudi ravni citokinov v tkivih verjetno predstavlja ključni mehanizem, na katerem temelji zaščitna aktivnost ALA proti mukozitisu.

Pet podskupin družine MMP od kalcija odvisnih encimov, ki vsebujejo cink, vključuje kolagenaze, stromelizine, želatinaze, MMP membranskega tipa in druge endopeptidaze [67]. Izražajo jih epitelne, mezenhimske in hematopoetske celice [68]. Zlasti MMP-1, MMP-2, MMP-8 in TIMP-1 so v eksperimentalnih in kliničnih raziskavah dokazali, da vplivajo na vnetje [69–71]. Naša študija je pokazala, da gastrointestinalni mukozitis, ki ga povzroči 5-FU, poveča aktivnost proteolitičnih encimov MMP-1, MMP-2, MMP-8 in TIMP-1 v serumih in tkivih. Zato imajo razgradne beljakovine zunajceličnega matriksa, MMP in TIMP-1 škodljive učinke na tkiva in so ključne za patofiziologijo gastrointestinalnega mukozitisa.

V primerjavi s kontrolnimi skupinami in skupinami ALA je 5-zdravljenje s FU povečalo aktivacijo MMP-1, MMP-2, MMP-8 in TIMP-1 v serumih in tkivih v skupini Mucositis plus ALA. Več modelov vnetja je bilo uporabljenih za preučevanje učinka ALA na ravni izražanja MMP-1, MMP-2, MMP-8 in TIMP [72,73]. Protivnetni in antioksidativni učinki ALA v modelih vnetja so pokazali, da se zaščitni učinek ustvari z znižanjem izražanja MMP-1, MMP-2 in MMP-8 ob hkratnem povečanju TIMP-1 aktivnost [74,75]. Več od 26 priznanih MMP je bilo obsežno raziskanih pri vnetnih boleznih in raku. MMP-8 in -9 sta MMP kolagenaze, ki ju poleg tumorskih celic izražajo fibroblasti in infiltrirajoče vnetne celice [76].

Čeprav nekatere študije kažejo, da ima aktivacija TIMP-1 zaščitno vlogo z zaviranjem aktivacije MMP, nekatere druge študije poudarjajo, da povečana aktivacija TIMP-1 vodi do vnetnega odziva s povečanjem izražanja vnetnih citokinov [77,78]. Izboljšana aktivacija TIMP-1 in povečana proizvodnja vnetnih citokinov v naši študiji nakazujeta, da je ta pojav potrjen [79].

5. Sklepi

Kemoterapevtiki, ki se pogosto svetujejo kot zdravljenje prve izbire raka, predstavljajo velik izziv zaradi neželenih stranskih učinkov. 5-FU, ki se uporablja za zdravljenje malignih obolenj dojk, debelega črevesa, danke, želodca in trebušne slinavke, ima opazen stranski učinek, saj povzroča gastrointestinalni mukozitis. Zato je uporaba zdravil, ki se lahko zagotovijo skupaj s kemoterapevtiki, da bi se izognili ali zmanjšali te škodljive učinke, ključnega pomena, in to področje študija je še v preiskavi. Menimo, da smo z uporabo ALA v naših raziskavah prispevali h korpusu znanja na tem področju. Kot rezultat naše raziskave smo odkrili, da kombinacija ALA in 5-FU povzroči ugodne spremembe parametrov, ki sodelujejo pri nadzoru vnetja, skupaj z ravnovesjem antioksidantov. Naše ugotovitve kažejo, da je vključitev ALA v terapijo 5-FU potencialna možnost za bolnike z rakom in gastroenteritisom.

Avtorski prispevki:DC: Konceptualizacija, skrbništvo podatkov, preiskava, metodologija, viri, pisanje – priprava izvirnega osnutka, pisanje – pregled in urejanje. A.Ö. ¸S.: Konceptualizacija, urejanje podatkov, formalna analiza, pridobivanje sredstev, preiskava, metodologija, administracija projekta, nadzor, vizualizacija, pisanje – priprava izvirnega osnutka, pisanje – pregled in urejanje. SG: Metodologija, viri, pisanje – pregled in urejanje. KT: Konceptualizacija, preiskava, administracija projekta, nadzor, pisanje—pregled in urejanje. H. ¸S.: Metodologija, viri, pisanje – pregled in urejanje. NG: Konceptualizacija, metodologija, pisanje – pregled in urejanje. SS: Konceptualizacija, urejanje podatkov, formalna analiza, pridobivanje sredstev, preiskava, metodologija, administracija projekta, nadzor, vizualizacija, pisanje – priprava izvirnega osnutka, pisanje – pregled in urejanje. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:Študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo in sledila je njenim kasnejšim spremembam. Protokol študije na živalih je odobril lokalni odbor za etiko poskusov na živalih Bližnjevzhodne univerze (št. 2019/01 dne 17. januarja 2019 in št. 2020/11 dne 27. novembra 2020).

Izjava o informirani privolitvi:Se ne uporablja.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:Podatki, ki podpirajo ugotovitve te študije, so na voljo pri ustreznih avtorjih na razumno zahtevo.

Reference

1. Rochette, L.; Vergely, C. Alfa-lipoična kislina - antioksidant z zaščitnim delovanjem pri boleznih srca in ožilja. V sistemski biologiji prostih radikalov in antioksidantov; Laher, I., ur.; Springer: Berlin/Heidelberg, Nemčija, 2014; str. 1523–1536.

2. Rochette, L.; Ghibu, S.; Murešan, A.; Vergely, C. Alfa-lipoična kislina: molekularni mehanizmi in terapevtski potencial pri sladkorni bolezni. Lahko. J. Physiol. Pharmacol. 2015, 93, 1021–1027. [CrossRef] [PubMed]

3. Flora, SJS Strukturni, kemijski in biološki vidiki antioksidantov za strategije proti izpostavljenosti kovinam in metaloidom. Oxidative Med. Celica. Longev. 2009, 2, 191–206. [CrossRef] [PubMed]

4. Packer, L.; Roy, S.; Sen, CK -Lipoična kislina: presnovni antioksidant in potencialni redoks modulator transkripcije. V napredku farmakologije; Sies, H., ur.; Academic Press: Cambridge, MA, ZDA, 1996; Letnik 38, str. 79–101.

5. Packer, L.; Witt, EH; Tritschler, HJ Alfa-lipoična kislina kot biološki antioksidant. Free Radic. Biol. med. 1995, 19, 227–250. [CrossRef]

6. Packer, L.; Kraemer, K.; Rimbach, G. Molekularni vidiki lipoične kisline pri preprečevanju zapletov sladkorne bolezni. Prehrana 2001, 17, 888–895. [CrossRef]

7. Shay, KP; Moreau, RF; Smith, EJ; Smith, AR; Hagen, TM Alfa-lipoična kislina kot prehransko dopolnilo: molekularni mehanizmi in terapevtski potencial. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1790, 1149–1160. [CrossRef] [PubMed]

8. Moungjaroen, J.; Nimmannit, U.; Callery, PS; Wang, L.; Azad, N.; Lipipun, V.; Chanvorachote, P.; Rojanasakul, Y. Reaktivne kisikove vrste posredujejo aktivacijo kaspaze in apoptozo, povzročeno z lipoično kislino v človeških pljučnih epitelnih rakavih celicah z znižanjem Bcl-2. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1062–1069. [CrossRef]

9. Dozio, E.; Ruščica, M.; Passafaro, L.; Dogliotti, G.; Steffani, L.; Pagani, A.; Demartini, G.; Esposti, D.; Fraschini, F.; Magni, P. Naravna antioksidantna alfa-lipoična kislina inducira P27Kip1-odvisno zaustavitev celičnega cikla in apoptozo v MCF-7 človeških celicah raka dojke. EUR. J. Pharmacol. 2010, 641, 29–34. [CrossRef]

10. Wenzel, U.; Nikel, A.; Daniel, H. -Lipoična kislina inducira apoptozo v človeških rakavih celicah debelega črevesa s povečanjem mitohondrijske respiracije s sočasno tvorbo O2 -.-. Apoptoza 2005, 10, 359–368. [CrossRef]

11. Cai, X.; Chen, X.; Wang, X.; Xu, C.; Guo, Q.; Zhu, L.; Zhu, S.; Xu, J. Predzaščitni učinek lipoične kisline na poškodbe, ki jih povzroči H2O2 v celicah IPEC-J2. Mol. Celica. Biochem. 2013, 378, 73–81. [CrossRef]

12. Bustamante, J.; Lodge, JK; Marcocci, L.; Tritschler, HJ; Packer, L.; Rihn, BH - Lipoična kislina pri presnovi in ​​bolezni jeter. Free Radic. Biol. med. 1998, 24, 1023–1039. [CrossRef]

13. Arpag, H.; Gül, M.; Aydemir, Y.; Atilla, N.; Yi ˘gitcan, B.; Čakir, T.; Polat, C.; ¸Sehirli, Ö.; Sayan, M. Zaščitni učinki alfa-lipoične kisline na oksidativno poškodbo pljuč pri podganah, ki jo povzroča metotreksat. J. Raziskovanje. Surg. 2018, 31, 107–113. [CrossRef] [PubMed]

14. Çakır, T.; Ba¸stürk, A.; Polat, C.; Aslaner, A.; Durgut, H.; ¸Sehirli, A.Ö.; Gül, M.; Ö ˘günç, AV; Gül, S.; Sabuncuoglu, MZ; et al. Ali alfa lipoična kislina preprečuje oksidativno poškodbo jeter, ki jo povzroča metotreksat pri podganah? Acta Cir. Nedrčki. 2015, 30, 247–252. [CrossRef] [PubMed]

15. Kermeo ˘glu, F.; Sayıner, S.; ¸Sehirli, A.Ö.; Savtekin, G.; Aksoy, U. Ali je lipoična kislina terapevtsko učinkovita proti eksperimentalno povzročenem akutnem pulpitisu pri podganah? Aust. Endod. J. 2022. [CrossRef] [PubMed]

16. Šehirli, A.; Aksoy, U.; Kermeoglu, F.; Kalender, A.; Savtekin, G.; Ozkayalar, H.; Sayiner, S. Zaščitni učinek alfa-lipoične kisline proti srčni poškodbi, ki jo povzroča apikalni periodontitis pri podganah. EUR. J. Oral Sci. 2019, 127, 333–339. [CrossRef] [PubMed]

17. Moura, FA; de Andrade, KQ; dos Santos, JCF; Goulart, MOF Lipoična kislina: njena antioksidativna in protivnetna vloga ter klinične aplikacije. Curr. Vrh. med. Chem. 2015, 15, 458–483. [CrossRef]

18. Aksoy, U.; Savtekin, G.; ¸Sehirli, A.Ö.; Kermeo ˘glu, F.; Kalender, A.; Özkayalar, H.; Sayıner, S.; Orhan, K. Učinki terapije z alfa-lipoično kislino na eksperimentalno povzročen apikalni parodontitis: biokemijska, histopatološka in mikro-CT analiza. Int. Endod. J. 2019, 52, 1317–1326. [CrossRef]

19. el Barky, A.; Husein, S.; Mohamed, T. Močna antioksidantna alfa lipoična kislina. J. Plant Chem. Ecophysiol. 2017, 2, id1016.

20. Bray, F.; Laversanne, M.; Weiderpass, E.; Soerjomataram, I. Vedno večji pomen raka kot glavnega vzroka prezgodnje smrti po vsem svetu. Rak 2021, 127, 3029–3030. [CrossRef]

21. Epstein, JB; Thariat, J.; Bensadoun, R.-J.; Barasch, A.; Murphy, BA; Kolnick, L.; Popplewell, L.; Maghami, E. Oralni zapleti pri raku in zdravljenju raka. CA Cancer J. Clin. 2012, 62, 400–422. [CrossRef]

22. Fauci, AS; Kasper, DL; Longo, DL; Braunwald, E.; Hauser, SL; Jameson, JL Harrison's Internal Medicine, 17. izdaja. - Avtorji: AS Fauci, DL Kasper, DL Longo, E. Braunwald, SL Hauser, JL Jameson in J. Loscalzo. Pripravnik. med. J. 2008, 38, 932. [CrossRef]

23. Stringer, AM; Gibson, RJ; Bowen, JM; Logan, RM; Joj, ASJ; Keefe, DMK S kemoterapijo povzročen mukozitis: vloga gastrointestinalne mikroflore in mucinov v luminalnem okolju. J. Podpora. Oncol. 2007, 5, 259–267.

24. Peterson, DE; Bensadoun, RJ; Roila, F. Zdravljenje oralnega in gastrointestinalnega mukozitisa: Smernice klinične prakse ESMO. Ann. Oncol. 2011, 22 (Dodatek S6), vi78–vi84. [CrossRef] [PubMed]

25. Chalabi-Dchar, M.; Fenouil, T.; Machon, C.; Vincent, A.; Čatež, F.; Marcel, V.; Mertens, HC; Saurin, J.-C.; Bouvet, P.; Guitton, J.; et al. Nov pogled na staro zdravilo, 5-fluorouracil: nepričakovan modifikator RNA z zanimivim vplivom na usodo rakavih celic. NAR Rak 2021, 3, zcab032. [CrossRef] [PubMed]

26. Medeiros, ADC; Azevedo, I.M.; Lima, ML; Filho, IA; Moreira, MD Učinki simvastatina na 5-s fluorouracilom povzročen gastrointestinalni mukozitis pri podganah. Rev. polkovnik Bras. Cir. 2018, 45, e1968. [CrossRef]

27. Mucha, P.; Skoczy ´nska, A.; Małecka, M.; Hikisz, P.; Budzisz, E. Pregled antioksidativnih in protivnetnih aktivnosti izbranih rastlinskih spojin in njihovih kompleksov kovinskih ionov. Molecules 2021, 26, 4886. [CrossRef]

28. Sonis, ST Patobiologija mukozitisa. Semin. Oncol. Nurs. 2004, 20, 11–15. [CrossRef]

29. Benito-Miguel, M.; Blanco, dr.med.; Gómez, C. Ocena zaporedne kombinacije 5-nanodelcev hitozana, obremenjenih s fluorouracilom, in fotodinamične terapije ALA na celični liniji HeLa. Fotodiagnostika Photodyn. Ther. 2015, 12, 466–475. [CrossRef]

30. Dörsam, B.; Göder, A.; Seiwert, N.; Kaina, B.; Fahrer, J. Lipoična kislina povzroči P53-neodvisno celično smrt v celicah kolorektalnega raka in okrepi citotoksičnost 5-fluorouracila. Arh. Toxicol. 2015, 89, 1829–1846. [CrossRef]

31. ¸Sehirli, Ö.; ¸Sener, E.; Çetinel, ¸S.; Yüksel, M.; Gedik, N.; ¸Sener, G. -Lipoična kislina ščiti pred ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo pri podganah. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2008, 35, 249–255. [CrossRef]

32. ¸Sehirli, Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Erzik, C.; Çetinel, S.; Yeˇgen, B.Ç.; ¸Sener, G. Antioksidativni učinek alfa-lipoične kisline proti eroziji želodčne sluznice, ki jo povzroča etanol pri podganah. Farmakologija 2008, 81, 173–180. [CrossRef]

33. Kim, SH; Chun, HJ; Choi, HS; Kim, ES; Keum, B.; Seo, YS; Jeen, YT; Lee, HS; Hm, SH; Kim, CD Ursodeoksiholna kislina ublaži 5-s fluorouracilom povzročen mukozitis pri modelu podgan. Oncol. Lett. 2018, 16, 2585–2590. [CrossRef] [PubMed]

34. Omran, AR Epidemiološki prehod: Teorija epidemiologije sprememb prebivalstva. Milbank Q. 2005, 83, 731–757. [CrossRef] [PubMed]

35. Gersten, O.; Wilmoth, JR Prehod raka na Japonskem od leta 1951. Demogr. Res. 2002, 7, 271–306. [CrossRef]

36. Gilman, A. Začetno klinično preskušanje dušikovega iperita. Am. J. Surg. 1963, 105, 574–578. [CrossRef]

37. Grem, JL 5-Fluorouracil: štirideset plus in še vedno tiktaka. Pregled njegovega predkliničnega in kliničnega razvoja. Raziskati. N. Droge 2000, 18, 299–313. [CrossRef] [PubMed]

38. Noordhuis, P.; Holwerda, U.; van der Wilt, CL; van Groeningen, CJ; Šmid, K.; Meijer, S.; Pinedo, HM; Peters, GJ 5-Vključitev fluorouracila v RNA in DNA v povezavi z inhibicijo timidilat sintaze pri raku debelega črevesa in danke pri človeku. Ann. Oncol. 2004, 15, 1025–1032. [CrossRef]

39. Wyatt, MD; Wilson, DM Udeležba popravljanja DNK pri odzivu na 5-fluorouracil. Celica. Mol. Life Sci. 2009, 66, 788–799. [CrossRef]

40. Cairns, RA; Harris, IS; Mak, TW Regulacija metabolizma rakavih celic. Nat. Rev. Cancer 2011, 11, 85–95. [CrossRef]

41. Panis, C.; Herrera, ACSA; Viktorino, VJ; Campos, FC; Freitas, LF; de Rossi, T.; Colorado Simão, AN; Cecchini, AL; Cecchini, R. Oksidativni stres in hematološki profili bolnikov z napredovalim rakom dojk, ki so bile podvržene kemoterapiji s paklitakselom ali doksorubicinom. Breast Cancer Res. Zdravljenje. 2012, 133, 89–97. [CrossRef]

42. Conklin, KA Prosti radikali: prednosti in slabosti antioksidantov, kemoterapije raka in antioksidantov. J. Nutr. 2004, 134, 3201S–3204S. [CrossRef]

43. Hess, JA; Khasawneh, MK Presnova raka in oksidativni stres: vpogled v karcinogenezo in kemoterapijo prek učinkov metotreksata na nedihidrofolat reduktazo. BBA Clin. 2015, 3, 152–161. [CrossRef] [PubMed]

44. Yan, XX; Li, HL; Zhang, YT; Wu, SY; Lu, HL; Yu, XL; Meng, FG; Sonce, JH; Gong, LK Nova rekombinantna MS-superoksid dismutaza ublaži 5-s fluorouracilom povzročen črevesni mukozitis pri miših. Acta Pharmacol. greh 2020, 41, 348–357. [CrossRef] [PubMed]

45. Nadhanan, RR; Abimosleh, SM; Su, YW; Scherer, MA; Howarth, GS; Xian, CJ Prehransko dopolnilo emujevega olja zavira 5-vnetje, povzročeno s kemoterapijo s fluorouracilom, tvorbo osteoklastov in izgubo kosti. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2012, 302, E1440–E1449. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Rapa, SF; Magliocca, G.; Pepe, G.; Amodio, G.; Avtore, G.; Campiglia, P.; Marzocco, S. Zaščitni učinek granatnega jabolka na oksidativni stres in vnetni odziv, ki ga povzroči 5-fluorouracil v človeških keratinocitih. Antioksidanti 2021, 10, 203. [CrossRef]

47. Rashid, S.; Ali, N.; Nafees, S.; Hasan, SK; Sultana, S. Ublažitev ledvične toksičnosti, ki jo povzroči 5-fluorouracil s Chrysinom, prek ciljanja na oksidativni stres in apoptozo pri podganah Wistar. Food Chem. Toxicol. 2014, 66, 185–193. [CrossRef]

48. Al-Henhena, N.; Khalifa, SAM; Ying, RPY; Hassandarvish, P.; Rouhollahi, E.; Al-Wajeeh, NS; Ali, HM; Abdulla, MA; El-Seedi, HR Kemopreventivni učinki izvlečka listov Strobilanthes Crispus na aberantne žarišča kript, ki jih povzroča azoksimetan, v debelem črevesu podgan. Sci. Rep. 2015, 5, srep13312. [CrossRef]

50. Kütük, SG; Nazıro ˘glu, M. Selen zmanjša z docetakselom povzročeno celično smrt, oksidativni stres in vnetje v laringotrahealnem epiteliju miši. Biol. Trace Elem. Res. 2020, 196, 184–194. [CrossRef]

50. Ma, Z.; Xu, L.; Liu, D.; Zhang, X.; Di, S.; Li, W.; Zhang, J.; Reiter, RJ; Han, J.; Li, X.; et al. Uporaba melatonina za ublažitev neželenih učinkov kemoterapije: potencialno dober partner za zdravljenje raka s staranjem. Oksid. med. Celica. Longev. 2020, 2020, 1–20. [CrossRef]

51. Bhattacharyya, A.; Chattopadhyay, R.; Mitra, S.; Crowe, SE Oksidativni stres: bistveni dejavnik v patogenezi bolezni sluznice prebavil. Physiol. Rev. 2014, 94, 329–354. [CrossRef]

53. Kaplan, KA; Odabasoglu, F.; Haliči, Z.; Halici, M.; Cadirci, E.; Atalay, F.; Aydin, O.; Cakir, A. Alfa-lipoična kislina ščiti pred želodčno oksidativno toksičnostjo, ki jo povzroča indometacin, z modulacijo antioksidativnega sistema. J. Food Sci. 2012, 77, H224–H230. [CrossRef]

53. Piechota-Polanczyk, A.; Zieli ´nska, M.; Piekielny, D.; Fichna, J. Vpliv lipoične kisline na caveolin-1-regulirane antioksidativne encime v mišjem modelu akutnega ulceroznega kolitisa. Biomed. Pharmacother. 2016, 84, 470–475. [CrossRef] [PubMed]

54. Park, CH; Youn, HR; Lee, J.; Lee, K.-U.; Park, J.-Y.; Koh, E.-H.; Kim, H.-S. Izboljšana učinkovitost zatiranja apetita z delci lipoične kisline, pripravljenimi z nanokominucijo. Drug Dev. Ind. Pharm. 2009, 35, 1305–1311. [CrossRef] [PubMed]

55. Wei, L.; Wang, J.; Yan, L.; Šuj, S.; Wang, L.; Zheng, W.; Liu, S.; Liu, C.; Zheng, L. Sulforafan zmanjša 5-črevesno poškodbo, ki jo povzroči fluorouracil, pri miših. J. Funk. Foods 2020, 69, 103965. [CrossRef]

56. Inomata, A.; Horii, I.; Suzuki, K. 5-Črevesna toksičnost, povzročena s fluorouracilom: Kaj določa resnost poškodbe epitelija mišje črevesne kripte? Toxicol. Lett. 2002, 133, 231–240. [CrossRef]

58. Korenaga, D.; Honda, M.; Yasuda, M.; Inutsuka, S.; Nozoe, T.; Tashiro, H. Povečana črevesna prepustnost je povezana z toksičnostjo za prebavila med formulacijami analoga fluorouracila Tegafur pri podganah. EUR. Surg. Res. 2002, 34, 351–356. [CrossRef] [PubMed]

58. Fan, P.; Tan, Y.; Jin, K.; Lin, C.; Xia, S.; Han, B.; Zhang, F.; Wu, L.; Ma, X. Dodatna lipoična kislina lajša drisko po odstavitvi z zmanjšanjem črevesne prepustnosti pri podganah. J. Anim. Physiol. Anim. Nutr. 2017, 101, 136–146. [CrossRef] [PubMed]

60. Kolgazi, M.; Jahovič, N.; Yüksel, M.; Erčan, F.; Alican, I. -Lipoična kislina modulira črevesno vnetje, ki ga povzroča trinitrobenzen sulfonska kislina pri podganah. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 22, 1859–1865. [CrossRef] [PubMed]

60. Trivedi, PP; Jena, GB Vloga -lipoične kisline pri ulceroznem kolitisu, povzročenem z natrijevim dekstran sulfatom pri miših: študije o vnetju, oksidativnem stresu, poškodbi DNA in fibrozi. Food Chem. Toxicol. 2013, 59, 339–355. [CrossRef]

61. Hasan, A.; Ibrahim, A.; Mbodji, K.; Coëffier, M.; Ziegler, F.; Bounoure, F.; Chardigny, JM; Škiba, M.; Savoye, G.; Déchelotte, P.; et al. Formula, bogata z linolensko kislino, zmanjša oksidativni stres in vnetje z uravnavanjem NF-KB pri podganah s kolitisom, ki ga povzroči TNBS. J. Nutr. 2010, 140, 1714–1721. [CrossRef]

62. Gomaa, AMS; Abd El-Mottaleb, NA; Aamer, HA Antioksidativne in protivnetne aktivnosti alfa lipoične kisline ščitijo pred želodčno razjedo, ki jo povzroča indometacin, pri podganah. Biomed. Pharmacother. 2018, 101, 188–194. [CrossRef]

63. Curra, M.; Martins, MAT; Lauxen, IS; Pellicioli, ACA; Sant'Ana Filho, M.; Pavesi, VCS; Carrard, VC; Martins, MD Vpliv lokalne kamilice na imunohistokemične ravni IL-1 in TNF- pri 5-ustnem mukozitisu, povzročenem s fluorouracilom, pri hrčkih. Kemoterapija za raka. Pharmacol. 2013, 71, 293–299. [CrossRef] [PubMed]

64. Akyuz, C.; Yasar, NF; Uzun, O.; Peker, KD; Sunamak, O.; Duman, M.; Sehirli, AO; Yol, S. Učinki melatonina na celjenje anastomoze debelega črevesa po kemoterapiji pri podganah. Singap. med. J. 2018, 59, 545–549. [CrossRef] [PubMed]

65. ¸Sehirli, Ö.; Tozan, A.; Omurtag, GZ; Cetinel, S.; Contuk, G.; Gedik, N.; ¸Sener, G. Zaščitni učinek resveratrola proti oksidativnemu stresu, ki ga povzroči naftalen, pri miših. Ecotoxicol. Okolje. Saf. 2008, 71, 301–308. [CrossRef] [PubMed]

66. ¸Sehirli, A.Ö.; Tatlidede, E.; Yüksel, M.; Çetinel, ¸S.; Erzik, C.; Yeˇgen, B.; ¸Sener, G. Zaščitni učinki alfa-lipoične kisline proti oksidativnim poškodbam pri kolitisu, ki ga povzroči TNBS. Erciyes Med. J. 2009, 31, 15–26.

67. Pittayapruek, P.; Meephansan, J.; Prapapan, O.; Komine, M.; Ohtsuki, M. Vloga matričnih metaloproteinaz pri fotostaranju in fotokarcinogenezi. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 868. [CrossRef] [PubMed]

68. Alison, MR; Lim, S.; Houghton, JM. Celice, pridobljene iz kostnega mozga, in epitelijski tumorji: več kot le vnetni odnos. Curr. Opin. Oncol. 2009, 21, 77–82. [CrossRef]

69. Chen, Q.; Jin, M.; Yang, F.; Zhu, J.; Xiao, Q.; Zhang, L. Matrične metaloproteinaze: vnetni regulatorji vedenja celic pri vaskularni tvorbi in preoblikovanju. Mediat. vnetje. 2013, 2013, 928315. [CrossRef]

70. Paiva, KBS; Granjeiro, JM. Preoblikovanje in razvoj kostnega tkiva: Osredotočite se na funkcije matrične metaloproteinaze. Arh. Biochem. Biophys. 2014, 561, 74–87. [CrossRef]

71. Nissinen, L.; Kähäri, V.-M. Matrične metaloproteinaze pri vnetju. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2014, 1840, 2571–2580. [CrossRef]

73. Čavdar, Z.; Ožbal, S.; Čelik, A.; Ergur, BU; Guneli, E.; Ural, C.; Camsari, T.; Guner, GA Učinki alfa-lipoične kisline na aktivnosti MMP-2 in MMP-9 pri podganji ledvični ishemiji in modelu ponovne perfuzije. Biotehnologija. Histochem. 2014, 89, 304–314. [CrossRef]

74. Kalkan, T.; Bintepe, C.; Jurekli, I.; Ersoy, N.; Bagrijanik, HA; Reel, B. Alfa lipoična kislina zavira oksidativni stres in povečano regulacijo MMPS v človeških presadkih safenske vene. Ateroskleroza 2020, 315, e249. [CrossRef]

74. Sharma, A.; Kumar, D.; Moore, RM; Deshmukh, A.; Mercer, BM; Mansour, JM; Moore, JJ Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), kritični vmesni produkt oslabitve fetalne membrane, ki jo povzroči vnetje, ima svoj oslabitveni učinek predvsem na horiodeciduo in ne na amnion. Placenta 2020, 89, 1–7. [CrossRef] [PubMed]

75. Tsou, PS; Balogh, B.; Pinney, AJ; Zakhem, G.; Lozier, A.; Amin, MA; Stinson, WA; Schiopu, E.; Khanna, D.; Fox, DA; et al. Lipoična kislina igra vlogo pri sklerodermi: vpogledi, pridobljeni iz dermalnih fibroblastov sklerodermije. Arthritis Res. Ther. 2014, 16, 411. [CrossRef] [PubMed]

76. Herszényi, L.; Hric, I.; Lakatoš, G.; Varga, MZ; Tulassay, Z. Vedenje matričnih metaloproteinaz in njihovih zaviralcev pri kolorektalnem raku. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 13240–13263. [CrossRef]

77. Pesem, L.; Zhou, X.; Jia, HJ; Du, M.; Zhang, JL; Li, L. Učinek HGC-MSC iz človeškega tkiva raka želodca na celično proliferacijo, invazijo in epitelno-mezenhimski prehod v tumorsko tkivo miši, ki nosijo tumor želodca. azijski pak. J. Trop. med. 2016, 9, 796–800. [CrossRef]

78. Knight, BE; Kozlowski, N.; Havelin, J.; Kralj, T.; Crocker, SJ; Young, EE; Baumbauer, KM TIMP-1 zmanjša razvoj vnetne bolečine prek od MMP odvisnih in z receptorjem posredovanih celičnih signalnih mehanizmov. Spredaj. Mol. Neurosci. 2019, 12, 220. [CrossRef]

80. Bugno, M.; Witek, B.; Bereta, J.; Bereta, M.; Edwards, DR; Kordula, T. Reprogramiranje ekspresijskih profilov TIMP-1 in TIMP-3 v možganskih mikrovaskularnih endotelijskih celicah in astrocitih kot odziv na vnetne citokine. FEBS Lett. 1999, 448, 9–14. [CrossRef]

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】