Ponovno razumevanje pregrade glomerularne filtracije in sorodnih bolezni

Nefron je osnovna enotaledvicaopravljati svojo funkcijo inglomerulna filtracijapregrada je pomembna obrambna linija za njegovo normalno fiziološko delovanje. Glomerularne endotelne celice, glomerularna bazalna membrana (GBM) in glomerularni podociti sestavljajo organsko celoto filtracijske pregrade. Glede na to so bolezni, ki jih povzročajo poškodbe njegovih sestavnih delov, postale eno od pomembnih področijbolezni ledvicraziskave, predlagani pa so bili tudi koncepti, kot so bolezen podocitov, bolezni, povezane z GBM, in bolezni, povezane s kolagenom tipa IV. S hitrim razvojem tehnologije genetskega testiranja in odkritjem vedno več genov, ki povzročajo nenormalneglomerulna filtracijapregradno funkcijo, hkrati pa izboljšuje naše razumevanje narave bolezni, hkrati pa tudi preoblikujeglomerulna filtracijapregrada in z njo povezano ozaveščanje o bolezni. Interakcija celic z zunajceličnim matriksom vglomerulna filtracijaoviro lahko dodatno ponazorimo z učinkom povezanih genetskih variant na njeno delovanje. Kolagen tipa IV in laminin sta pomembni sestavini GBM, ki ju izločajo endotelijske celice in podociti med razvojem glomerula. Ima ohlapno strukturo in ga zlahka hidrolizirajo proteolitični encimi, kar ima za posledico povečano prepustnost in večplastno deformacijo strukture, ki ne le izgubi svojo prvotno funkcijo podpore pregrade, ampak tudi neposredno vpliva na svoje sosednje podocite in endotelne celice, kar se kaže kot proces podocitne noge fuzija in druge lezije. Podociti so glavne sekretorne celice kolagena in laminina tipa IV, njihove funkcionalne okvare pa bodo vplivale na nastanek in delovanje normalne strukture GBM. Redčenje, delaminacija in trganje. Podobne lezije lahko povzročijo tudi mutacije v genu podocita INF2. Alportov sindrom je ena izmed reprezentativnih bolezni, ki jih povzročajo zgoraj navedene nepravilnosti, in njegova poglobljena analiza nam bo pomagala ponovno razumeti tovrstno bolezen z ravniglomerulna filtracijapregrada.

Kliknite tukaj, če želite dobiti vzorec izvlečka Cistanche za prilagajanjeglomerulna filtracija

Razumevanje zapletenosti genetskih variacij vglomerulna filtracijabolezni, povezane s pregrado Naše razumevanje Alportovega sindroma sega v leto 1875, od prvega sistematičnega opisa sindroma dr. Changes, in takrat je jasno, da je vzrok bolezni pomanjkanje kolagena tipa IV, vse do genske mutacije kolagena tipa IV je razjasnitev osnovnega vzroka bolezni, ki se je skoraj sto let nenehno poglabljala. Kolagen tipa IV je sestavljen iz šestih verig (od 1 do 6), sorodni geni pa se nahajajo na kromosomu 13, kromosomu 2 in kromosomu X. Šest verig sestavlja tri različne heterotrimerne protomere, in sicer 1 1 2, 3 4 5 in 5 5 6, od katerih je 1 1 2 porazdeljen v vseh bazalnih membranah telesa; 3 4 5 je porazdeljen v GBM, glomerularni cisti, očesu in polžu. 5 5 6 je porazdeljen v bazalni membrani povrhnjice kože, steni glomerularne ciste, distalnem tubulu in bazalni membrani zbiralnega kanala. Zgornje značilnosti predstavljajo raznolikost kliničnih fenotipov, ki jih povzročajo različne mutacije gena kolagena tipa IV. Genetski vzorec Alportovega sindroma neposredno vpliva na klinične fenotipske značilnosti in prognozo bolnikov. Mutacija COL4A5 povzroča X-vezan Alportov sindrom (XLAS). Moški bolniki so težje bolni in verjetnost napredovanja v končno ledvično odpoved (ESKD) pred 30. letom starosti je 70 odstotkov bolnic, ki so imele relativno blago bolezen, verjetnost napredovanja v ESKD pred 40. letom pa je bila 12 odstotkov. . COL4A3-Mutacije COL4A4 povzročajo avtosomno recesivni Alportov sindrom (ARAS) oziroma avtosomno dominantni Alportov sindrom (ADAS). Bolniki z ARAS imajo slabo prognozo, bolniki z ADAS pa relativno dobro prognozo. Vrsta genske različice Alportovega sindroma vpliva tudi na klinični fenotip in prognozo bolnikov. Pri moških bolnikih z XLAS imajo tisti z nesmiselnimi mutacijami 90-odstotno verjetnost za razvoj ESKD pred 30. letom starosti, verjetnost za spajanje mutacij pa je 70-odstotna. 50 odstotkov čutnih mutantov. Pri bolnikih s skrajšanimi mutacijami je bila starost ob nastopu ESKD 22 let, pri bolnikih z neskrajšanimi mutacijami pa 39 let. Nacionalni center za klinično medicino ledvičnih bolezni je izvedel gensko sekvenciranje celotnega eksoma pri 570 bolnikih z Alportovim sindromom, ki so jim diagnosticirali ledvično biopsijo, in rezultati so pokazali, da je imelo 58 odstotkov XLAS, 18 odstotkov ARAS, 19 odstotkov ADAS in 5 odstotkov imelo Dvojni geni COL4A. Mutacija (COL4A3/COL4A4/COL4A5). Poleg tega so bile v tej skupini bolnikov z Alportovim sindromom odkrite himerne mutacije v kombinaciji z mutacijami gena za laminin (LAMA5) in genske mutacije, povezane s podociti (vključno z ACTN4, INF2, TRPC6, MYO1E in NPHS1 itd.). Zgornje ugotovitve kažejo, da so lahko tanjšanje in stratificirano GBM, strukturne variacije in sočasne lezije podocitov, opažene pri Alportovem sindromu, posledica mutacij v genih kolagena tipa IV (vključno z genom za laminin) ali posledica genetske mutacije, povezane s podociti.

Prepoznavanje raznolikostiglomerulna filtracijabolezni, povezane s pregrado Piersonov sindrom je avtosomno recesivna genetska motnja, ki jo povzročajo mutacije v genu za laminin beta 2 (LAMB2). Mutacije v LAMB2 povzročijo oslabljeno zorenje GBM s poškodbo podocitov in masivno proteinurijo. Klinične manifestacije so večinomanefrotski sindrom, z nevrorazvojnimi nepravilnostmi (npr. hipotonija, mišična oslabelost) in očesnimi nepravilnostmi. Biopsija ledvic je pod svetlobnim mikroskopom pokazala povečano mezangialno stromo, ki jo lahko spremljajo lezije, podobne žariščni segmentni glomerulosklerozi (FSGS), tubulointersticijska atrofija in fibroza; Izbris LAMB2 je bil opažen v tipičnih primerih s fluorescenčno detekcijo; mezangij pod elektronskim mikroskopom Povečana stroma, difuzna fuzija nožnega procesa podocitov ter neenakomerna odebelitev in stanjšanost GBM s stratifikacijo goste plasti GBM.

Takšne bolezni lahko povzročijo klinično zgrešeno diagnozo in napačno diagnozo, če je odkrit le gen za kolagen tipa IV. Omeniti velja, da so mutacije gena LAMB2/LAMA5 odkrili tudi pri nekaterih bolnikih z Alportovim sindromom in nekatere študije so pokazale, da lahko kombinacija genskih mutacij LAMB2/LAMA5 pospeši napredovanje Alportovega sindroma. Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) FSGS je skupina bolezni, za katero je značilna žariščna segmentna skleroza glomerulov na biopsiji ledvic. Poleg izrazitejših lezij podocitov patološke manifestacije pogosto spremljajo spremembe v GBM. Klinične manifestacije so zelo heterogene in etiologija ni znana. Vloga genskih mutacij, povezanih s podociti, v njegovi patogenezi je bila podprta s poskusi na živalih in kliničnimi študijami, in s podociti povezanimi genskimi testi za te bolnike, zlasti tiste, ki so odporni na hormonsko terapijo, je začelo prejemati pozornost. Nedavna študija je pokazala, da je v 135 primerih občasne hormonsko odporne odrasle osebenefrotski sindrom(SRNS) pri bolnikih s ciljnim genskim sekvenciranjem so geni, povezani s podociti, predstavljali 56,3 odstotka odkritih patogenih mutacij in mutacije gena kolagena tipa IV. Predstavljal je 43,7 odstotka, stopnje zaznave obeh pa so bile skoraj enakomerno razdeljene.

Druga študija je tudi pokazala, da je sekvenciranje celotnega eksoma 193 odraslih bolnikov s FSGS iz 179 družin identificiralo patogene različice v 20 družinah (11-odstotna stopnja genetske diagnoze), od katerih so mutacije gena kolagena tipa IV predstavljale 55 odstotkov. %, genske mutacije, povezane s podociti, so predstavljale 40 odstotkov, prevladovale pa so genske mutacije kolagena tipa IV. Ti rezultati kažejo, da lahko nastanek lezij, kot je FSGS, povzroči gen za kolagen tipa IV, s podociti povezane genske mutacije vledvicanepravilnosti v strukturi in delovanju, heterogenost njegovega kliničnega fenotipa pa je lahko povezana z vrsto in vrsto genske mutacije. Ob zavedanju tega je nadaljnja krepitev ustreznih temeljnih in kliničnih raziskav velikega pomena za izboljšanje ravni diagnostike in zdravljenja bolezni, vsaj na tej stopnji lahko pomaga takšnim bolnikom, da se izognejo stranskim učinkom, ki jih povzroča nepotrebno zdravljenje z visokimi odmerki imunosupresivnega zdravljenja.

If you have any questions, please send us Email at: wallencesuen@wecistanche.com