Ponovna ocena presnovne disfunkcije pri nevrodegeneraciji: Osredotočite se na mitohondrijsko funkcijo in signaliziranje kalcija 7. del
Aug 30, 2024
Peroksisomski metabolizem lipidov
Presnovna disregulacija, povezana z disfunkcijo peroksisoma, lahko prispeva k razvoju NDD.
Oksisomi, znani tudi kot oksidosomi ali katalaza, so posebni subcelični organeli v celicah, ki lahko uporabljajo kisik za pretvorbo oksidov v vodo in kisik. Eksosomi igrajo pomembno presnovno in obrambno vlogo v mnogih organizmih in so povezani tudi s številnimi fiziološkimi procesi.
Raziskave v zadnjih letih so pokazale, da je odnos med eksosomi in spominom deležen tudi vse večje pozornosti. Nekatere študije so pokazale, da sta porazdelitev in delovanje eksosomov v možganih tesno povezana s kognitivnimi procesi. Natančneje, eksosomi lahko odstranijo škodljive snovi, kot so prosti radikali in peroksidi v celicah, ter tako zaščitijo stabilnost in normalno delovanje nevronov.
Poleg tega lahko številni zunanji dražljaji in notranja nenormalna stanja vplivajo na število in aktivnost eksosomov, s čimer vplivajo na spominsko sposobnost. Dolgotrajna izpostavljenost onesnaženosti okolja, sevanju in pomanjkanju kisika lahko na primer zmanjša raven eksosomov, poveča proste radikale in oksidativno škodo, nato pa poškoduje zdravje in prenos signalov nevronov, kar na koncu povzroči okvaro spomina in kognitivni upad. .
Ravno nasprotno, ustrezna vadba, prehrana, psihološka olajšava in ustrezen kisik lahko spodbujajo razvoj in aktivnost eksosomov, s čimer izboljšajo presnovno in signalno transdukcijsko učinkovitost nevronov ter izboljšajo spominsko sposobnost in kognitivno funkcijo. Poleg tega so študije tudi odkrile, da lahko nekatere naravne spojine in zdravila, kot so vazopresin in nekateri zdravstveni izdelki, prav tako spodbujajo razvoj in aktivnost oksidaz, s čimer izboljšajo spomin in kognitivne funkcije.
Če povzamemo, obstaja tesna povezava med oksidazami in spominom. V vsakdanjem življenju bi morali biti pozorni na zaščito in spodbujanje ravni in aktivnosti oksidaz, sprejeti zdrav življenjski slog in razumno poseganje z zdravili za izboljšanje spomina in kognitivnih funkcij. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.
Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina
Peroksisomi so zelo dinamični in pomembni presnovni organeli, ki lahko neposredno komunicirajo z mitohondriji in prispevajo k celičnemu metabolizmu lipidov, npr. oksidaciji zelo dolgoverižnih maščobnih kislin (VLCFA), sintezi fosfolipidov, kot so plazmalogen/eter lipidi (lipidi mielinske ovojnice) in dokozaheksaenojsko kislino (DHA) ter uravnavanje redoks in vnetnega signaliziranja.
Poleg tega so možgani organ, bogat z lipidi, mielinske ovojnice pa so bogate s plazmalogeni/etrnimi lipidi, sintetiziranimi v peroksisomih. Zato lahko rahle spremembe v presnovi peroksisomskih lipidov predstavljajo pomembne mehanizme, ki prispevajo k spremembam nevronskega delovanja (pregledano v [401]).
Pri AD spremembe v lipidni homeostazi/peroksisomski funkciji vključujejo znatno znižane ravni plazmalogenov in DHA ter povečane ravni VLCFA. Resnost teh sprememb je v korelaciji z napredovanjem bolezni [402, 403] in dokazano spreminja lastnosti celične membrane ter zvišuje ravni intraceličnega arholesterola.
Te spremembe povečajo aktivnosti -sekretaze in -sekretaze, kar povzroči povečano generacijo A, hiperfosforilacijo tau, sinaptično disfunkcijo in nevrovnetje [404, 405].
Poleg tega je inhibicija peroksisomske oksidacije povečala generacijo A v možganih podgan (pregledano v [405]). Podobno so poročali o hudih spremembah lipidne sestave (zmanjšanje DHA in plazmalogenov) lipidnih splavov čelnega korteksa pri bolnikih s PD [406]. Zmanjšanje lipidov etra je zmanjšalo Ca2+-odvisno sproščanje nevrotransmiterjev in dihalno zmogljivost sinaptičnih mitohondrijev [407].
Zato lahko zmanjšanje eter lipidov v mitohondrijskih membranah moti komplekse OxPhos in s tem nastajanje ATP v zadostni meri, da ogrozi nevrotransmisijo.
Vendar je na splošno vloga presnove peroksisomalipidov pri NDD slabo opisana. Potrebne so nadaljnje študije, da se ugotovi, ali peroksisomalipidna disfunkcija neposredno prispeva k etiologiji bolezni ali je sekundarni pojav. Bralca napotimo k drugemu nedavnemu pregledu za podroben pregled presnove peroksizomalnih lipidov pri NDD in njegovega presnovnega sodelovanja z mitohondriji [405, 408].
Modulacija mitohondrijske funkcije kot možna terapevtska tarča za nevrodegeneracijo Kot smo že omenili, je disregulacija homeostaze mCa2+ lahko predhodni dogodek, ki povzroča mitohondrijsko disfunkcijo pri NDD.
Iz tega razloga lahko različne kombinacije modulatorjev, namenjenih ciljanju ali popravljanju napak v izmenjavi mCa2+ ali obnavljanju mitohondrijske funkcije/energijske presnove, služijo kot terapije za preprečevanje razvoja NDD. Možne terapevtske strategije, povzete v tabeli 1, vključujejo zmanjšanje privzema mCa2+, povečanje refluksa mCa2+ in ohranjanje mitohondrijske arhitekture/funkcij (kot je sestavljanje kompleksov respiratorne verige in ATP sintaze), bioenergetika, aksonski transport mitohondrijev in mitohondrijska proteostaza.
Vendar še vedno ni jasno, ali bo povečanje refluksa mCa2+ ali zmanjšanje mitohondrijskega privzema mCa2+ boljše za nevroprotekcijo. Oboje zadostuje za omejitev preobremenitve z mCa2+ in popravljanje disregulacije mCa2+.
Kljub temu je treba nekaj točk skrbno pretehtati, na primer, ali bodo modulatorji mitohondrijske homeostaze mCa2+ negativno vplivali na Ca2+-odvisne fiziološke funkcije, kot sta tok cikla TCA in mitohondrijska dinamika.
Prav tako je treba opozoriti, da imajo lahko različni NDD-ji za bolezen specifično regulacijo aktivnosti kanala mtCU, kar zahteva podrobnejše eksperimentiranje. Poleg tega je treba upoštevati tudi celično heterogenost v delovanju mitohondrijev; na primer, aksona in sinaptični mitohondriji naj bi bili vključeni v pufriranje Ca2+ in presinaptični prenos, medtem ko je soma primarno mesto za nadzor kakovosti mitohondrijev.
Zato je za vzdrževanje učinkovitega sinaptičnega prenosa in učinkovito zdravljenje NDD morda potrebno pravilno razumevanje in regulacija MCU ali kombinacije modulatorjev, katerih namen je povečati kapaciteto medpomnilnika mCa2+ in ohraniti energijo.
Izzivi, zaključki in prihodnje raziskovalne smeri
Še vedno je potrebno podrobnejše in niansirano razumevanje celičnih in molekularnih mehanizmov, ki spreminjajo mitohondrijsko presnovo nevronov pri NDD. Še vedno je treba odgovoriti na več zahtevnih vprašanj, kot je (1) Kako so lahko mitohondrijske okvare osrednjega pomena pri toliko različnih NDD z različnimi etiologijami in patologijami? (2) Kako mitohondrijska disfunkcija prispeva k agregaciji beljakovin?
(3) Ali presnovne okvare povzročajo nevrodegeneracijo ali nevronska disfunkcija povzroči presnovne okvare? (4) Kateri so celični in molekularni dogodki, ki sprožijo mitohondrijsko disfunkcijo pri nevrodegeneraciji?
(5) Kako nevroni zaznavajo bioenergetsko krizo med stresom ali v patologiji? (6) Kako presnovni profili, specifični za celice, vplivajo na preslušavanje celic v kontekstu napredovanja bolezni? 8) Katere gorvodne in spodnje signalne poti so vključene v času bioenergetske krize v različnih NDD? 9) Kateri so najboljši modeli za dešifriranje teh dogodkov za prevod v ljudi? Tu smo povzeli, kako številni celični dogodki, ki so ogroženi med nevrodegeneracijo, zahtevajo visoke ravni ATP (npr. postsinaptično signaliziranje, aksonski transport, mehanizmi očistka beljakovin in nevrotransmisija).
Pregledali smo tudi dokaze, ki podpirajo idejo, da so mCa2+ in presnovne okvare primarne celične okvare v patogenezi NDD. Zanimivo je, da imajo vse NDD skupne mehanizme patologije bolezni in mitohondrijske okvare so lahko osrednji mehanizem pri napredovanju NDD.
Vendar ostaja skrivnostno, kako mitohondrijska disfunkcija neposredno prispeva k agregaciji beljakovin in disfunkciji, specifični za možgansko regijo in celični tip pri NDD, in ali je mitohondrijska disfunkcija vzročna ali posledica osnovne patologije.
Tukaj predlagamo pozitivno povratno zanko med mitohondrijskimi okvarami in patologijo bolezni, ki pojasnjuje številne mehanizme NDD. Verjetno je, da zgodnja mitohondrijska disfunkcija neposredno vpliva na agregacijo beljakovin prek ATP-odvisnega proteostaznega mehanizma (sinteza, zvijanje in razgradnja beljakovin) skupaj z oksidativnim stresom in vnetjem ter spodbuja izgubo, specifično za tip celice, zaradi signaliziranja mitohondrijske smrti ali zaradi presnovne in energetske disfunkcije.
Nedavna poročila kažejo, da se proteini, nagnjeni k agregaciji, premikajo v mitohondrije in nadzor kakovosti mitohondrijskih beljakovin lahko ublaži agregacijo proteinov.
Mitohondrijska disfunkcija, ki vodi do odpovedi mitohondrijske proteostaze, je lahko še en ključni dejavnik za agregacijo beljakovin, specifično za patologijo. Za podroben mehanizem, po katerem mitohondrijska disfunkcija vodi do agregacije beljakovin, bralca napotimo na druge nedavne ocene [409, 410].
Manjka regulacija delovanja mitohondrijev in signalizacije mCa{1}}, specifična za tip celice/možgansko regijo, in kako to prispeva k različnim patologijam bolezni, je popolnoma neraziskano.
Popolno razumevanje in natančna regulacija funkcije mtCU v različnih NDD bi lahko sčasoma pomagala definirati mehanizme v NDD, specifičnih za tkivo in tip celice.
Drug velik izziv pri raziskavah NDD je izbiranje eksperimentalnih modelov, ki povzemajo patološke značilnosti človeških bolezni. Desetletja so bili živalski modeli bistveni, ker zadostujejo za povzetek človeških genetskih mutacij in posnemanje kritičnih kliničnih značilnosti.
Ti modelni sistemi so zagotovili dostop za opredelitev sistemskih interakcij in vivo ter preučevanje razvojnih, presnovnih in vedenjskih rezultatov, kar ni mogoče v celičnih sistemih ali bolnikih.
Verjetno so odkritja na živalskih modelih privedla do boljšega razumevanja molekularnih mehanizmov patogeneze bolezni, vendar se niso uspela prevesti pri ljudeh.
Vendar neuspeh pri prenosu vpogledov, pridobljenih iz modelov miši, v ljudi ni vedno posledica napak živalskega modela samega po sebi. Na primer, veliko teh študij ni imelo podrobnih vzročnih eksperimentov in ni izključevalo drugih spremenljivih dejavnikov.
Druge izvedljive alternative, ki lahko pomagajo rekapitulirati človeško patofiziologijo, kot je študija posmrtnih človeških možganov in človeških iPSC, ter organoidi lahko pomagajo kot translacijske odskočne deske za terapijo.
Posmrtni človeški možgani so še posebej koristni pri kvantificiranju celičnih in molekularnih označevalcev bolezni in patologije nevronskih procesov. Vendar je dostop do teh vzorcev omejen, na kakovost tkiva pa vpliva stanje darovalca posmrtno, posmrtni interval, čas odvzema in pogoji vzdrževanja, ki lahko povzročijo zmedo spremenljivk.
Človeški iPSC so vsestransko orodje za modeliranje človeških nevronov in so primerni za študije in vitro pri ljudeh, kot je presejanje zdravil z visoko zmogljivostjo. Kljub temu ne morejo omogočiti in vivo celične fiziologije, ki upošteva preslušavanje organov in celic ter kompleksno okolje celotnega organizma.
Verjamemo, da bo izbor modelov, vključno z robustnimi živalskimi modeli in tridimenzionalnimi celičnimi sistemi, pomagal bolje definirati patogenezo NDD in omogočil temeljitejše testiranje zdravil in terapij za klinični prevod.
Dejansko je ključnega pomena ustvariti robustne živalske modele, ki fenokopirajo bodisi družinske ali nedružinske oblike teh motenj.
Povečanje ustrezne vzročne eksperimentalne zasnove z uporabo robustnih inženirskih živalskih modelov, ki povzemajo kompleksnost celotnega živčnega sistema, vključno s popolnim kompletom nevronskih vezij, kompleksnostjo glije ter vaskularnimi in imunološkimi komponentami, bo zagotovilo dragocen vpogled v to, kako metabolizem mitohondrijev vpliva na patogenezo bolezni.
Skratka, boljše razumevanje presnovne regulacije, identifikacija mitohondrijskih tarč (glej tabelo 1) in določitev natančnega časovnega reda patoloških celičnih dogodkov so izjemnega pomena za razvoj novih terapevtskih tarč za boj proti NDD.
Okrajšave
NDD: nevrodegenerativne bolezni; AD: Alzheimerjeva bolezen; PD: Parkinsonova bolezen; HD: Huntingtonova bolezen; PET: Pozitronska emisijska tomografija; A: Amiloid-beta; NFT: nevrofbrilarni pentlji; OxPhos: Oksidativna fosforilacija; ETC: Elektronska transportna veriga; PDH: piruvat dehidrogenaza; -KGDH: alfa-ketoglutarat dehidrogenaza; ICDH: izocitrat dehidrogenaza; SDH: sukcinat dehidrogenaza; MDH: malat dehidrogenaza; Δψm: potencial mitohondrijske membrane; COX: citokrom-c-oksidaza; iCa2+: znotrajcelični kalcij; mtCU: mitohondrijski kalcijev uniportni kanal; mCa2+: mitohondrijski kalcij; NCLX: mitohondrijski Na+/Ca2+ izmenjevalec; MCU: mitohondrijski kalcijev uniporter; mPTP: prehodna pora mitohondrijske prepustnosti; PMCA: Ca2+ ATP-aza plazemske membrane; NCX: Na+/Ca2+ izmenjevalec; TRP: prehodni receptorski potencial; VDCC: Napetostno odvisni kalcijevi kanali; AMPAR: -Amino3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionski kislinski receptor; mGluR: Metabotropni glutamatni receptorji; NMDAR: N-metil-D-aspartatni receptor; NCX: Na+/Ca2+ izmenjevalec; SOCE: vnos kalcija, ki ga upravlja trgovina; IP3R: inozitol 1,4,5-trifosfatni receptor; RYR: Rianodinski receptor; SERCA: Sarko/endoplazmikretikulum Ca2+-ATPaza; TCA: Cikel trikarboksilne kisline; MAMs: membrane, povezane z mitohondriji; ROS: reaktivne kisikove vrste; RNS: reaktivne vrste dušika; AMPK: protein kinaza, aktivirana z AMP; PGC-1: koaktivator 1 receptorja, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma (PPAR); mtDNA: mitohondrijska DNA.
Zahvala
To delo so podprli NIHR01HL136954, R01HL142271, P01HL147841 in P01HL134608 za JWE, NIH K99AG065445 za PJ in NIH F32HL151146 za JFG
Prispevki avtorjev
PJ in JFG sta napisala rokopis, PJ pa je oblikoval in ustvaril figure. JWE je zasnoval pregled ter napisal in uredil rokopis. Vsi avtorji so prebrali in odobrili končni rokopis.
Konflikt interesov
Avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti kakršnih koli komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih bilo mogoče razumeti kot potencialno navzkrižje interesov.
Reference
1. Kety SS (1957) Splošni metabolizem možganov in vivo. Presnova živčnega sistema. Elsevier, str. 221–237
2. Oyarzabal A, Marin-Valencia I (2019) Sinaptični energetski metabolizem in nevronska razdražljivost pri bolezni in zdravju. J Inherit Metab Dis42:220–236.https://doi.org/10.1002/jimd.12071
3. Vergara RC, Jaramillo-Riveri S, Luarte A, Moenne-Loccoz C, FuentesR, Couve A, Maldonado PE (2019) Načelo energijske homeostaze: regulacija nevronske energije poganja vedenje, ki ustvarja lokalno dinamiko omrežja. Front Comput Neurosci 13:49.
4. Bordone MP, Salman MM, Titus HE, Amini E, Andersen JV, ChakrabortiB, Diuba AV, Dubouskaya TG, Ehrke E, Espindola de Freitas A et al (2019) Energetski možgani – pregled od študentov študentom. JNeurochem 151:139–165.https://doi.org/10.1111/jnc.14829
5. Formentini L, Pereira MP, Sanchez-Cenizo L, Santacatterina F, Lucas JJ, Navarro C, Martinez-Serrano A, Cuezva JM (2014) In vivo inhibicija mitohondrijske H+-ATP sintaze v nevronih spodbuja presnovno predkondicioniranje. EMBO J 33:762–778.https://doi.org/10.1002/embj.201386392
6. Motori E, Atanassov I, Kochan SMV, Folz-Donahue K, Sakthivelu V, Giavalisco P, Toni N, Puyal J, Larsson NG (2020) Presnova nevronov spodbuja odpornost proti nevrodegeneraciji, ki jo povzroča mitohondrijska disfunkcija. Sci Adv 6:eaba8271.https://doi.org/10.1126/sciadv.aba8271
7. Burmistrova O, Olias-Arjona A, Lapresa R, Jimenez-Blasco D, EremeevaT, Shishov D, Romanov S, Zakurdaeva K, Almeida A, Fedichev PO et al (2019) Ciljanje na PFKFB3 lajša cerebralno ishemijo-reperfuzijsko poškodbo pri miših. Sci Rep 9:11670.https://doi.org/10.1038/s41598-019-48196-z
8. Herrero-Mendez A, Almeida A, Fernandez E, Maestre C, Moncada S, Bolanos JP (2009) Bioenergijski in antioksidativni status nevronze, nadzorovan z neprekinjeno razgradnjo ključnega glikolitičnega encima z APC/C-Cdh1. Nat Cell Biol 11: 747–752.https://doi.org/10.1038/ncb1881
9. Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, HaeberleinSB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, et al (2018) NIA-AA Research framework: toward a biological definition of Alzheimer'sdisease . Alzheimerjeva demenca 14: 535–562.https://doi.org/10.1016/j.jalz.2018.02.018
10. Mattson MP, Pedersen WA, Duan W, Culmsee C, Camandola S (1999)Celični in molekularni mehanizmi, ki so podlaga za moten metabolizem energije in degeneracijo nevronov pri Alzheimerjevi in Parkinsonovi bolezni. Ann NY Acad Sci 893:154–175.https://doi.org/10.1111/j.1749-6632.1999.tb07824.x
11. Spinelli JB, Haigis MC (2018) Večplastni prispevki mitohondrijev k celični presnovi. Nat Cell Biol 20: 745–754.https://doi.org/10.1038/s41556-018-0124-1
12. Golpich M, Amini E, Mohamed Z, Azman Ali R, Mohamed Ibrahim N, Ahmadiani A (2017) Mitohondrijska disfunkcija in biogeneza pri nevrodegenerativnih boleznih: patogeneza in zdravljenje. CNS NeurosciTher 23: 5–22.
For more information:1950477648nn@gmail.com
