Zmanjšanje upada delovanja ledvic pri bolnikih z CKD: Osnovni kurikulum 2021

Za več information:Ali.ma@wecistanche.com

Teresa K. Chen, Christopher J. Sperati, Sumeska Thavarajah in Morgan E. Grams

Kliknite na Cistanche NZ za bolezni ledvic

Približno 8 % do 16 % svetovnega prebivalstva jekronična ledvicabolezen, opredeljena z nizko glomerularno filtracijo ali albuminurijo. Napredovanje kronične ledvične bolezni je povezano z neželenimi izidi, vključno z incidentom odpoved ledvic z nadomestnim zdravljenjem, pospešene bolezni srca in ožilja, invalidnost in umrljivost. Zato upočasnitevledvica funkcijaupadanje je pri upravljanju bolnika s kronično ledvično boleznijo. Ugotoviti vzrok bolezni ledvic je pomemben prvi korak in lahko prisili posebne terapije. Učinkoviti pristopi, ki veljajo za veliko večino bolnikov s kronično ledvično boleznijo, vključujejo optimizacijo krvnega tlaka in blokado sistema renin-angiotenzin-aldosteron, zlasti če je albuminurija prisotna. Nedavne študije kažejo, da so zaviralci natrija/glukoze cotransporter 2 zelo učinkovito zdravljenje pri bolnikih s sladkorno boleznijo in/ali albuminurijo. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 je glikemična kontrola pomembna pri preprečevanju razvoja mikrovaskularnih zapletov, glukagonu podobni peptid 1receptorski agonisti pa lahko pomagajo zmanjšati ravni albuminurije. Druge strategije vključujejo popravek metabolne acidoze, ohranjanje idealne telesne teže, po dietah, ki so nizke v natriju in živalskih beljakovinah, in izogibanje potencialnim nefrotoksini, kot so nesteroidna protivnetna zdravila, zaviralci protonske črpalke in jodni kontrast.

Uvod

Kronična bolezen ledvic(CKD) prizadene več kot 697 milijonov posameznikov po vsem svetu in je povezano z večjo obolenostjo in umrljivostjo. Leta 2017 je bilo CKD pripisanih 1,2 milijona smrtnih žrtev in 35,8 milijona življenjskih let prilagojenih invalidnosti. Med upravičenci do zdravil v Združenih državah je letna poraba zaledvica neuspehz nadomestnim zdravljenjem (KFRT) in prejšnjimi stopnjami CKD presegali 120 milijard DOLARJEV. Različni vzroki zaledvicabolezenzdravljenje, kot je imunosupresivno zdravljenje. Vendar pa nekatere strategije za odlašanje napredovanja CKD na KFRT veljajo za večino bolnikov. Zgodnje odkrivanje in zdravljenje za upočasnitevledvicafunkcijaizboljšanje rezultatov pri bolnikih z CKD. Znaki upravljanja CKD vključujejo nadzor nad hipertenzijo in hiperglikemijo, inhibicijo renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), popravek metabolne acidoze, spreminjanje življenjskega sloga in izogibanje nefrotoksinom. Izboljšata se tudi dva nova razreda zdravil, zaviralci natrijevega/glukoznega cotransporterja 2 (SGLT2) in glukagonu podobni peptid 1 (GLP-1) receptorjiledvicabolnikih s sladkorno boleznijo in/ali albuminurijo.

Dodatna branja

➢ GBD ChronicLedvicaSodelovanje z boleznimi. Globalno, regionalno in nacionalno breme kroničnihledvicabolezni, 1990–2017: sistematična analiza študije globalnega bremena bolezni 2017. Lancet. 2020;395:709-733.

➢ Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. Us Renal Data System 2019 letno poročilo o podatkih: epidemiologijaledvicabolezni v Združenih državah Amerike. Am JLedvicaDis. 2020;75(1)(suppl 1): S1-S64.

Nadzor krvnega tlaka

Primer 1: 60-letni moški z CKD glomerularno filtracijo kategorije 3b (G3b) in albuminurijo kategorije 2 (A2, ki ustreza razmerju albumina in kreatinina v urinu [UACR] 30-300 mg/g), hipertenzije in stabilne angine se vrača na nadaljnji obisk. Njegova ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) se je v zadnjih 13 letih zmanjšala s 57 na 44 ml/min/ 1,73 m2. Njegov krvni tlak (BP) povprečje 135/72 mm Hg na režim valsartan na 320 mg dnevno, amlodipin pri 5 mg na dan, indapamid pri 1,25 mg dnevno.

1. vprašanje: Na podlagi rezultatov SPRINT, ki je ena od naslednjih izjav najbolj natančna glede sistolnega cilja BP za<120 versus=""><140 mm="">

a) Smrtnost vseh vzrokov se zmanjša

b) CKD napreduje počasneje pri spodnjem cilju BP

c) Incidenca KFRT je višja pri spodnjem cilju BP

d) Incidenca presaditve ledvic je manjša pri spodnjem cilju BP

2. vprašanje: Kateri od naslednjih bolnikov bi bil najbolj primeren za nižji cilj BP, ki bi pomagal upočasniti napredovanje CKD?

a) CKD G3aA1 z UACR 10 mg/g

b) CKD G4A1 s kritično dvostransko stenozo ledvične arterije

c) CKD G3bA3 z UACR 3.000 mg/g

d) CKD G3bA3 z UACR 1.200 mg/g in anamnezo ponavljajočih se padcev

Za odgovore na vprašanja si oglejte to besedilo.

AHA/ACC priporoča cilj BP<130 0="" mm="" hg="" for="" all="" patients="" with="" ckd,="" whereas="" the="" kdigo="" guidelines="" recommend="" a="" target="" of="" ≤140/90="" mm="" hg="" when="" the="" uacr="" is=""><30 mg/d="" and="" ≤130/80="" mm="" hg="" when="" the="" uacr="" is="" ≥30="" mg/d="" (table="" 1).="" the="" kdigo="" recommendations="" are="" based,="" in="" part,="" on="" 2="" landmark="" randomized="" controlled="" trials.="" the="" aask="" trial="" randomized="" participants="" without="" diabetes="" to="" a="" mean="" arterial="" pressure="" (map)="" goal="" of="" ≤92="" versus="" 102-="" 107="" mm="" hg.="" although="" there="" was="" no="" difference="" in="" the="" rate="" of="" egfr="" decline="" or="" a="" composite="" clinical="" outcome="" (egfr="" decline,="" kfrt,="" or="" death)="" overall,="" participants="" with="" a="" baseline="" urinary="" protein-creatinine="" ratio="" of="">0,22 g/g je bilo 27 % manj možnosti za podvajanje kreatinina v serumu, KFRT ali smrti, ko so bili randomizirani na intenzivno v primerjavi s standardnim nadzorom BP v razširjeni kohortni fazi. Študija MDRD randomized udeleženci na MAP cilj 92 v primerjavi 107 mm Hg. Ponovno ni bilo razlik na splošno, vendar so imeli udeleženci z proteinurijo ≥3 g/d manjši upad GFR v intenzivni kontrolni skupini BP. Ta in druga preskušanja nadzora BP so povzeta v preglednici 2.

V zadnjem času so SPRINT randomizirani odrasli brez sladkorne bolezni, vendar z večjim tveganjem za srčno-žilne dogodke za asistolični BP< 120="" mm="" hg="" versus="">< 140="" mm="" hg.="" intensivebp="" control="" was="" associated="" with="" a="" lower="" risk="" of="" myocardial="" infarction,="" acute="" coronary="" syndrome,="" stroke,="" heart="" failure,="" and="" cardiovascular="" death="" (hazard="" ratio="" [hr],="" 0.75="" [95%ci,="" 0.64-0.89])="" and="" all-cause="" mortality="" (hr,="" 0.73="" [95%ci,="" 0.60-0.90]).="" the="" results="" were="" consistent="" among="" participants="" with="" baseline="" ckd="" (n="2,646)." intensive="" bpcontrol="" did="" not="" prevent="" adverse="" kidney="" outcomes="" (≥50%egfr="" decline="" or="" kfrt).="" among="" participants="" without="" baseline="" ckd="" (n="6,677)," intensive="" bp="" control="" resulted="" in="" ina="" 3.5-fold="" higher="" risk="" of="" ≥30%="" reduction="" in="" egfrto="">< 60="" ml/min/1.73="" m2,="" a="" finding="" that="" may="" reflect="" the="" dynamic="" changes="" rather="" than="" true="" kidney="">

Za prvo vprašanje je (a) zmanjšana smrtnost vseh vzrokov pravilen odgovor. Nižji cilj BP ni upočasnil napredovanja CKD, SPRINT pa ni bil napajan za oceno dogodkov presaditve KFRT in ledvic. Za drugo vprašanje(c) bi bolnik z CKD G3bA3 in UACR v odmerku 3000 mg/najverjetneje imel nižji cilj BP, ki temelji na podskupinski analizi iz kliničnih preskušanj. Pri bolnikih z A1albuminurijo, kritično dvostransko stenozo ledvično arterijo ali ponavljajočimi se padci je manj možnosti, da bodo imeli koristi od nižjega cilja BP ali so lahko izpostavljeni večjemu tveganju za zaplete, povezane z zdravljenjem.

Dodatna branja

➢ Appel LJ, Wright JT, Greene T, et al. Intenzivna kontrola krvnega tlaka pri hipertenzivni kronični bolezni ledvic. N Engl J Med 2010;363(10):918-929. +BISTVENO BRANJE

➢ Cheung AK, Rahman M, Reboussin DM, et al. Učinki intenzivnega nadzora BP v CKD. J Am Soc Nephrol. 2017;28(9):2812-2823.

➢: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) CKD Delovne skupine. KDIGO 2012 smernica za klinično prakso za ocenjevanje in obvladovanje kronične bolezni ledvic. Ledvična int Suppl. 2013;3(1):1-150. +BISTVENO BRANJE

➢ Klahr S, Levey AS, Beck GJ, et al. Učinki omejevanja prehranskih beljakovin in nadzora krvnega tlaka na napredovanje kronične ledvične bolezni. N Engl J Med. 1994;330(13):877-884. +BISTVENO BRANJE

➢ Ruggenenti P, Perna A, Loriga G, et al. Nadzor krvnega tlaka za renoprotekcijo pri bolnikih z nediabetično kronično ledvično boleznijo (REIN-2): multicenter, randomizirano nadzorovano preskušanje. Lancet.2005;365(9463):939-946.

➢ SPRINT Research Group. Randomizirano preskušanje intenzivnega v primerjavi s standardnim nadzorom krvnega tlaka. N Engl J Med. 2015;373(22):2103-2116. +BISTVENO BRANJE

➢ Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, et al. 2017 ACC/AHA/ AAPA/ABC/ACPM/AGS/APHA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertenzijo. 2018;71(6): e13-e115.

➢ Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Učinek znižanja krvnega tlaka in antihipertenzivnega razreda zdravil na napredovanje hipertenzivne bolezni ledvic: rezultati preskušanja AASK. Jama. 2002;288(19):2421-2431.

RAAS inhibicija

Zadeva 2:46-letna ženska s sladkorno boleznijo tipa 2 se vrne na drugi sestanek. Njena zgodovina je opazila retinopatijo in CKD G3aA3 pripisuje diabetične ledvične bolezni. Zanika, da bi imela ortostatske simptome ali nelagodje v prsih. Njena avtomatizirana pisarna BP je 118/75 mm Hg na atenolol in kloratalidon. Laboratorijsko testiranje pokaže stabilen eGFR (pri 55 ml/min/1,73 m2) z UACR 1.200 mg/g.

3. vprašanje: Katera od naslednjih bi bila najustrezenjša antihipertenzivna terapija za pomoč pri počasnem napredovanju CKD?

a) Ni sprememb pri zdravljenju, ker je njen BP nadzorovan do cilja

b) Spremenite atenolol na angiotenzinski receptor (ARB)

c) Spremenite kloratalidon v ARB d) Dodajte ARB sedanji shemi 2-zdravil

Zadeva 3:56-letna ženska z CKD G3aA3 zaradi biopsijo dokazano diabetične bolezni ledvic ima povprečno zunaj pisarno BP 144/83 mm Hg na režimu lizinopril na 20 mg dnevno, kloratalidon v 50 mg dnevno, in amlodipin v 10 mg dnevno. Njen UACR je 800 mg/g.

Vprašanje 4: Kateri od naslednjih posegov bi bil najbolj primeren za zmanjšanje tveganja napredovanja CKD?

a) Dodajte ARB sedanji shemi

b) Spremenite lizinopril v antagonist mineralokortikoidnih receptorjev (MRA)

c) Povečajte odmerek lizinopril

d) Spremenite kloratalidon v indapamid Za odgovore na vprašanja glejte naslednje besedilo.

Temelj upravljanja albuminurije je zaviranje RAAS-a. Smernice KDIGO priporočajo, da se vsi odrasli z CKD, hipertenzijo in UACR v odmerku >300 mg/ g zdravijo z zaviralcem encimov angiotenzina (ACEI) ali ARB. Med bolniki s sladkorno boleznijo in UACR > 30 mg/g je treba upoštevati uporabo ACEI ali ARB. Zaviranje RAAS pri bolnikih z CKD in hipertenzijo podpirajo tudi vse glavne smernice za hipertenzijo (preglednica 1). Večkratna preskušanja so pokazala, da zdravljenje z ACEI ali ARB odlaša napredovanje CKD med posamezniki z albuminurijo (Preglednica 3). Preskušanje REIN, ki je randomiziralo bolnike z CKD na ramipril v primerjavi s placebom, je pokazalo, da je bilo srednje zmanjšanje GFR med udeleženci z proteinurijo ≥ 3 g/d značilno počasnejše v skupini z ramiprilom. V študiji RENAAL so imeli bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in CKD, randomiziranim v zdravljenje z losartanom, 16 % manjše tveganje za podvajanje kreatinina v serumu, KFRT ali smrti v primerjavi s placebom. Podobno je IDNT poročal, da je bilo zdravljenje z irbesartanom povezano z manjšim tveganjem podvojitve serumskega kreatinina, kreatinina v serumu ≥ 6, 0 mg/dL, KFRT ali smrti v primerjavi z amlodipinom ali placebom pri bolnikih s hipertenzijo in CKD, pripisanim sladkorni bolezni tipa 2. Nazadnje, v AASK je bila uporaba ramiprila neodvisno povezana z 22% in 38% manjšimi tveganji kliničnega sestavljenega izida (zmanjšanje GFR ≥50% ali ≥25 ml/min/1,73 m2 od izhodiščne vrednosti, KFRT ali smrti) v primerjavi z metoprololom oziroma amlodipinom.

Sedanja literatura ne podpira uporabe dvojne blokade z ACEI in ARB pri sladkorni bolezni ledvic. VA NEPHRON-D, ki so randomizirali veterane s sladkorno boleznijo tipa 2 in CKD G2-G3bA3 na losartan in samo lizinopril ali losartan, so predčasno prekinili zaradi varnostnih pomislekov, S skupinom kombinirane terapije s markirano visokim tveganjem za hiperkalemiju (HR, 2,8 [95% CI, 1,8-4,3]) i akutne poškodbe ledvica (HR, 1,7 [95% CI, 1,3- 2,2]) u primerjavi s monoterapijom. Poleg tega med obema skupinama zdravljenja ni bilo znatne razlike v tveganju za upad delovanja ledvic, čeprav je bilo obdobje spremljanja kratko (preglednica 3).

Zmanjšan vnos natrija lahko poveča renoprotektivne učinke zaviralcev RAAS. Metaanaliza 11 študij (23 kohort s 516 udeleženci) je pokazala, da je bila omejitev prehranskega natrija (povprečno zmanjšanje 92 mmol/ d) povezana z 32 % nižjim izločanjem albumina v urinu. Zmanjšanje izločanja albumina v urinu je bilo večje v kohortah s sočasnim zdravljenjem z blokado RAAS kot pri tistih brez (41,9% in −17,2 %; P = 0,01 za interakcijo), kar kaže na sinergistični učinek nizkega vnosa natrija z zaviranjem RAAS. V post hoc analizi 500 udeležencev preskušanj REIN in REIN II, ki so prejemali ramiprilsko zdravljenje, je bila prehrana s > 14 g/d soli povezana s 3,3-kratnim in 2,4-krat večjim tveganjem za KFRT v primerjavi z dietami<7 g/d="" and="" 7="" to="" 14="" g/d="" of="" salt,="" respectively.="" importantly,="" the="" proteinuria-reducing="" effects="" of="" ramipril="" were="" greatest="" in="" the="" low-sodium="" diet="" group.="" in="" another="" post="" hoc="" analysis="" of="" the="" renaal="" study="" and="" idnt="" (n="1,177)," arb="" therapy="" was="" associated="" with="" a="" 43%="" lower="" risk="" of="" a="" renal="" event,="" defined="" as="" a="" doubling="" of="" serum="" creatinine="" or="" kfrt,="" compared="" with="" non-raas="" inhibitor="" therapy="" among="" participants="" in="" the="" lowest="" tertile="" of="" the="" 24-hour="" urinary="" sodium-creatinine="" ratio="" with="" no="" significant="" difference="" in="" risk="" between="" the="" 2="" treatment="" groups="" for="" higher="" tertiles="" of="" sodium="" intake="" (p="">< 0.001="" for="" interaction;="" fig="" 1).="" given="" these="" findings,="" patients="" on="" raas="" inhibitors="" for="" the="" treatment="" of="" albuminuria="" should="" be="" encouraged="" to="" follow="" a="" low-sodium="">

Pri bolnikih, ki ne prenesejo zdravljenja z ACEI/ARB, je mogoče preučiti MRA. Nedavna metaanaliza 31 randomiziranih nadzorovanih preskušanj je ovrednotila učinkovitost in varnostne oblike (spironolakton, eplerenon, canrenon ali finerenone) v primerjavi z aktivnim nadzorom ali placebom pri zmanjševanju albuminurije. V 18 preskušanjih (n = 2.036), ki so preučili UACR kot rezultat, je bila sorazmerna sprememba ACR od izhodišča do konca zdravljenja 22 % nižja v zdravljenju z zdravilom INMRA v primerjavi z aktivnim nadzorom in placebom. Učinek je pri primerjavi MRA s placebom (n = 1.436 v 11 preskušanjih) pri bolnikih, ki so prejemali ACEI/ARB. Pri primerjavi MRA z zaviralci renin-angiotenzina ni bilo pomembne razlike v spremembi albuminurije (n = 201 v 2 preskušanjih), vendar je bilo tveganje za hiperkaliemijo incidenta 70% večje (n = 855 v 5 preskušanjih). Čeprav zmanjšanje albuminurije za KFRT ni splošno sprejet nadomestni končni FIDELIO-DKDtrial za pacijente sa diabetesom tipa 2 i CKD (>98% na sučasnu terapiju ACEI ali ARB) je javio da je finerenonom dao 18% nižim tveganjem za compositekidney outcome (trajni pad eGFR-a za ≥40% ali za<15 ml/min/1.73="" m2,="" kfrt,="" or="" death="" from="" kidney="" causes)="" compared="" with="" placebo.="" thus,="" mras="" reduce="" albuminuria="" and="" may="" also="" slow="" ckd="" progression.="" thesebenefifits,="" however,="" must="" be="" balanced="" against="" the="" potential="" risk="" of="">

V vprašanju 3(b) je sprememba atenolola v ARB pravilen odgovor. Izkazalo se je, da ACEI in ARB upočasnijo napredovanje CKD pri bolnikih s sladkorno boleznijo, medtem ko zaviralci beta niso. Pri upravljanju hipertenzije β-blokatorji dodatek po uporabi prvolinijskih učinkovin, kot so ACEIor ARB in tiazid diuretiki. Dodajanje ARB sedanji shemi je manj zaželeno, saj lahko to povzroči hipotenzijo pri bolniku z BP, ki je že nadzorovan do cilja.

V vprašanju 4, (c) povečanje odmerka lizinopril je najboljši odgovor. Kombinacija zdravljenja z zdravilom ACEI in ARB je povezana z večjim tveganjem za neželene izide. Čeprav lahko MRA zmanjša albuminurijo v kombinaciji z ACEI ali ARB, ni bilo izvedenih randomiziranih nadzorovanih preskušanj, ki bi podprle spremembo ACEI na MRA z namenom upočasnitve napredovanja na KFRT. Zamenjava klortalidona za indapamid ni predvidena za upočasnitev tega napredovanja.

Dodatna branja

➢ Alexandrou ME, Papagianni A, Tapas A, et al. Učinki antagonistov mineralokortikoidnih receptorjev v proteinuričnih ledvičnih boleznih: sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih nadzorovanih preskušanj. J Hipertens. 2019;37(12):2307-2324. +BISTVENO BRANJE

➢ Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, et al. Učinek finerenona na kronične izide bolezni ledvic pri sladkorni bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2020;383(23):2219-2229.

➢ Brenner BM, Cooper ME, De Zeeuw D, et al. Učinki losartana na ledvične in srčno-žilne izide pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 in nefropatijo. N Engl J Med. 2001;345(12):861- 869. +BISTVENO BRANJE

➢ D'Elia L, Rossi G, Schiano di Cola M, et al. Metaanaliza učinka dietne omejitve natrija s ali brez sočasnega zdravljenja z renin-angiotenzin-aldosteronom, ki zavira sistem na albuminurijo. Clin J Am Soc Nephrol. 2015;10(9):1542-1552.

➢ fried LF, Emanuele N, Zhang JH, et al. Kombinirana inhibicija angiotenzina za zdravljenje diabetične nefropatije. N Engl J Med. 2013;369(20):1892-1903. +BISTVENO BRANJE

➢ GISEN Group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia). Randomizirano s placebom nadzorovano preskušanje učinka ramiprila na upad hitrosti glomerularne filtracije in tveganje za terminalno ledvično odpoved proteinurija, nediabetična nefropatija. Lancet. 1997;349(9069):1857-1863.

➢: Izboljšanje globalnih rezultatov (KDIGO) CKD Delovne skupine. KDIGO 2012 smernica za klinično prakso za ocenjevanje in obvladovanje kronične bolezni ledvic. Ledvična int Suppl. 2013;3(1):1-150. +BISTVENO BRANJE ➢ Lambers Heerspink HJ, Holtkamp FA, Parving HH, et al. Zmernost dietnega natrija poteni ledvične in kardiovaskularne zaščitne učinke zaviralcev receptorjev angiotenzina. Ledvica Int. 2012;82(3):330-337.

➢ Lewis EJ, Hunsicker LG, Clark WR, et al. Renoprotektivni učinek antagonista angiotenzin-receptorjev irbesartana pri bolnikih z nefropatijo zaradi sladkorne bolezni tipa 2. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.

➢ Vegter S, Perna A, Postma MJ, et al. vnos natrija, zaviranje ACE in napredovanje v ESRD. J Am Soc Nephrol.2012;23(1):165-173. +BISTVENO BRANJE

➢ Wright JT, Bakris G, Greene T, et al. Učinek znižanja krvnega tlaka in antihipertenzivnega razreda zdravil na napredovanje hipertenzivne bolezni ledvic: rezultati preskušanja AASK. Jama. 2002;288(19):2421-2431. +BISTVENO BRANJE