Karcinom ledvičnih celic in presaditev ledvice: pregled pripovedi Ⅱ

Patogeneza

Tako svetlocelični RCC kot papilarni RCC izvirata iz proksimalnega tubula. Za svetlocelični RCC je odkritje von Hippel-Lindauovega tumor-supresorskega gena (VHL) leta 1993 izboljšalo naše razumevanje njegove patogeneze in napovedalo razvoj zaviralcev receptorja VEGF in drugih TKI. Genski produkt, protein VHL, zavira dejavnike, ki jih povzroči hipoksija, ki bodo, če jim ne nasprotujejo, konstitutivno stimulirali rastne faktorje, vključno z VEGF, in s tem proliferacijo epitelijskih celic. Dodatne genetske spremembe se sčasoma kopičijo in lahko poslabšajo prognozo. Zanimivo je, da se več teh genov nahaja na kratkem kraku kromosoma 3 z genom VHL. Tako je jasni-celRCC heterogena bolezen glede na molekularno biologijo, manifestacijo in prognozo.54 Druga genetska odstopanja. so osnova za razvoj papilarnega RCC tipa 1 in 2 s pogostimi spremembami poti MET- in NRF2-ARE. Kar zadeva svetlocelični RCC, je večina papil.Lary RCC sporadičnih, vendar se lahko pojavijo v različnih družinskih sindromih. Kromofobni RCC je treba razlikovati.16 s pogosto mutiranimi tumorji iz onkocitoma, presorskega proteina 53 (TP53) in vpletenosti poti mTOR. Druge vrste RCC vključujejo agresiven karcinom zbiralnega kanala in ledvični medularni karcinom, slednji je povezan z anemijo srpastih celic, vključno s srpastocelično lastnostjo. Omeniti velja, da je približno 15 % ledvičnih tumorjev benignih, vključno z angiomiolipomom inledvični onkocitom. z nadaljnjo obdelavo v trenutnih smernicah EAU.

NOVA ZELIŠČNA FORMULACIJA ZAMETASTATSKI

Diagnoza

V splošni populaciji se več kot polovica RCC naključno odkrije zgodaj z radiološkim slikanjem zaradi drugih bolezni ali nespecifičnih simptomov.3 Ker se simptomi ponavadi pojavijo pozno, se pri približno 25 % bolnikov pojavi napredovala bolezen, ko se tumor razširi na sosednje strukture ali se je razširil. Pri približno eni tretjini simptomatskih bolnikov je mogoče opaziti paraneoplastične simptome, včasih povezane z izločanjemrazlične vazoaktivne peptideali hormoni, kot so beljakovine, povezane s paratiroidnim hormonom, eritropoetin, gonadotropini, humani horionski somatomamotropin, adrenokortikotropnemu hormonu podobna snov, renin, glukagon ali insulin. Simptomi in ugotovitve lahko vključujejo izgubo teže, nočno potenje, utrujenost, edeme, disfunkcijo jeter, bolečino, kašelj, anemijo, eritrocitozo, hiperkalcemijo in druge presnovne motnje. Ta raznolika predstavitev je zgodovinsko skovala RCC kot internistični tumor; vendar se je v sedanji dobi preimenoval v tumor radiologa.55

Radiologija (računalniška tomografija [CT] ali slikanje z magnetno resonanco) pred in po intravenskem kontrastu se uporablja za prikaz povečanja ledvičnih tvorb, ki kažejo na prisotnost trdnega tumorja (v primerjavi z benigno cisto), čeprav se malignost razlikuje od benignega enkratnega cistoma ali angiomiolipoma brez maščobe. lahko zahteva biopsijo.3 Podobno je bil CT s kontrastom osnova za karakterizacijo ledvičnih cist po Bošnjakovi klasifikaciji,56 s povečanjem zadebeljenih sten ali septumov, ki kažejo na malignost. Slikanje z magnetno resonanco ali ultrazvok s kontrastom je lahko boljši za razvrstitev cist. Če obstaja velik sum na malignost, biopsija pred operacijo (radikalno ozdelna nefrektomija), vendar je za uprizoritev potreben CT prsnega koša, trebuha in medenice. V skladu s smernicami EAU in ESMO obstaja soglasje, da so skeletne metastaze simptomatske in da je slikanje kosti ali možganov potrebno le ob kliničnih indikacijah.3,16 Omejeni dokazi o občutljivosti pozitronske emisijske tomografije s fluorodeoksiglukozo puščajo smernice, ki nasprotujejo njeni uporabi. Sistemsko zdravljenje je lahko indicirano brez nefrektomije pri bolnikih s slabo prognozo in metastatsko boleznijo57; v takšnih primerih je lahko metastazo lažje biopsirati kot primarni tumor ledvic, da se zagotovi histopatološka diagnoza. Druge možne indikacije za biopsijo vključujejo majhne mase, ki jih je treba zdraviti z ablativno terapijo ali jim sledi aktivni nadzor. Za perkutano biopsijo je priporočljiva koaksialna kanila, da se prepreči zasejanje tumorja v biopsijski kanal3, ciljanje na vsaj 2 biopsijski sredici in izogibanje centralnim nekrotičnim območjem. Zasitev tumorja je veljala za izjemno redko (0,01 %)58, čeprav nedavno poročilo o 7 primerih zasaditve tumorja pri 218 delnih nefrektomijah kaže, da je morda potrebna večja ozaveščenost.59 Poročajo o nižji natančnosti biopsije cističnih lezij in ni priporočljivo, razen če obstajajo področja trdnega tkiva (Bošnjaške IV ciste). Pri biopsijah je potrebna previdnost, saj je negativna napovedna vrednost le 63 %60; Poleg tega se lahko onkocitom (benigni) in kromofobni RCC zdita podobna pri biopsiji jedra.61

SLIKA 2. Epidemiologija RCC vprejemniki presajene ledvice. A, Čas do RCC, glede na zgodovino ledvične ciste. Prirejeno po Hurst et al36 z dovoljenjem. B, Tveganje lokalnega ali regionalnega/oddaljenega RCC popresaditev ledvice. Navpična os prikazuje nevarnost v enotah "na 1000 oseb-y." Prirejeno po Karami et al31 z dovoljenjem. C, Preživetje po diagnozi RCC v alograftu, glede na velikost tumorja. Prirejeno po Tillou et al37 z dovoljenjem. RCC, karcinom ledvičnih celic.

Zdravljenje RCC v splošni populaciji

Možnosti zdravljenja RCC vključujejo operacijo, ablacijo, TKI in imunoterapijo, z aktivnim nadzorom kot možnostjo za počasi rastoče majhne lezije pri bolnikih z visokim kirurškim tveganjem.3 Kirurgija je postala manj pohabljajoča z varčevanjem nefrona (tj. delna nefrektomija) in minimalno invazivni (tj. laparoskopija ali robotsko podprti) pristopi. Toplotne ablacijske terapije (krioterapija, mikrovalovna ali radiofrekvenčna ablacija) kažejo obetavne rezultate,62 za metastatski RCC pa se je prognoza izboljšala z novejšimi onkološkimi zdravljenji, ki ciljajo na tirozin kinaze, in imunoterapijo s kombinacijami zaviralcev imunske kontrolne točke. Zaviranje mTOR je manj učinkovito, vendar se lahko še vedno uporablja kot možnost zdravila tretje ali četrte linije. Standardna kemoterapija je neučinkovita. Posodobljen in podroben algoritem zdravljenja je predstavljen v reviziji smernic EAU iz leta 20203 in bo povzet spodaj. Trenutno je večina dokazov iz preskušanj za zdravljenje svetloceličnega RCC.

Pri lokalizirani bolezni (stopnje I–III) je kirurška resekcija v večini zdravilna, čeprav je ponovitev opažena pri 3 %–30 %, odvisno od stopenj 1-3 Delna nefrektomija ohranja delovanje ledvic in je prednostna pri tumorjih stopnje T1 in lahko upoštevati pri nekaterih tumorjih T2. Negotovo je, ali resekcija regionalnih bezgavk izboljša prognozo. Trenutno obstaja šibko priporočilo za resekcijo klinično sumljivih metastatskih vozlov (na slikanju ali z intraoperativno oceno) in za bolnike z neželenimi kliničnimi značilnostmi, vključno z velikim premerom primarnega tumorja. Za majhne tumorje<4cm (stage T1a) in patients at increased operative risk, thermal ablation or active surveillance can be considered. The risk of local recurrence and metastasis associated with these approaches is very low in absolute numbers (1%–2%). Several trials demonstrate that adjuvant therapy with TKI did not improve overall survival, and none carries European Medicines Agency approval for this indication, whereas sunitinib carries FDA approval as adjuvant therapy based on improved disease-free survival. However, disease-free survival is poorly correlated to overall survival in RCC. Trials are ongoing with adjuvant everolimus (NCT01120249) and with different immune checkpoint inhibitors (Nivolumab plus ipilimumab, NCT03138512; Nivolumab, NCT03055013; Pembrolizumab, NCT03142334; Atezolizumab, NCT03024996). Recent data indicate that active surveillance may also be a viable option for small tumors. Note that active surveillance is different from watchful waiting, that is, the former includes planned follow-up to detect progression. In particular, tumors <2cm have littlemetastatski potencial. 

Pri napredovalem/metastatskem RCC z resektabilnim in malo (manj kot ali enako 3) metastazami je treba razmisliti o radikalni nefrektomiji in metastazektomiji. Citoreduktivna nefrektomija je priporočljiva, če je načrtovano radikalno zdravljenje oligo metastatske bolezni.3 Oligometastaze je mogoče zdraviti s kirurškim posegom, stereotaktično radioterapijo in drugimi ablativnimi tehnikami. Drugi neoperabilni metastatski RCC se zdravijo medicinsko. V slednjem primeru izvedba vnaprejšnje duktivne nefrektomije (tj. nefrektomija in operacija za odstranitev čim večjega dela tumorja) ni izboljšala rezultatov v primerjavi s samo TKI pri bolnikih s slabo prognozo in je trenutno ne priporočajo smernice EAU. , čeprav obstaja šibko priporočilo za razmislek o citoreduktivni nefrektomiji po dokumentiranem odzivu na onkološko zdravljenje. Potekajo študije za citoreduktivno nefrektomijo v dobi imunoterapije (NORDIC-SUN, NCT03977571, CYTOSHRINK in NCT04090710).

Do nedavnega je bila prva linija zdravljenja metastatskega RCC monoterapija s TKI. Napredek s kombinacijami zaviralcev imunskih kontrolnih točk je izboljšal prognozo in spremenil priporočila. Nedavna preskušanja v populaciji brez presaditve so predstavljena v tabeli 2. Čeprav so se onkološki izidi in splošno preživetje izboljšali, so popolni odzivi še vedno redki (~10 % z blokado dvojne kontrolne točke) in za večino bolnikov je zdravljenje z zdravili še naprej paliativno. Tako so asimptomatski bolniki z lmetastatska bolezen majhnega volumnana lokacijah, ki se ne končajo z nevarnostjo, je mogoče najprej spremljati napredujočo bolezen, preden se začne aktivno zdravljenje. Klasifikacija tveganja metastatske bolezni temelji na modelih, razvitih v dobi prve izbire TKI pri materi, vendar je bila potrjena tudi v nedavnih preskušanjih, ki vključujejo zaviralce imunskih kontrolnih točk. Model tveganja Mednarodnega konzorcija podatkovne baze metastatskega karcinoma ledvičnih celic stratificira bolnike na ugodne/nizke tvegane (brez dejavnikov tveganja), vmesno tvegane (1–2 dejavnika tveganja) ali slabe/visoke tvegane (3–6 dejavnikov tveganja) z uporabo naslednjih 6 dejavnikov tveganja. dejavniki: status uspešnosti Karnofsky<80%, time from diagnosis to treatment <12 mo, hemoglobin less than the lower reference limit, corrected serum calcium >2,4 mmol/L (10.0 mg/dL), absolutno število nevtrofilcev je večje od zgornje referenčne meje, število trombocitov je večje od zgornje referenčne meje. V dobi prve izbire TKI mon terapije je mediana preživetja 43, 23 in 8 mesecev za te rizične skupine.

Trenutno priporočeno zdravljenje prve izbire za metastatski RCC vključuje bodisi kombinacijo 2 zaviralcev imunske kontrolne točke (nivolumab plus ipilimumab) pri bolnikih s srednjim ali nizkim tveganjem ali kombinacijo zaviralca kontrolne točke in TKI (aksitinib plus pm pembrolizumab) pri vse rizične skupine. V primerjavi s sunitinibom sta oba režima izboljšala preživetje brez napredovanja bolezni, stopnjo objektivnega odziva in splošno preživetje, čeprav se pri prvem (nivolumab in ipilimumab) to ni razširilo na bolnike z nizkim tveganjem Mednarodnega konzorcija baze podatkov o metastatskem karcinomu ledvičnih celic. Ugodne učinke zdravljenja so opazili ne glede na status PD-L1, status PD-L1 pa se trenutno ne uporablja za izbiro bolnikov. Oba režima nista bila neposredno primerjana. Pri bolnikih, ki ne morejo prejemati ali ne prenašajo zaviralcev imunske kontrolne točke, se priporoča TKI.

Druga linija terapije ima manj dokazov in lahko vključuje TKI, ki se ne uporabljajo v prvi liniji zdravljenja. Zaviralec mTOR ni priporočljiv pred tretjo ali četrto linijo. Omeniti velja, da imunoterapijo podpirajo tudi nedavni epidemiološki dokazi celo pri napredovalem raku z metastazami v možganih.65 Večina preskušanj je bila osredotočena na svetlocelični RCC. Zdi se, da se nesvetlocelični RCC manj odziva na zaviralce TKI in mTOR kot svetlocelični RCC, zato je treba bolnike napotiti v klinične študije, če so na voljo. Nedavni kombinirani režimi imunoterapije so odobreni ne glede na histologijo RCC. Pri bolnikih, ki niso bili vključeni v študije, se lahko nesvetlocelični RCC zdravi podobno kot svetlocelični RCC.66

Težave, specifične za presaditev ledvic

RCC v ledvici darovalca

Incidenca RCC, ki se prenaša z darovalca, ni znana. O presaditvi ledvic po ex vivo eksciziji majhnih tumorjev so poročali od leta 1982.67 Sistematični pregled objavljenih primerov do 2017 junija je odkril 109 takih presaditev.68 Večina izrezanih tumorjev je bila RCC (81 % ), povprečna velikost tumorja je bila 2 cm (razpon 0,5–6,0 cm; pretežno<4 cm), and nucleolar/Fuhrman grade I–II in 93%, all had clear margins. The mean follow-up was 39.9 mo, there was only 1 local tumor relapse (after 9 y), and other outcomes were inconsistently reported. From studies with available data, 5-y patient and graft survival were 92% and 95.6%, respectively. Limitations included a relatively short follow-up and risk of publication bias. The authors suggested preoperative percutaneousous biopsy to exclude grade 4 RCC and frozen section to ensure complete resection. Most transplant programs restrict these "restored" kidneys to patients >60 let ali ki imajo težave z dostopom do dialize in potrebujejo soglasje prejemnika.68

Serije primerov obnovljenih ledvic najpogosteje opisujejo naključno odkrite tumorje pri živih ali umrlih darovalcih, čeprav nekateri programi presaditve uporabljajo tudi ledvice bolnikov, ki so bili podvrženi nefrektomiji zaradi znanega RCC. Slednjo so uvedli avstralski transplantacijski centri in nedavno poročilo povzema, da so med 107 takšnimi presaditvami le 2 ponovitvi (1,87 %) opazili po mediani 7 let spremljanja, kar je močan argument za nizko onkološko tveganje.69 Vendar večina bolnikov z majhnim RCC potrebuje le delno nefrektomijo, kar izključuje darovanje.70 Podrobnosti o kirurški tehniki in spremljanju so pregledane drugje.71

Ni enotnega mnenja o sprejemljivi velikosti tumorja pred obnovitvijo ledvice darovalca za presaditev, čeprav več pregledov omenja<4 cm,68,70 some <3 cm.29 The Council of Europe stratify risk according to size and grade of the RCC, that is, <1, 1–4, and 4–7 cm as minimal, low, and intermediate risk, respectively, conditional on nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 Higher nucleolar/Fuhrman grades (III/IV) are considered high risk for transmission. Similar risk categories are reported from the US-based Disease Transmission Advisory Committee of the Organ Procurement and Transplantation Network– United Network for Organ Sharing,73 though the low-risk category was restricted from 1 to 2.5 cm. Use of the contralateral kidney and other organs is considered minimal risk with RCC ≤ 4 cm and nucleolar/Fuhrman grade I–II.72 A previous RCC in the donor history is regarded as similar to the above categories within the first 5 y after treatment.72

Nenamerna presaditev ledvicez neodkritim RCC je redek dogodek in so do decembra 2012 poročali le pri 20 bolnikih glede na sistematični pregled.74 Čeprav je lahko napoved bolj benigna kot po prenosu drugih vrst raka, je več kot 70 % prejemnikov preživelo vsaj 24 mesecev po presaditvi obstajajo tudi poročila o škodljivih prenosih.72 Verjetna je pristranskost objave. Svetovna zdravstvena organizacija in Italijanski nacionalni transplantacijski center spodbujata prijavo primerov v zbirko podatkov o nadzoru, knjižnico NOTIFY (www.notifylibrary.org).

RCC pri kandidatu za presaditev ledvice

Ocena prejemnika pred presaditvijo je namenjena izključitvi raka iz dveh glavnih razlogov: (1) da bi se izognili poslabšanju prognoze katerega koli raka z imunosupresijo in (2) da bi se izognili presaditvi pri bolnikih s kratko pričakovano življenjsko dobo, saj so organi darovalca redek vir.29 Da bi se izognili povečanju tveganja za zgodnjo ponovitev, je običajno potrebno obdobje opazovanja med zaključkom kurativnega zdravljenja raka in presaditvijo (ali sprejemom). Prej so se splošne smernice razlikovale v priporočilih za obdobje opazovanja med 2 in 5 leti, čeprav za majhne ali naključno odkrite RCC obdobje opazovanja ni bilo potrebno. nerazvrščeno priporočilo za "pregledovanje kandidatov s povečanim tveganjem za RCC (npr. več kot ali enako 3-letni dializi, družinska anamneza ledvičnega raka, pridobljena cistična bolezen ali analgetična nefropatija) z ultrazvokom".76 Dolgotrajno kajenje je tudi omenjen kot dejavnik tveganja. Nadalje smernice navajajo, da ledvični tumorji, manjši od ali enaki 1 cm, niso izključeni za presaditev, kurativno zdravljen RCC < 3 cm ne zahteva obdobja opazovanja, za "zgodnji" ali "velik in invaziven" rak ledvic pa obdobji opazovanja 2 in 5 y so predlagani oz. Priporočljivo je, da onkologi, transplantacijski nefrologi, bolniki in njihovi negovalci sodelujejo pri odločitvi o presaditvi bolnikov v remisiji raka.76

Zgoraj omenjena dolga obdobja opazovanja so bila nedavno izpodbijana. Naša skupina je analizirala smrtne primere zaradi ponovitve raka iz nacionalnega programa za presaditev na Norveškem, v katerem je pred presaditvijo (ali vpisom) potrebno samo 1-y obdobje opazovanja brez raka. Nismo našli povezave med obdobji opazovanja in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov ali zaradi raka.77 Med 100 KTR z RCC pred presaditvijo jih je 13 umrlo zaradi ponovnega RCC po presaditvi; vendar nobeden od teh 13 bolnikov ni imel kratkega (<2 y) observation period, and 7 of 13 had an observation period of >5 let Podobne ugotovitve so bile opažene pri analizi 501 bolnikov z ledvičnim malignomom – povezanim vzrokom za končno odpoved ledvic iz Združenih držav Amerike.78 Obdobje opazovanja ni bilo povezano z umrljivostjo zaradi raka, splošno preživetje pa je bilo boljše s krajšimi (0–2 leti) kot daljšimi obdobji opazovanja. Poleg tega je francoska študija o 143 KTR s predhodnim RCC odkrila ponovitev pri 13 v povprečju 3 leta po presaditvi, spet brez kakršne koli povezave z obdobjem opazovanja.79 Te publikacije skupaj ugotavljajo pomanjkanje koristi s predpisovanjem dolgih obdobij opazovanja, in da lahko posledično podaljšan čas na dializi poslabša celotno prognozo.