Ledvična funkcija in metabolizem lipidov sta glavna napovedovalca debeline plasti cirkumpapilarnih mrežničnih živčnih vlaken – študija LIFE-Adult

Za več informacij:tina.xiang@wecistanche.com

Povzetek

Ozadje: debelina sloja cirkumpapilarnih mrežničnih živčnih vlaken (cpRNFLT), ocenjena z optično koherentno tomografijo spektralne domene (SD-OCT), je nova tehnika, ki se uporablja za odkrivanje in vrednotenje glavkoma in drugih optičnih nevropatij. Pred prenosom cpRNFLT v klinike je ključnega pomena raziskati antropometrične, biokemične in klinične parametre, ki lahko vplivajo na cpRNFLT v velikem naboru podatkov, ki temelji na populaciji.

Metode: Populacijska študija LIFE-Adult Study je naključno izbrala 10000 udeležencev iz registra prebivalstva v Leipzigu v Nemčiji. Vsi udeleženci so bili podvrženi standardizirani sistemski oceni različnih kardiometaboličnih markerjev tveganja in očesnega slikanja, vključno z meritvijo cpRNFLT z uporabo SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering). Po uporabi strogih meril kakovosti SD-OCT je bilo analiziranih 8952 posameznikov. Multivariabilne linearne regresijske analize so bile uporabljene za ovrednotenje neodvisnih povezav različnih kardiometaboličnih markerjev tveganja s sektorsko specifičnim cpRNFLT. Pri pomembnih markerjih je bila relativna moč opazovanih povezav v primerjavi med seboj za identifikacijo najpomembnejših dejavnikov, ki vplivajo na cpRNFLT. Pri vseh analizah je bila uporabljena metoda stopnje napačnih odkritij za večkratne primerjave.

Rezultati: V celotni kohorti so imele preiskovanke znatno debelejši globalni in tudi sektorski cpRNFLT v primerjavi z moškimi preiskovanci (p < 0,05).="" multivariabilne="" linearne="" regresijske="" analize="" so="" pokazale="" pomembno="" in="" neodvisno="" povezavo="" med="" globalnim="" in="" sektorskim="" cprnflt="" z="">delovanje ledvicinlipidni profil. Tako je bil tanjši cpRNFLT povezan s slabšimdelovanje ledvicocenjeno s cistatin C in ocenjeno hitrostjo glomerularne filtracije. Poleg tega je neugoden lipidni profil (tj. nizek holesterol lipoproteinov visoke gostote (HDL) kot tudi visok skupni holesterol, visok ne-HDL, visok lipoprotein nizke gostoteholesterol, in visok apolipoprotein B) je bil neodvisno in statistično pomembno povezan z debelejšim cpRNFLT. Nasprotno pa ne opazimo pomembne povezave med cpRNFLT in označevalci vnetja, homeostazo glukoze, delovanjem jeter, krvnim tlakom ali debelostjo v naši sektorski specifični analizi in globalno. Zaključki: Označevalci ledvične funkcije in metabolizma lipidov so napovedovalci sektorskega cpRNFLT v veliki in globoko fenotipizirani populacijski študiji neodvisno od predhodno ugotovljenih sospremenljivk. Prihodnje študije o cpRNFLT bi morale vključevati te biomarkerje in morajo raziskati, ali bo vključitev izboljšala diagnozo zgodnjih očesnih bolezni na podlagi cpRNFLT. Ključne besede: plast mrežničnih živčnih vlaken, glavkom, biomarkerji,Ledvična funkcija, Optična koherentna tomografija, Lipidni profil, LDL holesterol, HDL holesterol, eGFR, Cistatin C, Apolipoprotein B, Apolipoprotein A1

Kliknite tukaj za več informacij

Ozadje

Okvare plasti mrežničnih živčnih vlaken (RNFL) so zgodnji znaki glavkoma in deformacije optičnega diska [1]. Debelina RNFL je zato glavno orodje pri vrednotenju glavkoma in drugih optičnih nevropatij [2]. Optična koherentna tomografija s spektralno domeno (SD-OCT) je ustrezna [3], neinvazivna tehnika in vivo za analizo optičnega živca, nedavni napredek pa je omogočil izboljšano kakovost slike za cirkumpapilarno debelino RNFL (cpRNFLT). [4]. Pred kratkim je bil cpRNFLT v različnih študijah povezan z različnimi, osnovnimi antropometričnimi in biokemičnimi meritvami. Na primer, Ho et al. [5] kažejo pozitivno povezavo globalnega cpRNFLT z lipoproteinom nizke gostote (LDL)holesterolin negativno korelacijo s prevalenco sladkorne bolezni v treh različnih azijskih etničnih kohortah. Poleg tega sta bili starost in zgodovina možganske kapi ali hipertenzije negativni, medtem ko je bil status kajenja pozitiven, povezan z globalnim cpRNFLT v presečni metaanalizi osmih evropskih populacijskih študij [6]. Nasprotno pa Lamparter et al.[7] niso našli neodvisne povezave med globalnim cpRNFLT in srčno-žilnimi boleznimi v multivariabilnih analizah v Gutenbergovi zdravstveni študiji. Gledano skupaj, povezava globalnega cpRNFLT kaže nasprotujoče si rezultate s prisotnostjo kardiometabolnih bolezni. Pred prenosom metode cpRNFLT v klinike je pomembno raziskati antropometrične, biokemične in klinične parametre, ki lahko vplivajo na cpRNFLT, neodvisno od drugih dobro uveljavljenih napovednikov, tj. starosti, spola in radija skeniranja. Poleg tega je treba skrbno opredeliti druge dejavnike, ki vplivajo na cpRNFLT, da bi pomagali pri zgodnji diagnozi očesnih bolezni in preprečili napačno razvrstitev oslabljenega cpRNFLT zaradi drugih kliničnih in biokemičnih biomarkerjev. Vendar prejšnje študije o cpRNFLT kažejo naslednje omejitve: (a) so vključevale kohorte manjše velikosti vzorca; (b) so analizirale globalne cpRNFLT, ne pa tudi sektorsko specifičnih podatkov; (c) izključile osebe z različnimi stanji kardiometabolične bolezni, npr. 2 sladkorna bolezen ali hipertenzija; (d) ni vključeval širokega nabora antropometričnih, biokemičnih in kardiometabolnih markerjev ter drugih podatkov na ravni bolnika; in (e) ni uporabil temeljito prilagojenih multivariabilnih modelov za raziskovanje neodvisnih napovedovalcev cpRNFLT.

Zato smo raziskali veliko skupino različnih antropometričnih in kardiometabolnih biomarkerjev ter širok razpon kliničnih fenotipov in njihovih povezav s sektorsko specifičnim profilom cpRNFLT, izmerjenim s SD-OCT pri velikem (N=8952 subjektih), neizbranih , in globoko fenotipizirana populacijska študija v Nemčiji. Uporabili smo visoko standardiziran postopek oftalmoloških in neoftalmoloških preiskav ter statistično prilagoditev s popravkom za večkratno testiranje.

Metode Udeleženci

Ta analiza je del populacijske študije LIFE-Adult Study, ki jo je med avgustom 2011 in novembrom 2014 izvedel Leipziški raziskovalni center za civilizacijske bolezni na Univerzi v Leipzigu [8]. Študija LIFE-Adult Study vključuje 10000 naključno izbranih udeležencev iz registra prebivalstva nekaj več kot pol milijona prebivalcev Leipziga, mesta na vzhodu Nemčije.

Zaposlovanje v študiji LIFE-Adult Study je bilo izvedeno na način, stratificiran glede na starost in spol, pri čemer so se osredotočali predvsem na subjekte, stare med 40 in 79 let [8]. V ta namen je celotno populacijo sestavljalo 9600 oseb, starih od 40 do 79 let, ter 400 oseb, starih od 19 do 39 let. Vsak starostni interval (po desetletjih) je bil uravnotežen glede na število oseb in spol. Študijo je odobril Etični odbor na Medicinski fakulteti Univerze v Leipzigu (številka odobritve: 263-2009-14122009) in je v skladu s Helsinško deklaracijo ter vsemi zveznimi in državnimi zakoni. Pred vključitvijo je bilo pridobljeno informirano pisno soglasje vseh udeležencev.

Kriteriji zbiranja/vključevanja in izključevanja podatkov

Med osnovnim pregledom so bili udeleženci študije globoko fenotipizirani, vključno z oftalmološkimi slikovnimi podatki, strukturiranimi intervjuji, vprašalniki, fizičnimi pregledi ter preiskavami krvi in ​​urina [8]. Kot del oftalmološke ocene je bilo opravljeno slikanje SD-OCT (Spectralis, Heidelberg Engineering, Heidelberg, Nemčija), ki je dalo skeniranje cpRNFLT okoli glave optičnega živca. Lokacija kroga cpRNFLT in koordinatni sistem sta bila opisana prej [4]. Izključili smo subjekte z manjkajočimi pregledi SD-OCT (izključeni N=931) ali pregledi SD-OCT z uporabo naslednjih meril kakovosti: (1) Število pregledov B na lokacijo<50,(2)signal to="" noise=""><20 db,="" and(3)="" missing="" or="" unreliable="" rnflt="" a-scans="">5%(excluded N = 117). For the remaining 8952 subjects, one eye was randomly selected if both eyes of an included subject were reliable [4]. For validation analyses, we classified optic nerve head (ONH) abnormalities if any of the following were present: excavation (suspected glaucoma [i.e., violation of the inferior-superior-nasal-temporal rule, vertically oval with cup-to-disc ratio>0.7], jamica optičnega diska ali kolobom optičnega diska), krvavitev optičnega diska, neovaskularizacija, optična atrofija, sektorska bledica, otekanje ONH, papiledem ali druze optičnega diska [4]. Poleg tega so bile zbrane informacije o bolniku o prejšnji diagnozi glavkoma in zdravilih za zdravljenje glavkoma.

Antropometrični in biokemijski markerji

Klasične antropometrične meritve (npr. indeks telesne mase [BM], obseg pasu in bokov, krvni tlak) so v skladu s standardiziranimi postopki ocenile usposobljene medicinske sestre. Vsem preiskovancem so rutinsko odvzeli vzorce krvi na tešče in na dan odvzema vzorcev opravili skupino laboratorijskih testov [8]. Biomarkerji plošče so bili opisani že prej [8] in so vključevali meritve celotnega holesterola, lipoproteina visoke gostote (HDL), holesterola lipoproteina nizke gostote (LDL), trigliceridov (TG), apolipoproteina (apo)B, apoAl, lipoproteina (Lp)(a), glukoza, inzulin, glikirani hemoglobin (HbAlc), jetrni encimi, interlevkin-6, visoko občutljivi C-reaktivni protein (hsCRP), cistatin C ter albumin in kreatinin v urinu, vsi se kvantificirajo v centralnem laboratoriju po standardnih metodah [8]. Pri vseh preiskovancih je bila ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) izračunana z enačbo sodelovanja epidemiologije kronične ledvične bolezni (CKD), ki temelji na cistatinu C [9]. Ker je bil cilj trenutne študije raziskati povezave med več kardiometaboličnimi označevalci tveganja in cpRNFLT, smo uporabili samo enačbo, ki temelji na cistatinu C, za katero so nedavno poročali, da je najboljša enačba za oceno srčno-žilnega tveganja [10]. Stanje kronične ledvične bolezni je bilo opredeljeno kot razmerje albumin/kreatinin v urinu, večje ali enako 30 mg/g, in/ali znižan eGFR<60 ml/min/1.73="" m²,="" and="" the="" cohort="" was="" divided="" into="" five="" egfr="" categories(i.e.,="" g1-g5="" combining="" g3a="" and="" g3b="" into="" one="" g3="" category),="" as="" well="" as="" four="" ckd="" risk="" categories="" (i.e.,="" low,="" moderately="" increased,="" high,="" and="" very="" high="" risk),="" according="" to="">

Statistična analiza

Vse statistične analize so bile izvedene v okolju R z uporabo različice 3.5 (R Foundation for Statistical Computing, Dunaj, Avstrija). Za primerjave med ženskami in moškimi osebami smo uporabili neparni Studentov t-test (za zvezne spremenljivke) oziroma test hi-kvadrat (za kategorične spremenljivke).

Kot naslednji korak smo preučili povezave različnih antropometričnih in kardiometabolnih biomarkerjev na sektorskem RNFLT. V ta namen so bile izvedene multivariabilne linearne regresijske analize za posamezne markerje, prilagojene glede na starost, spol in radij kroga skeniranja v vseh modelih. Z uporabo teh kospremenljivk kot neodvisnih spremenljivk v ustreznih modelih je bila ločeno izračunana povezava vsakega markerja s sektorskim cpRNFLT (odvisna spremenljivka) za temporalno (T), nadtemporalno (TS), superonazalno (NS), nazalno (N), inferonazalni (NI) in inferotemporalni (TI) sektorji ter globalno (G).

Polmer kroga skeniranja je bil vključen kot neodvisna spremenljivka v vse modele, saj velikost oči in optične značilnosti človeške leče zamenjujejo meritev cpRNFLT [12-14]. Pravi radij kroga skeniranja (mm) je ocenjen iz nastavitev ostrenja, ki jih uporablja stroj Spectralis, v skladu s široko uporabljenim modelom [15]. Ker se je pokazalo, da spol [4] in starost [14] vplivata na cpRNFLT, so bili ti markerji vključeni tudi kot neodvisne sospremenljivke v vsakem modelu.

Nato smo poskušali primerjati relativno moč povezav vseh biomarkerjev s sektorskim cpRNFLT. Zato je bil za vse biomarkerje izdelan sektorski in globalni toplotni zemljevid standardiziranih vrednosti iz multivariabilnih analiz za vsak sektorski cpRNFLT, standardizirane vrednosti pa so bile uporabljene v barvni kodi slike, ki predstavlja moč vsake povezave.

Kot analizo občutljivosti smo dodatno potrdili rezultate analiz linearne regresije za markerje lipidov s sektorskim cpRNFLT s stratifikacijo kohorte na preiskovance na zdravljenju s statini v primerjavi z uporabniki nestatinov. V ta namen smo uporabili klasifikacijske kode za anatomsko terapevtsko kemikalijo (ATC), da smo izločili udeležence, zdravljene z zaviralci reduktaze 3-hidroksi-3-metilglutaril koencima A (tj. statini), s čimer so zmanjšali sintezo holesterola. Da bi raziskali možne posredne učinke statusa kajenja na povezavo med cpRNFLT inlipidni profil, the Bayesian information criterion difference(ABIC)was computed for model comparisons. For this purpose, two different linear regression models were calculated with age, sex, measurement radius, and the respective lipid marker, as regressors (model A), as well as an additional model comprising of model A+smoking status(model B). The BIC difference(ABIC) was calculated by △BIC= BICmo-del A-BICmodel B. An ABIC>2 se je štelo za statistično pomembno glede na Madrigal-Gonzalez et al. [16], pa tudi Kass in Raftery [17].

V vseh drugih analizah vrednost ap<0.05 was="" considered="" statistically="" significant.="" the="" false="" discovery="" rate(fdr)method="" was="" applied="" to="" correct="" all="" p="" values="" for="" multiple="">

Slika 1 Toplotni zemljevid standardiziranih koeficientov za vse raziskane biomarkerje in globalno ter sektorsko debelino plasti cirkumpapilarnih mrežničnih živčnih vlaken (qpRNFLT. Ločene multivariabilne linearne regresijske analize so bile izvedene za vsakega od biomarkerjev (neodvisna spremenljivka) in ustrezne sektorske oz. globalni cpRNFLT (odvisna spremenljivka). Vsi multivariabilni modeli so bili prilagojeni glede na starost, spol in polmer kroga skeniranja. Metoda stopnje lažno pozitivnih odkritij je bila uporabljena za popravljanje vrednosti p za večkratne primerjave. Če modeli linearne regresije niso pokazali splošne pomembnosti ( kar pomeni, da standardizirano ni veljavno v tem sektorju), je upodobljen bel (prazen) kvadrat. Za vse pomembne sektorje sta moč, ocenjena s standardiziranim B, kot tudi smer povezav barvno kodirani. Tako , pozitivne (v rdečih/toplejših barvah) in negativne (v modrih/hladnejših barvah) povezave so osenčene na podlagi ustreznih standardiziranih koeficientov Okrajšave A LAT, alanin aminotransferaza, alkalna fosfataza ApoA1. apolipoprotein A1; ApoB, apolipoprotein B; ASAT aspartat aminotransferaza; BMI, indeks telesne mase; CKD, kronična ledvična bolezen; DBP, diastolični krvni tlak; eGFR, ocenjena hitrost glomerularne filtracije na osnovi cistatina C; GGT, gama-glutamil transferaza; HbAIc, glikirani hemoglobin AIc; HDL lipoprotein visoke gostote; hsCRP, visoko občutljiv C-reaktivni protein; IL interlevkin; LDL, lipoprotein nizke gostote; Lp(a), lipoprotein(a); SBP, sistolični krvni tlak; TG, trigliceridi; WHR razmerje med pasom in boki. Sektorji glave optičnega živca; N, nosni sektor NL inferonazalni sektor: NS. superonazalni sektor. , temporalni sektor: Jl, inferotemporalni sektor TS, superotemporalni sektor; G, globalno (povprečno skupno)

Rezultati

Izhodiščne značilnosti celotne študijske populacije (N =8952)

Izhodiščne značilnosti kohorte, stratificirane po spolu, so prikazane v tabeli 1. Povprečna starost ± standardna deviacija celotne populacije je bila 57,8 ± 12,4 leta. V celotni kohorti je imelo približno 1243 (13,9 odstotka) bolnikov sladkorno bolezen. Hipertenzija je bila prisotna pri 4444 (49,6 odstotka) subjektih, 1130 (12,6 odstotka) udeležencev pa je prejemalo zdravljenje s statini. Poleg tega je bilo 1875 (20,9 odstotka) subjektov trenutnih kadilcev. Preiskovanke so imele nižje označevalce debelosti (tj. BMI, razmerje med pasom in boki), homeostazo glukoze (tj. glukozo na tešče, inzulin na tešče, HbAlc), krvni tlak, albuminurijo, interlevkin-6 in jetrne encime v primerjavi moškim udeležencem (vsi str<0.05; table="" 1).="" in="" contrast,="" women="" had="" higher="" total="" cholesterol,="" hdl="" cholesterol,="" apo="" al,="" lp(a),="" and="" hscrp,="" compared="" to="" men="" (all=""><0.05; table="" 1).="" renal="" function(egfr),="">holesterol, and alkaline phosphatase did not depend on sex (all p>0.05; Tabela 1). Povprečne debeline za ustrezne sektorske cpRNFLT in globalne cpRNFLT so prikazane v tabeli 2. Preiskovanke so imele znatno debelejši globalni cpRNFLT in tudi regionalni cpRNFLT v vseh sektorjih v primerjavi z moškimi udeleženci (vsi p<0.05; table="" 2),="" except="" ns="" sector="" (p="0.067;" table="">

Povezave med sektorsko specifičnimi cpRNFLT in kardiometaboličnimi biomarkerji

Vizualni pregled izbranih kliničnih parametrov delovanja ledvic (tj. eGFR) in lipidnega profila (tj. holesterola HDL, holesterola, ki ni HDL) je razkril, da obstaja linearna povezava med temi biomarkerji in globalnim cpRNFLT (dodatna datoteka 1: slika S1). ). Zato so bili v vseh nadaljnjih analizah uporabljeni linearni regresijski modeli. Multivariabilne povezave s cpRNFLT v povprečju za vsakega od šestih zadevnih sektorjev, kot tudi globalno povprečje, so bile ločeno izračunane za vsak biomarker in sektor s prilagoditvijo za morebitne sospremenljivke, ugotovljene v prejšnjih analizah, tj. starost [6,14], spol [4]. ] in polmer kroga skeniranja [12-14]. Ugotovljena je bila pomembna in neodvisna povezava med globalnim cpRNFLT in ITM, cistatinom C, eGFR, kategorijo eGFR in prisotnostjo CKD ter skupnim holesterolom, holesterolom HDL, holesterolom ne-HDL, holesterolom LDL in ApoB (tabela 3, slika 1). Ti rezultati kažejo, da ledvična funkcija in lipidni profil prispevata k cpRNFLT. Ker popravek za večkratne primerjave potencialno poveča napake tipa II, je bila analiza ponovljena brez popravka FDR in razkrila primerljive rezultate (podatki niso prikazani), kar dokazuje, da se prisotnost in odsotnost učinkov v naših rezultatih med seboj dovolj razlikujeta, da spreminjanje pomena merila v okviru večkratnih primerjalnih prilagoditev ne spremenijo nobenih zaključkov. Ko je bila celotna analiza dodatno prilagojena za klinične in subklinične nenormalnosti ONH, ki izhajajo iz SD-OCT (vključno z glavkomom in drugimi boleznimi ONH), kot tudi za diagnozo glavkoma in zdravila, ki so jih poročali bolniki, so bile povezave vseh raziskanih biomarkerjev in cpRNFLT skoraj nespremenjen v smislu velikosti in smeri učinka (dodatna datoteka 2: tabela S1).

Ledvična funkcija in sektorsko specifičen cpRNFLT

Povezave cpRNFLT z označevalci delovanja ledvic so ostale praktično enake v vseh treh temporalnih sektorjih (tj. T, TS, TI), kot tudi NI (tabela 3, slika 1). Natančneje, globalni, časovni in NI cpRNFLT so bili pomembno in neodvisno povezani s cistatinom C, eGFR, kategorijo eGFR in statusom CKD (slika 1). Tako je bil eGFR pozitivno povezan s cpRNFLT v zadevnih sektorjih, kar kaže, da je boljše delovanje ledvic povezano z debelejšim cpRNFLT (slika 1). Nasprotno pa so bili cistatin C, kategorija eGFR in status CKD obratno sorazmerni s cpRNFLT v ustreznih sektorjih z najmočnejšimi povezavami, opaženimi v TI in globalno (slika 1). Na 1 mg/l povečanja cistatina C je prišlo do zmanjšanja za -2,2 μm v globalni cpRNFLT（Tabela 3）.

Lipidni profil in sektorsko specifičen cpRNFLT

Lipidni markerji so bili statistično značilno in neodvisno povezani s sektorsko specifičnim cpRNFLT za skupni holesterol, holesterol HDL, holesterol ne-HDL, holesterol LDL in ApoB v sektorjih TS, TI, NS, NI in globalno (tabela 3, slika 1). ).

Pri lipidnih delcih, ki vsebujejo ApoB (tj. holesterol, ki ni HDL, holesterol LDL, skupni holesterol), je bila ugotovljena pozitivna korelacija med vsako mero lipidov in sektorsko specifičnim cpRNFLT, razen za T in N, najmočnejša povezava pa je bila opažena pri ne- HDL holesterol in LDL holesterol (slika 1). Nasprotno pa je bil holesterol HDL negativno in statistično pomembno povezan s cpRNFLT v TS, TI in globalno (slika 1), kar kaže, da je holesterol HDL obratno sorazmeren s cpRNFLT v primerjavi z lipidnimi delci, ki vsebujejo ApoB. Torej neugodenlipidni profil(tj. visok skupni holesterol, visok ne-HDL holesterol, visok LDL holesterol, visok ApoB, nizek HDL holesterol) je neodvisno in statistično pomembno povezan z debelejšim cpRNFL (slika 1). Klinično je na 1 mmol/zvišanje holesterola, ki ni HDL, prišlo do povečanja za 0,5 μm globalnega cpRNFLT (tabela 3).

Drugi biomarkerji in sektorsko specifični cpRNFLT

Trenutno kajenje je bilo pomembno in neodvisno povezano s cpRNFLT v sektorju T in vseh nosnih sektorjih (tj. NS, NI, N) (tabela 3, slika 1). Pozitivna povezava globalnega cpRNFLT in BMI je bila potrjena tudi v sektorjih NS in NI (tabela 3, slika 1). Poleg tega sta bila stanje sladkorne bolezni in gama-glutamiltransferaza pomembno povezana s TI oziroma NI cpRNFLT (tabela 3, slika 1).

Čeprav nismo našli povezave med cpRNFLT in vnetnimi označevalci (tabela 3, slika 1), bi lahko vnetje posredovalo opažene rezultate. Zato so bile vse analize dodatno prilagojene za hsCRP in rezultati so ostali skoraj nespremenjeni z dodatno prilagoditvijo za vnetje (dodatna datoteka 3: tabela S2). Poleg tega so pri uporabi interlevkina -6 namesto hsCRP opazili primerljive povezave (podatki niso prikazani).

Analize občutljivosti – rizične skupine KLB, zdravljenje s statini, status kajenja in status glavkoma

Za preverjanje naših rezultatov, pridobljenih z multivariabilnimi analizami za označevalcedelovanje ledvic, smo stratificirali celotno kohorto na podlagi rizičnih skupin za kronično ledvično boleznijo po KDIGO [11]. Preiskovanci z napredovalo kronično ledvično boleznijo (tj. z zmernim/visokim/zelo visokim tveganjem) so imeli bistveno nižji globalni in sektorski cpRNFL v primerjavi z udeleženci brez kronične ledvične bolezni (nizko tveganje; dodatna datoteka 4: tabela S3), kar podpira naše ugotovitve iz regresijskih modelov (tabela 3).

Z uporabo podobnega pristopa so bolniki na zdravljenju s statini pokazali znatno tanjšo globalno in tudi časovno cpRNFL v primerjavi z uporabniki, ki niso uporabljali statinov (dodatna datoteka 5: tabela S4). Ko so bile multivariabilne analize cpRNFLT in lipidnega profila stratificirane glede na uporabo statina, so bile povezave medlipidni profilin cpRNFLT je ostal podoben pri uporabnikih, ki niso uporabljali statinov, v primerjavi s celotno kohorto (dodatna datoteka 6: tabela S5). Nasprotno pa so bolniki na zdravljenju s statini pokazali le pozitivno, pomembno in neodvisno povezavo holesterola ne-HDL s cpRNFLT v sektorju NS , kot tudi globalno (dodatna datoteka 6: tabela S5).

Nadalje smo raziskali, ali status kajenja posreduje pri naših opaženih rezultatih cpRNFLT z lipidnim profilom, saj sta bila tako kajenje kot lipidni profil nasprotno pozitivno povezana s cpRNFLT. Z uporabo razlike Bayesovega informacijskega kriterija (△BIC) status kajenja nima aditivnega učinka na modele linearne regresije za cpRNFLT z neugodnimi markerji lipidov (vsi △BIC< 2;="" additional="" file="" 7:table="">

Če vključite več možnih zmede cpRNFLT (tj. starost, spol, radij skeniranja, status kajenja, eGFR, holesterol, ki ni HDL in hsCRP) v en regresijski model za vsak sektor in globalno, starost, spol, radij skeniranja, eGFR, Ugotovljeno je bilo, da sta holesterol, ki ni HDL, najpomembnejša dejavnika, ki neodvisno prispevata k spremembam cpRNFLT (podatki so zdaj prikazani). Skupaj ti podatki podpirajo naše ugotovitve neodvisnih združenjdelovanje ledvic, kot tudi profil lipidov s cpRNFLT (tabela 3).

Ker je redčenje cpRNFL povezano z glavkomom [18], smo nato skušali raziskati, ali je neugoden lipidni profil podobno povezan s cpRNFLT pri bolnikih z nenormalnostmi ONH, diagnozo glavkoma po lastni oceni in/ali zdravili za glavkom (N= 1180 ). V tej podskupini so bile povezave lipidnih markerjev in cpRNFLT praktično nespremenjene (dodatna datoteka 8: tabela S7) v primerjavi s celotno kohorto (tabela 3).

Diskusija

V trenutni študiji identificiramo potencialne antropometrične in kardiometabolične označevalce, ki so neodvisno in pomembno povezani s sektorsko specifičnim cpRNFLT z uporabo velikega nabora podatkov, ki obsega 10 000 subjektov z globoko fenotipizacijo [8]. Ker ugotavljamo, da so različni ledvični in presnovni biomarkerji povezani s cpRNFLT, translacijska implementacija profilov cpRNFLT v klinike in raziskave zahteva prilagoditev za te zmede v prihodnjih študijah.

Poročamo, da je bil izračun eGFR na osnovi cistatina C, tj. trenutno najboljša enačba za oceno srčno-žilnega tveganja [10], neodvisno povezan s cpRNFLT. Kolikor nam je znano, nobena predhodna velika populacijska študija ni raziskala učinkadelovanje ledvicna sektorski cpRNFLT. Majhna študija 60 bolnikov z diabetično retinopatijo v primerjavi z 20 zdravimi kontrolnimi osebami je tudi pokazala, da je tanjši RNFLT povezan s povečanjem serumske sečnine in kreatinina, tj. dveh drugih nadomestnih markerjev ledvične disfunkcije [19]. Poleg tega so podatki iz kitajske skupine 1408 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 prav tako razkrili pozitivno razmerje med eGFR in cpRNFLT [20]. Kljub nekaterim podobnim korelacijam [21] se vzdržimo primerjave naših podatkov, pridobljenih iz SD-OCT, z nekaterimi prejšnjimi študijami, ki ocenjujejo cpRNFLT s fotografijo fundusa. Če povzamemo, tanjši cpRNFLT je značilnost kronične ledvične bolezni, ki je uveljavljen dejavnik tveganja za napredovanje v končno ledvično bolezen (ESKD) in umrljivost [10, 22]. Ker naši podatki kažejo neodvisno povezavo med delovanjem ledvic in cpRNFLT, morajo prihodnje študije raziskati, ali bi lahko cpRNFLT napovedal tveganje za progresivno kronično ledvično bolezen in/ali umrljivost, kot tudi mehanično ugotoviti, ali okvarjeno delovanje ledvic poslabša značilnosti RNFL, podobne možganskim lezijam, npr. , lezije bele snovi, tihi možganski infarkt, mikrokrvavitve in atrofija možganov [23].

Različen niz neugodnih lipidnih markerjev je bil v naši kohorti pomembno in pozitivno povezan s cpRNFLT. Skupaj torejholesterol, ne-HDL holesterol, LDL holesterol in krožeči apoB so pozitivni napovedovalci sektorskega cpRNFLT v večini sektorjev, razen za T. Zanimivo je omeniti, da je apoB primarni apolipoprotein hilomikronov, lipoproteinov zelo nizke gostote, lipoproteinov srednje gostote, in delci LDL, skupaj povzeti kot ne-HDL holesterol. Tako podobni rezultati v naših modelih za ne-HDL holesterol in apoB potrjujejo naše ugotovitve. Poleg tega je holesterol LDL glavna sestavina celotnega holesterola, zato je povezava skupnega holesterola s cpRNFLT šibkejša, vendar še vedno primerljiva z apoB, holesterolom, ki ni HDL, in holesterolom LDL. Zgoraj omenjene pozitivne povezave škodljivih lipidnih delcev s cpRNFLT v naši veliki kohorti so zanimive, saj ti lipidni delci, na primer skupni holesterol [24] in holesterol LDL [25], prav tako napovedujejo povečano vaskularno in splošno umrljivost. Poleg tega je HDL holesterol povezan z ugodnim profilom tveganja za srčno-žilne bolezni in zmanjšano smrtnostjo [26]. V skladu z našimi podatki o pozitivni korelaciji cpRNFLT in škodljivih lipidnih delcev, ki vsebujejo apoB, je HDL holesterol negativno povezan s sektorskim cpRNFLT. Skupaj naši podatki kažejo, da neugoden lipidni profil, ocenjen z visokim apoB, visokim ne-HDL holesterolom, visok holesterol LDL in nizek holesterol HDL sta neodvisno in statistično pomembno povezana z debelejšim cpRNFLT. Pomembno je, da prisotnost kliničnih in subkliničnih nenormalnosti ONH, ki izhajajo iz SD-OCT (vključno z glavkomom in drugimi boleznimi ONH), kot tudi diagnoza glavkoma in zdravila, o katerih so poročali bolniki, niso vplivali na opažene rezultate (dodatna datoteka 8: tabela S7). Patofiziološko je mrežnica sposobna hitrega privzema različnih delcev holesterola iz krvnega obtoka [27]. Poleg tega se veliko pomembnih proteinov in receptorjev, potrebnih za privzem, transport, metabolizem, sintezo in iztok holesterola in drugih lipidnih molekul [28], izraža v celicah človeškega RNFL (tj. ganglijskih celicah in vrstah celic glije, kot so astrociti in Müllerjeve celice) [29,30]. Poleg tega so zdravila za zniževanje lipidov, na primer statini, prepustna za krvno-mrežnično pregrado [31], kronično (tj. 6 tednov) zdravljenje s simvastatinom pri miših zmanjša skupno vsebnost holesterola v mrežnici za 24 odstotkov [31]. podrobneje, simvastatin je zmanjšal biosintezo holesterola v mrežnici in v manjši meri povečal privzem serumskega holesterola v mrežnico, kar je povzročilo zmanjšano vsebnost holesterola v mrežnici [31]. Skupaj je verjetno, da je sinteza lipidov v mrežnici glavno gonilo vsebnosti holesterola v mrežnici, vendar lipidi v obtoku in spojine za zniževanje lipidov prav tako pomembno prispevajo k ravni holesterola v mrežnici [31, 32].

Tako lahko povečane ravni lipidov v obtoku hipotetično povzročijo promet lipidov iz krvnega obtoka v peripapilarno tkivo mrežnice in sočasno povečajo volumen cpRNFL s kopičenjem lipidov. Poleg tega lahko neregulirani lipidni delci prispevajo k spremembam volumna in kopičenju holesterolskih usedlin v endotelijskih celicah in pericitih vaskulature okoli glave optičnega živca. Poleg tega zadrževanje lipoproteinov v retinalnih plasteh potencialno povzroči modifikacije lipidov (tj. oksidirane lipoproteine, različne oblike holesterola) in neželene pro-vnetne, pro-angiogene učinke v smeri toka – fenotip, podoben aterosklerotični bolezni koronarnih arterij [33]. V tem kontekstu je pomembno omeniti, da neugoden lipidni profil ne more preprečiti glavkoma, saj se oba procesa patofiziološko razlikujeta. Posledično bi lahko propad živčnih vlaken pri glavkomu potencialno klinično zakrili pri bolnikih z neugodnim lipidnim profilom zaradi neto učinka "normalnega" cpRNFLT.

Naše opažene znižane ravni lipidov v obtoku, kot tudi zmanjšan sektorski cpRNFLT, pri osebah, zdravljenih s statini, v primerjavi z uporabniki nestatinov (dodatna datoteka 5: tabela S4) dodatno podpirajo hipotezo o kopičenju koncentracije, ki ga povzroča razlika v koncentraciji. lipidov v peripapilarnem retinalnem tkivu in krvnih žilah.

Pomembno je, da je po stratifikaciji kohorte na preiskovance, zdravljene s statini, v primerjavi z neuporabniki statinov smer povezav ostala skoraj enaka (čeprav se je statistična pomembnost delno izgubila v skupini, zdravljeni s statini) (dodatna datoteka 7: tabela S6). Možni razlogi za opažene učinke vključujejo spremenjeno presnovo lipidov zaradi zdravljenja s statini; razdružitev povezave cpRNFLT z lipidnim profilom z zdravljenjem s statini, ki ne more obrniti fenotipa cpRNFLT (v nasprotju z učinki statina na markerje lipidov); in/ali zmanjšano število (N= 1130) subjektov, vključenih v podanalizo. Ker je tanjšanje cpRNFL povezano z nevropatijami, kot je glavkom [34, 35], in sistemskimi boleznimi, kot je diabetes mellitus, celo pred razvojem tipičnih okvar mrežnice, povezanih z diabetično retinopatijo [36-38], so podatki o lipidih v celotni kohorti se morda zdi protislovno. Po drugi strani pa so naši rezultati o lipidih v analogiji z nasprotnim učinkom statusa kajenja na cpRNFLT. Tukaj je kajenje tudi pozitivno povezano z zgoščevanjem cpRNFLT v nosnih sektorjih N, NS in NI v naši kohorti, podobno kot neugoden profil lipidov. Zanimivo je, da so ti podatki v skladu z rezultati nedavne meta-analize [6], kjer je bila pozitivna korelacija med trenutnim ali nekdanjim kajenjem in globalnim cpRNFLT ugotovljena tudi v študiji Rotterdam Ⅱ in Montrachet [6]. Nadaljnja majhna študija primera in kontrole, ki jo je izvedel Telerik [39], prav tako kaže številčno debelejšo RNFL v treh nosnih sektorjih (vendar je bila statistična pomembnost dosežena samo v sektorju NI). Ker kajenje potencialno vpliva na profil lipidov [40], smo raziskali posredne učinke statusa kajenja in profila lipidov. Tu status kajenja ni vplival na opažene povezave cpRNFLT z lipidnim profilom (dodatna datoteka 7: tabela S6), kar kaže na ločene učinke obeh spremenljivk, tj. statusa kajenja in lipidnega profila, na cpRNFLT.

V nasprotju s pomembnimi povezavami, opaženimi zadelovanje ledvicin dislipidemijo v povezavi s cpRNFLT nismo opazili pomembnih korelacij med cpRNFLT in markerji vnetja, homeostazo glukoze, delovanjem jeter, krvnim tlakom in debelostjo v naši analizi, specifični za sektor, ki je preučevala šest sektorjev in globalno. Medtem ko se v nekaterih [5, 41], vendar ne v vseh [7] študijah zavedamo povezave med stanjem sladkorne bolezni in redčenjem cpRNFLT, naša obsežna populacijska študija kaže, da klinikom ni treba obravnavati teh kardiometaboličnih označevalcev tveganja kot potencialnih zmede v sektorju. -specifična preiskava cpRNFLT.

Na podlagi naših rezultatov je mamljivo špekulirati, ali bo vključitev naših novih identificiranih biomarkerjev, povezanih z RNFLT (tj. delovanje ledvic, profil lipidov, status kajenja), poleg običajnih (tj. starost, spol, radij kroga skeniranja) parametrov izboljšala diagnozo zgodnjih očesnih bolezni na podlagi cpRNFLT.

Ta študija ima več omejitev: Prvič, študijsko populacijo so večinoma sestavljali evropski subjekti, zato ugotovitev morda ni mogoče posplošiti na populacije različnih narodnosti. Drugič, presečna zasnova te študije ne dovoljuje vzročnih zaključkov. Vendar pa prednosti trenutne študije vključujejo veliko število globoko fenotipiziranih subjektov na zelo visoki ravni standardizacije, pa tudi temeljit statistični pristop, ki upošteva več pomembnih spremenljivk.

Zaključek

Skratka, označevalci ledvične funkcije in metabolizma lipidov so neodvisni napovedovalci sektorskega cpRNFLT v veliki in globoko fenotipizirani populacijski študiji in jih je treba vključiti kot pomembne sospremenljivke v prihodnje študije cpRNFLT.

Podrobnosti avtorja

Leipziški raziskovalni center za civilizacijske bolezni (LIFE), Leipziška univerza, Leipzig, Nemčija. Inštitut za medicinsko informatiko, statistiko in epidemiologijo (MISE), Univerza Leipzig, Leipzig, Nemčija. Schepens Eye Research Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, ZDA. "Medicinski oddelek za endokrinologijo, nefrologijo, revmatologijo, Medicinski center Univerze v Leipzigu, Leipzig, Nemčija. 3 Inštitut za laboratorijsko medicino, klinično kemijo in molekularno diagnostiko, Univerza v Leipzigu, Leipzig, Nemčija, 'Oddelek za klinično znanost, intervencijo in tehnologijo, oddelek renalne medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Švedska.

Reference

1. Quigley HA, Miller NR, George T. Klinična ocena atrofije plasti živčnih vlaken kot indikatorja glavkomatozne poškodbe vidnega živca. Arch oftalmol. 1980; 98 (9): 1564–71.

2. Lu AT-H, Wang M, Varma R, Schuman JS, Greenfield DS, Smith SD, et al. Združevanje parametrov plasti živčnih vlaken za optimizacijo diagnoze glavkoma z optično koherentno tomografijo. Oftalmologija. 2008; 115: 1352–1357.e2.

3. Huang D, Swanson EA, Lin CP, Schuman JS, Stinson WG, Chang W, et al. Optična koherentna tomografija. Znanost. 1991; 254 (5035): 1178–81.

4. Li D, Rauscher FG, Choi EY, Wang M, Baniasadi N, Warner K, et al. Spolno specifične razlike v debelini plasti cirkumpapilarnih živčnih vlaken mrežnice. Oftalmologija. 2020; 127 (3): 357–68.

5. Ho H, Tham YC, Chee ML, Shi Y, Tan NYQ, Wong KH, et al. Debelina plasti mrežničnih živčnih vlaken pri večetnični normalni azijski populaciji. Oftalmologija. 2019; 126 (5): 702–11.

6. Mauschitz MM, Bonnemaijer PWM, Diers K, Rauscher FG, Elze T, Engel C, et al. Sistemske in očesne determinante meritev debeline plasti peripapilarnih retinalnih živčnih vlaken v populaciji evropske očesne epidemiologije (E3). Oftalmologija. 2018; 125 (10): 1526–36.

7. Lamparter J, Schmidtmann I, Schuster AK, Siouli A, Wasielica-Poslednik J, Mirshahi A, et al. Povezava očesnih, kardiovaskularnih, morfometričnih in življenjskih parametrov z debelino plasti mrežničnih živčnih vlaken. PLoS ENA. 2018; 13(5):e0197682.

8. Loeffler M, Engel C, Ahnert P, Alfermann D, Arelin K, Baber R, et al. Študija LIFE za odrasle: cilji in zasnova populacijske kohortne študije z 10 000 globoko fenotipiziranimi odraslimi v Nemčiji. Javno zdravje BMC. 2015; 15(1):691.

9. Inker LA, Schmid CH, Tighiouart H, Eckfeldt JH, Feldman HI, Greene T, et al. Ocenjevanje hitrosti glomerularne filtracije iz serumskega kreatinina in cistatina C. N Engl J Med. 2012; 367 (1): 20–9.

10. Lees JS, Welsh CE, Celis-Morales CA, Mackay D, Lewsey J, Gray SR, et al. Hitrost glomerulne filtracije z različnimi meritvami, albuminurija in napovedovanje kardiovaskularnih bolezni, umrljivosti in končne ledvične bolezni. Nat Med. 2019; 25 (11): 1753–60.

11. KDIGO. Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Kidney Int Suppl. 2013; 3: 1–150.

12. Kang SH, Hong SW, Im SK, Lee SH, Ahn MD. Vpliv kratkovidnosti na debelino plasti mrežničnih živčnih vlaken, merjeno z optiko Cirrus HD