Ledvični označevalci za spremljanje prehoda akutne ledvične poškodbe v kronično ledvično bolezen po COVID-u-19

Faeq Husain-Syed1,2,3, Gianluca Villa3, Jochen Wilhelm4,5, Sara Samoni 2, Ulrich Matt1,5, Istva´n Vada´sz1,5, Khodr Tello1,5, Birgit Jennert1, Hartmut Dietrich1, Janina Trauth1, Shadi Kassoumeh6, Borros Arneth7, Harald Renz7,8, Michael Sander9, Susanne Herold1,5, Werner Seeger1,4,5,10, Stefan J. Schunk11, Thimoteus Speer11,12, Horst-Walter Birk1,* in Claudio Ronco2,13,*

1 Oddelek za interno medicino II, Justus-Liebig-University Giessen, University Hospital Giessen in Marburg, Giessen, Nemčija,

2 Oddelek za nefrologijo, dializo in transplantacijo, Mednarodni inštitut za raziskave ledvic v Vicenzi, Bolnišnica San Bortolo, Vicenza, Italija, 3 Oddelek za zdravstvene vede, Oddelek za anesteziologijo in intenzivno nego, Univerza v Firencah, Firence, Italija, 4 Inštitut za zdravje pljuč , Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Nemčija, 5 Član nemškega centra za raziskave pljuč, Univerzi v Giessnu in Marburg Lung Center, Giessen, Nemčija, 6 Justus-Liebig-University Medical School, Giessen, Nemčija, 7 Inštitut za Laboratorijska medicina in patobiokemija, Molekularna diagnostika, Justus-Liebig-University Giessen, Giessen, Nemčija, 8 Prva moskovska državna medicinska univerza Sechenov, Moskva, Rusija, 9 Oddelek za anesteziologijo, intenzivno nego in terapijo bolečine, Univerzitetna bolnišnica Giessen in Marburg, Justus -Liebig-University Giessen, Giessen, Nemčija, 10 Oddelek za razvoj in preoblikovanje pljuč, Max Planck Institute for Heart and Lung Research, Bad Nauheim, Nemčija, 11 Oddelek za nefrologijo in hipertenzijo, Oddelek za interno medicino IV, Medicinski center Saarland University, Homburg/ Saar, Nemčija, 12 Translational Cardiorenal Medicine, Univerza Saarland, Homburg/Saar, Nemčija in 13 Oddelek za medicino, Univerza v Padovi, Padova, Italija

*Ti avtorji so zadnji zadnji avtorji.

UVOD

Povezava ledvičnih markerjev z okrevanjem ledvic po akutni ledvični poškodbi (AKI) in napredovanjem v kronično ledvično bolezen (CKD) po koronavirusni bolezni 2019 (COVID{1}}) ni raziskana. Tubularne epitelne celice so celice, ki jih najbolj prizadene AKI, povezana s COVID-19-, v skladu z drugimi oblikami AKI pri kritični bolezni [1, 2]. Maladaptivno popravilo poškodovanih tubulov po AKI lahko sproži vztrajno profibrotično signalizacijo in zakasnjeno razrešitev vnetja po več poteh, ki poganjajo ledvično tubulointersticijsko fibrozo in s tem progresivno KLB [3].

Učinkovitost Cistanche deserticola - tonificiranje ledvic

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche za zdravljenje bolezni ledvic

【Ask for more】 Email: xue122522@foxmail.com /  Whats App:  0086 18599088692 /  Wechat:  18599088692

（Sodobne farmakološke raziskave, Cistanche deserticola poznajo kot puščavski ginseng, in je cistanche varen. Lahko vzbudi hipofizno-adrenokortikalni hormon, izboljša imunsko funkcijo in poveča fagocitno sposobnost mononuklearnih makrofagov. Ima funkcijo toniziranja ledvic in podpiranja janga ter se lahko upre mrazu, hipoksiji in utrujenosti. Cistanche deserticola ma ima tudi funkcijo uravnavanja endokrinega in varovanja delovanja ledvic.

Urinary dickkopf-3 (uDKK3) je nedavno opisan nov marker napredovanja kronične ledvične bolezni pri različnih vzrokih KLB [4, 5]. DKK3 je s stresom povzročen iz ledvičnega tubulnega epitelija izločen glikoprotein, ki inducira tubulointersticijsko fibrozo s svojim delovanjem na kanonično signalno pot Wnt–b-katenin [5]. Razmerje protein : kreatinin v urinu, razmerje albumin : kreatinin (ACR) in razmerje 1-mikroglobulin : kreatinin (a1MGCR) so pogosto ocenjeni označevalci disfunkcije/poškodbe glomerulov in disfunkcije tubulnih celic pri kronični bolezni ledvic [6]; višje ravni so bile povezane tudi z neželenimi izidi pri COVID-19 [2]. V skladu s tem smo ovrednotili vlogo ledvičnih markerjev za spremljanje kasnejšega zmanjšanja ocenjene hitrosti glomerularne filtracije (eGFR) pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19.

KRATKE METODE

To je drugo poročilo tekoče prospektivne, opazovalne nacionalne študije z enim središčem, ki raziskuje časovno napredovanje ledvičnih markerjev pri hospitaliziranih bolnikih s COVID-19. V to študijo so bili bolniki vključeni, če so privolili v povezavo z administrativnimi podatki za dolgoročno spremljanje. Protokol je odobril lokalni odbor za etiko (AZ 58/20) in je bil v skladu s Helsinško deklaracijo. Udeleženci ali njihovi zakonito pooblaščeni zastopniki so podali pisno informirano soglasje. Študija je bila registrirana na ClinicalTrials.gov (NCT04353583).

Zmanjšanje eGFR (z uporabo enačbe sodelovanja pri epidemiologiji kronične ledvične bolezni) 6 mesecev po sprejemu je bilo opredeljeno kot zmanjšanje eGFR<5 and 5 mL/min/ 1.73 m2 from baseline based on theKidney Disease: Improving Global Outcomes CKD guidelines [6]. Baseline serum creatinine (SCr) was the most recent outpatient SCr taken 7–365 days pre-admission. Other baseline renal parameters beyond SCr were not available. 

Točkovni vzorci urina so bili odvzeti vsak dan ob sprejemu v bolnišnico [uDKK3 in urinski interlevkin (IL)-6 so bili odvzeti trikrat na teden] do dneva odpusta in pri ambulantnem spremljanju 3 in 6 mesecev po sprejemu. Podrobne metode (vključno z utemeljitvijo mejnih vrednosti) so opisane v dopolnilnih podatkih.

Prašek izvlečka Cistanche - tonaledvična ledvica

KLJUČNI REZULTATI

Od 66 bolnikov do 9. novembra 2020 so bili ledvični parametri do 6 mesecev po sprejemu (številke velikosti vzorcev za ključne časovne točke, navedene v Dodatnih podatkih, tabela S1) na voljo za 55 bolnikov (83,3 odstotka; preostalih 11 bolnikov je umrlo v bolnišnica). Bolniki z znižanjem eGFR za 5 ml/min/1,73 m2 so imeli večjo verjetnost, da bodo starejši in da bodo imeli hipertenzijo, sladkorno bolezen, kronično ledvično bolezen, koronarno arterijsko bolezen in višje ocene resnosti bolezni ob sprejemu (dodatni podatki, tabela S2). Bolniki z upadom eGFR za 5 ml/min/1,73 m2 so bili bolj verjetno sprejeti na enoto za intenzivno nego, razvili AKI (63,2 odstotka v primerjavi s 5,6 odstotka), potrebovali invazivno mehansko ventilacijo med bivanjem v bolnišnici, prejemali piperacilin/tazobaktam ali vankomicin in imajo daljše bivanje v bolnišnici (dodatni podatki, tabela S3).

Časovni profil ledvičnih parametrov med obema skupinama je bil izrazito drugačen (tabela 1). Bolniki s kasnejšim višjim upadom eGFR v primerjavi z nižjim so imeli ob sprejemu višje vrednosti SCr v primerjavi z izhodiščem, verjetno zaradi večjega deleža bolnikov z AKI ob sprejemu (36,8 odstotka v primerjavi z 2,8 odstotka). 31. dan po sprejemu sta obe skupini pokazali znižan SCr v primerjavi z izhodiščem, kar verjetno odraža zmanjšano mišično maso, povezano s kritično boleznijo, kar povzroča precenjevanje eGFR. Cistatin C velja za natančnejši označevalec za ocenjevanje GFR, vendar so na razmeroma visoke ravni, opažene v primerjavi s SCr, lahko vsaj delno vplivali visoki odmerki kortikosteroidnega zdravila 7. in 31. dan po sprejemu (tabela 1). ). Opozoriti je treba, da je bilo 40 bolnikov (72,7 odstotka) izbranih, preden so bile izdane smernice Svetovne zdravstvene organizacije o kortikosteroidih za COVID- 19, kar se odraža v nizkem skupnem predpisovanju. Medtem ko so bolniki z večjim upadom eGFR utrpeli večjo škodo in višje ravni funkcionalnih markerjev, so bolniki z nižjim upadom eGFR pokazali hitro normalizacijo po 7. dnevu po sprejemu. Poleg tega je prva skupina pokazala izrazit dvofazni vzorec ravni uDKK3 in IL-6 v urinu, z večjo ločitvijo 31. dan (slika 1).

6 mesecev po sprejemu sta le povprečna a1MGCR in uDKK3 ostala povišana v skupini z višjim upadom eGFR. Nadalje, medtem ko je bila povprečna vrednost uDKK3 v skupini z nižjim upadom eGFR v spodnjem območju meje zaznavanja, je ta v skupini z višjim upadom eGFR ostala povišana in primerljiva s tisto pri drugih populacijah s progresivno kronično ledvično boleznijo [4]. Grafi zlepka ledvičnih in vnetnih parametrov med obdobjem opazovanja so prikazani v dodatnih podatkih, slika S1.

Superman zelišča cistanche%e2%80%94tonifying ledvice

DISKUSIJA

Pri preživelih s COVID{0}} je bilo kratkotrajno napredovanje ledvične funkcije povezano s trajno večjo okvaro in višjimi ravnmi funkcionalnih markerjev s pretežno tubularnim vzorcem v začetni fazi (do 7 dni po sprejemu). Vendar dvofazni vzorci uDKK3 in IL-6 v urinu pri bolnikih z večjim upadom eGFR kažejo na razvoj dodatne poškodbe "drugega udarca" na nerazrešeno AKI, ki lahko prispeva k trajnemu in/ali progresivnemu tubulnemu stresu in vnetju ledvic, kar ima za posledico neprilagojeno popravilo in prehod AKI-CKD. Trajno zvišanje uDKK3 po 6 mesecih lahko kaže na kronifikacijo bolezni zaradi akutne tubularne poškodbe; običajno uporabljeni urinski označevalci (npr. a1MGCR, ACR) so morda manj primerni za razlikovanje bolnikov s progresivno kronično ledvično boleznijo po COVID-u-19.

Prednosti cistanche tubulosa-tonifying ledvice

Study strengths are the prospective design, including patients post-AKI were assessed for specific kidney damage, and evaluation of a biomarker panel to distinguish progression post-AKI. Study limitations are the single-center design, small sample size and the duration of follow-up. Therefore the results must be considered as hypothesis generating. Another study the limitation is that the number of samples obtained on Day 31 post-admission was significantly lower compared with the other key time points, since >50 odstotkov bolnikov je bilo prej odpuščenih in tisti dan niso bili dosegljivi za ambulantne preglede (npr. zaradi rehabilitacije). Opaženi dvofazni vzorci uDKK3 in IL-6 v urinu kažejo – v skladu s prejšnjo literaturo [3] –, da lahko drugi val poškodbe, ki se nanese na nerazrešeno AKI, predstavlja patofiziološko sredstvo prehoda AKI na KLB. Etiologija dvofaznega vzorca ni znana, vendar vključuje dejavnike, ki presegajo sistemsko vnetje, saj visoko občutljivi C-reaktivni protein ni pokazal takšnega vzorca. Aktivacija signalizacije Wnt–b-katenina spodbuja napredovanje kronične ledvične bolezni po eksperimentalnem AKI prek aktivacije renin-angiotenzin-aldosterona, izražanja citokinov (npr. IL-6 in IL-8) v tubularnih epitelijskih celicah zaradi stresa, nenadzorovane aktivacije fibroblastov in odlaganje zunajceličnega matriksa [7, 8].

Puščavski ginseng%e2%80%94tonifying ledvice

Čeprav velja, da je trajna aktivacija signalizacije Wnt-b-katenina škodljiva in spodbuja tubulointersticijsko fibrozo, se domneva, da je prehodna aktivacija koristna, saj ublaži začetno poškodbo in pospeši poznejše okrevanje po AKI [9, 10]. Tako lahko vztrajno povišane ravni uDKK3 kažejo na nenehni tubularni "stres", ki vodi v progresivno ledvično fibrozo, neodvisno od vrste kronične ledvične bolezni. Predvsem ni znano, v kolikšni meri lahko neravnovesje sistema renin–angiotenzin–aldosteron, ki ga posreduje COVID{4}}prispeva k njegovi aktivaciji. Potrebne so večje študije z dolgimi obdobji spremljanja, da se razjasni vloga uDKK3 pri spremljanju prehoda AKI na kronično ledvično boleznijo po bolezni COVID-19-19.

POSKUSNA REGISTRACIJA

Podatki o registraciji kliničnega preskušanja: http://www.clinical trials.gov (NCT04353583).

DODATNI PODATKI

Dodatni podatki so na voljo na spletu ndt.

ZAHVALA

Avtorji se zahvaljujejo zdravstvenemu osebju enot medicinske in kirurške intenzivne terapije ter ambulant za njihovo trdo delo in zavzetost za dobro počutje bolnikov. Brez njihove podpore to delo ne bi bilo mogoče.

SLIKA 1:(A) Razmerje albumin:kreatinin, (B) a1MGCR%2c+(C) razmerje DKK3:kreatinin in (D) Stopnje izločanja IL{{0}} v urinu, stratificirane z eGFR, se zmanjšajo 6 mesecev po sprejemu v bolnišnico. Slika ponazarja ravni biomarkerjev pri bolnikih s COVID-19 na dneve 0 (dan sprejema v bolnišnico), 7, 31 in 180 po sprejemu, stratificirane glede na upad eGFR (modra črta).<5 ml/min/1,73 m2 ; rdeča črta 5 ml/min/1,73 m2 ). Padec eGFR je bil opredeljen kot razlika med vrednostmi eGFR 6 mesecev po bolezni COVID-19 in premorbidnimi 'izhodiščnimi' vrednostmi. Točke so geometrijske sredine; vrstice napak prikazujejo 95-odstotne intervale zaupanja. Vrednosti do 31. dne so bile pridobljene iz modela časovnega poteka, vrednosti za 180. dan pa so preprosta sredstva (brez upoštevanja vrednosti iz prejšnjih ali kasnejših meritev). Črtkane vodoravne črte označujejo ravni nefizioloških koncentracij [4, 6]. Upoštevajte uporabo logaritemske lestvice nay-os. Zaradi logaritmične lestvice IL-6 vrednosti nič niso prikazane.

REFERENCE

1. Werion A, Belkhir L, Perrot M et al. SARS-CoV-2 povzroča specifično disfunkcijo proksimalnega tubula ledvic. Kidney Int 2020; 98: 1296–1307

2. Nadim MK, Forni LG, Mehta RL et al. COVID{1}}povezana akutna ledvična poškodba: soglasno poročilo 25. delovne skupine pobude za kakovost akutne bolezni (ADQI). Nat Rev Nephrol 2020; 16: 747–764

3. Basile DP, Bonventre JV, Mehta R et al. Napredovanje po AKI: razumevanje neprilagodljivih procesov popravljanja za napovedovanje in prepoznavanje zdravljenja. J Am Soc Nephrol 2016; 27: 687–697

4. Zewinger S, Rauen T, Rudnicki M et al. Dickkopf-3 (DKK3) v urinu identificira bolnike s kratkotrajnim tveganjem za izgubo eGFR. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 2722–2733

5. Roscigno G, Quintavalle C, Biondi-Zoccai G et al. Urinska Dickkopf-3 in poškodba ledvic, povezana s kontrastom. J Am Coll Cardiol 2021; 77: 2667–2676

6. Bolezen ledvic: Delovna skupina za izboljšanje globalnih rezultatov CKD. Smernice klinične prakse KDIGO 2012 za vrednotenje in obvladovanje kronične ledvične bolezni. Kidney Int Suppl 2013; 3: 1–150

7. Federico G, Meister M, Mathow D, et al. Tubular Dickkopf-3 spodbuja razvoj ledvične atrofije in fibroze. JCI Insight 2016; 1: e84916

8. Zhou D, Fu H, Xiao L et al. Fibroblastno specifično signaliziranje beta-katenina narekuje izid AKI. J Am Soc Nephrol 2018; 29: 1257–1271 9. Lin SL, Li B, Rao S, et al. Makrofag Wnt7b je kritičen za popravilo in regeneracijo ledvic. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: 4194–4199 10. Zhou D, Li Y, Lin L, et al. Tubulno specifična ablacija endogenega beta-katenina poslabša akutno poškodbo ledvic pri miših. Kidney Int 2012; 82: 537–547