Zaščitna vloga lipoične kisline pri ledvični bolezni

Povzetek:Ledvice so ključni organ, ki odstranjuje presnovne odpadke in reabsorbira hranilne elemente. Sodeluje tudi pri uravnavanju krvnega tlaka, vzdrževanju ravnovesja elektrolitov in homeostaze pH krvi ter eritropoezi in zorenju vitamina D. Zaradi tako velike obremenitve so ledvice energijsko zahteven organ in so nenehno izpostavljene endogenim in eksogenim obremenitvam, kar vodi v razvoj oz.akutna poškodba ledvic(AKI) ozkronična ledvična bolezen(CKD). Kljub temu ni terapevtskih načinov za učinkovito zdravljenje AKI ali kronične ledvične bolezni. Zato so nujno potrebni novi terapevtski pristopi za boj proti poškodbam ledvic. Ta pregledni članek obravnava vlogo lipoične kisline (ALA) pri preprečevanju in zdravljenju bolezni ledvic. Osredotočeni smo na različne živalske modele poškodbe ledvic, s katerimi so razkrili temeljne renoprotektivne mehanizme ALA. Zajeti živalski modeli vključujejo diabetično nefropatijo, s sepso povzročeno poškodbo ledvic, ishemično poškodbo ledvic, enostransko obstrukcijo sečnice in poškodbe ledvic, ki jih povzročajo folna kislina in kovine, kot so cisplatin, kadmij in železo. Poudarjamo skupne mehanizme zaščitnega delovanja ledvic ALA, ki vključujejo zmanjšanje oksidativne škode, povečanje antioksidativnih zmogljivosti, preprečevanje vnetja, ublažitev ledvične fibroze in zmanjšanje odmiranja celic nefrona. S temi mehanizmi ALA doseže svojo biološko funkcijo lajšanja poškodb ledvic in izboljšanja delovanja ledvic. Kljub temu poudarjamo tudi, da bodo potrebne obsežnejše, predklinične in klinične študije, da bo ALA boljše terapevtsko sredstvo za ciljanje na ledvične motnje.

Ključne besede: lipoična kislina;akutna poškodba ledvic; kronična ledvična bolezen; diabetična bolezen ledvic; diabetična nefropatija; nefroprotekcija

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA ZDRAVLJENJE CKD

1. Uvod

Ledvice so vitalni organ, ki sodeluje pri vzdrževanju ravnovesja elektrolitov, stabilnosti pH krvi, odstranjevanju presnovnih odpadkov ter reabsorpciji hranil in mineralov [1,2]. Ledvice sodelujejo tudi pri eritropoezi, zorenju vitamina D in uravnavanju krvnega tlaka [3]. V patofizioloških pogojih, kot so postenje, dolgotrajno stradanje in inzulinska rezistenca, lahko ledvice tudi regenerirajo glukozo preko glukoneogeneze z uporabo prekurzorskih molekul, kot so glicerol, alanin, piruvat in laktat [4]. Kot taka je ledvica vedno zelo obremenjena in je tako izpostavljena številnim dejavnikom tveganja, ki lahko povzročijo ledvične bolezni ali poškodbe. Obstajata dve vrsti bolezni ledvic: kronična ledvična bolezen (CKD) [5] in akutna ledvična okvara (AKI) [6]. CKD se pojavi, ko pride do postopnega upada ledvične funkcije za več kot 3 mesece zaradi okvare glomerularne filtracije in tubularnih poškodb [7]. Predvideva se, da bo do leta 2040 kronična ledvična bolezen postala peti vodilni vzrok smrti po vsem svetu [8]. Po drugi strani pa se AKI pojavi, ko pride do hitrega upada delovanja ledvic za manj kot 3 mesece, kar se kaže z acidozo, preobremenitvijo s tekočino ter nepravilnostmi z elektroliti in hematološkimi spremembami [7]. Znano je tudi, da imajo lahko posamezniki s kronično ledvično boleznijo povečano tveganje za AKI [8]. Trenutno ni farmacevtskih izdelkov za zdravljenje AKI ali kronične ledvične bolezni. Medtem ko se ledvična dializa pogosto uporablja za preprečevanje nadaljnje poškodbe ledvic in ohranjanje njihovega delovanja, je lahko zamenjava ledvic zadnja možnost za preživetje bolnika. Zato lahko AKI in kronična ledvična bolezen, če sta nenadzorovana, povzročita odpoved ledvic, kar znatno poveča obolevnost in umrljivost [7,9]. Zato obstaja neizpolnjena potreba po boju proti bolezni ledvic.

Za boj proti boleznim ledvic so bili raziskani številni terapevtski pristopi [10–13]. Ti vključujejo eksogene in endogene spojine, prehranske manipulacije, modulacijo presnovnih poti, pristope matičnih celic in celične signalne procese [10,11,14–21]. V tem preglednem članku se bomo osredotočili na vlogo lipoične kisline pri preprečevanju in lajšanju poškodb ledvic. Posebej se bomo osredotočili na študije na živalskih modelih za raziskovanje zaščitnih učinkov lipoične kisline na poškodbe ledvic. Ti živalski modeli ledvične poškodbe vključujejo diabetično ledvično bolezen ali diabetično nefropatijo, ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo, s sepso povzročeno ledvično poškodbo, z enostransko obstrukcijo sečnice (UUO) povzročeno ledvično poškodbo, cisplatin-povzročena poškodba ledvic, s kadmijem povzročeno poškodbo ledvic, folna kislinas kislino povzročeno poškodbo ledvic, inz železom povzročena akutna ledvična poškodba(Slika 1).

Slika 1. V tem članku so obravnavani živalski modeli poškodbe ledvic. Ti modeli vključujejo tako akutno ledvično poškodbo kot kronično ledvično bolezen.

2. Alfa-lipoična kislina

ALA je naravno prisotna ditiolna spojina [22]. Je kofaktor za -ketoglutarat dehidrogenazo, dehidrogenazo razvejanih aminokislin in piruvat dehidrogenazo [23–25] (slika 2). Zato je ALA energijski modulator [26, 27] (slika 3). Poleg tega je ALA zaradi svoje zmožnosti izmenjave tiolnih skupin z drugimi molekulami, ki vsebujejo tiol, kot so glutation in cisteinski ostanki beljakovin, znana tudi kot redoks modulator [26–28] (slika 3). ALA se pogosto imenuje univerzalni antioksidant, ker lahko deluje kot antioksidant v lipofilnih in hidrofilnih okoljih za zmanjšanje stranskih produktov oksidativnega metabolizma, kot so reaktivne kisikove vrste (ROS) in reaktivne dušikove vrste (RNS) (slika 4) [29]. ]. ALA lahko tudi kelira kovine, kot so cink, železo in baker, ter regenerira endogene antioksidante, kot je glutation, in eksogene vitaminske antioksidante, kot sta vitamina C in E, z minimalnimi stranskimi učinki [30] (slika 4). Še pomembneje pa je, da lahko ALA tudi zavira vnetje tako, da cilja na NF-KB in zmanjša sproščanje vnetnih citokinov (slika 4). Zato je bilo dokazano, da lahko ALA z lovljenjem prostih kisikovih radikalov poveča delovanje glomerulov in zmanjša ledvično vnetje [31]. Študije so tudi pokazale, da lahko zdravljenje z ALA zmanjša akutno poškodbo ledvic z znižanjem dušika sečnine v serumu,ravni kreatinina tumorska nekrozafaktor-alfa (TNF-), interlevkin-6 (IL-6) in interlevkin-1 beta (IL-1), s temzmanjšanje endotelina-1vazokonstrikcija, difuzija nevtrofilcev in vnetje v ledvicah.

Slika 2. Lipoična kislina je kofaktor mitohondrijskega 2-ketoacid dehidrogenaznega kompleksa, vključno s piruvat dehidrogenaznim kompleksom, -ketoglutarat dehidrogenaznim kompleksom in razvejanim aminokislinskim dehidrogenaznim kompleksom. Podenota E1 je 2-ketoacid dekarboksilaza, ki uporablja TPP kot kofaktor; podenota E2 je dihidrolipoamid aciltransferaza, ki uporablja lipoično kislino kot kofaktor; podenota E3 je dihidrolipoamid dehidrogenaza, ki uporablja NAD+ kot akceptor elektronov za oksidacijo lipoilne skupine, vezane na podenoto E2. E3 katalizira tvorbo oksidirane oblike lipoične kisline in medtem tvori NADH [32–34].

Slika 3. Lipoična kislina je vključena v tiol-disulfidne izmenjave, ki uravnavajo redoks in energijski status celice.

Slika 4. Biološko delovanje lipoične kisline in njeni možni mehanizmi, ki vključujejo regeneracijo glutationa, vitamina C in E, čiščenje ROS, keliranje kovinskih ionov in protivnetno moč

3. Zaščitna vloga lipoične kisline (ALA) pri poškodbi ledvic

Bolezni ledvic lahko povzročijo številni napadi, kot so sladkorna bolezen, ishemična reperfuzija, toksičnost za zdravila, kontrastna sredstva in zdravila [7]. Če AKI ni nadzorovana, lahko povzroči odpoved ledvic z 20-odstotno smrtnostjo [25]. Za AKI je značilno zvišanje serumskega kreatinina, oligurija in prisotnost označevalcev okvare ledvic, kot je albuminurija, nenormalnosti elektrolitov zaradi tubularnih motenj ali strukturne poškodbe, vidne na slikanju ali histologiji [9]. Pokazalo se je, da profilaksa ALA zmanjša rezultate poškodb ledvičnih tubulov, označevalce poškodb urina, strukturne poškodbe serumskega kreatinina in poveča glomerulno filtracijo [35]. V naslednjih razdelkih bomo razpravljali o nefroprotektivnih učinkih in temeljnih zaščitnih mehanizmih ALA pri različnih živalskih modelih poškodbe ledvic, kot je prikazano na sliki 1

3.1. Diabetična nefropatija

Diabetična nefropatija (DN), znana tudi kot diabetična ledvična bolezen (DKD) [36–38], je glavni vzrok kronične ledvične bolezni in končne odpovedi ledvic pri bolnikih s sladkorno boleznijo [39–41]. Dobro ugotovljeno je bilo, da mitohondrijska disfunkcija prispeva k DKD, mitohondriji pa so tarča za boj proti DKD [42–44]. DN se lahko šteje za mikrovaskularni zaplet sladkorne bolezni tipa 1 ali tipa 2 [7, 41]. Za to diabetično ledvično bolezen so značilni zmanjšanje glomerularne filtracije, proteinurija in ledvična fibroza [7]. Hiperglikemija poveča oksidativni stres, kar povzroči zgodnjo čezmerno proizvodnjo reaktivnih kisikovih spojin (ROS) [45] in disregulacijo presnovnih poti glutationa [7]. Malondialdehid (MDA) je končni produkt lipidne peroksidacije in se pogosto uporablja kot dober marker prostih radikalov in oksidativnega stresa [46–49]. Študije so pokazale, da je predhodno zdravljenje z ALA zmanjšalo vsebnost MDA in izboljšalo ledvični oksidativni stres [32,50]. Dokazano je, da lipoamid, derivat ALA, zavira ledvično fibrozo pri sladkorni bolezni s krepitvijo mitohondrijske funkcije in uravnavanjem izražanja aktivacije transkripcijskega faktorja retinalnega X receptorja alfa [51]. Pri podganjem modelu sladkorne bolezni, ki ga povzroča nikotinamid skupaj s streptozotocinom, manj zamuden pristop pri ustvarjanju modelov sladkorne bolezni pri glodalcih [52], Dugbartey et al. so tudi dokazali, da zaščitni mehanizem ALA za ledvice vključuje aktivacijo ledvičnega sistema cistationin-liaza/vodikov sulfid [53]. Dokazano je bilo tudi, da ima ALA sinergistični učinek na zmanjšanje serumskih ravni vnetnih citokinov in izboljšanje delovanja ledvic pri živalih s sladkorno boleznijo v kombinaciji z zaviralcem receptorjev angiotenzina II valsartanom [54]. Slika 5 prikazuje prepričljive dokaze histološkega barvanja, da ima ALA močne zaščitne učinke na diabetične ledvice v živalskem modelu sladkorne bolezni tipa 2 [55] Mehanizem nefroprotekcije ALA pri sladkorni bolezni je njena sposobnost, da aktivira signalno pot Nrf2, kar vodi do povečane regulacije drugega fazni citoprotektivni proteini, kot sta hem oksigenaza-1 (HO-1) in NAD(P)H kinon dehidrogenaza 1 (NQO1) [56–58]. Treba je poudariti, da medtem ko je ALA nefroprotektivna pri diabetični bolezni ledvic, lahko povzroči prooksidativne ali toksične učinke in morda ne bi delovala kot induktor Nrf2 pod določenimi patofiziološkimi pogoji [59–61]. Poleg tega se domneva, da ALA aktivira inzulinske signalne poti za boj proti diabetesu [28] in dokazano preprečuje kardiometabolične motnje, ki jih povzroča visoka fruktoza, in ledvično disfunkcijo [62], poročajo pa tudi, da lahko ALA le zmanjša proteinurijo in oksidativne stres brez upočasnitve napredovanja diabetične odpovedi ledvic [63].

3.2. Poškodba ledvic zaradi sepse

Sepsa je potencialno smrtno nevarno patološko stanje zaradi premočnega vnetnega odziva na bakterijsko okužbo [64–66]. Huda sepsa lahko povzroči odpoved več organov, pri čemer so ledvice najbolj prizadeti organ [67,68]. Ocenjuje se, da bi skoraj 50 % septičnih bolnikov razvilo akutno ledvično poškodbo, učinkovitih zdravil za septično AKI pa ni [69]. V zvezi s tem so številni preiskovalci izčrpno ovrednotili zaščitne in terapevtske vrednosti ALA pri AKI, povzročeni s sepso, modelirani z injekcijo lipopolisaharidov, čeprav so občasno uporabili septično AKI, povzročeno s punkcijo in ligacijo kakala (CPL) [22,70]. Dokazano je bilo, da lahko ALA zaščiti pred septično poškodbo ledvic s povečanjem avtofagije [71]. Poleg tega lahko ALA tudi izboljša s sepso povzročeno AKI z preprečevanjem vnetja z zaviranjem signalne poti NF-KB [72], zmanjšanjem mitohondrijskega oksidativnega stresa in ohranjanjem izmenjevalca tipa 3 Na+/H+ in izražanja akvaporina 2 v ledvicah [73] . ALA lahko tudi zavre sproščanje faktorja tumorske nekroze, interlevkina (IL)-6 in IL-1 v serum ter zavre izražanje inducibilne sintaze dušikovega oksida [22] pri septični AKI. Zato bi lahko bila ALA obetaven naravni izdelek za zdravljenje septične AKI.

3.3. Ishemična reperfuzija ledvic

Ishemija se pojavi, ko pride do zmanjšanja perfuzije krvi in ​​zmanjšanega pretoka krvi v organe [74]; to je posledica številnih vzrokov, kot so trombi, travma in ateroskleroza [75]. Da bi preprečili poškodbe tkiva in nekrozo, se ishemija razreši z reperfuzijo [75]. Čeprav je ishemična reperfuzija bistvena za preprečevanje nekroze tkiva, lahko povzroči tudi vnetje in povečanje reaktivnih kisikovih vrst in reaktivnih dušikovih vrst [75–77]. Študije so pokazale, da lahko predhodno zdravljenje z ALA izboljša poškodbe ledvic, mrežnice, živčnega sistema, jeter, črevesja in več [75]. Osnovni zaščitni mehanizmi ALA pri ledvični ishemiji-reperfuzijski poškodbi so lahko večfaktorski, vključno z preprečevanjem oksidativne poškodbe [32,75] in znižanjem regulacije kanalov, encimov in prenašalcev, kot so akvaporini in natrijevi prenašalci, kot tudi natrijeva in kalijeva ATPaza in izooblike sintaze dušikovega oksida [78]. ALA lahko zaščiti tudi ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo z ublažitvijo infiltracije nevtrofilcev in zaviranjem sproščanja vnetnih mediatorjev [79]. Študije so tudi pokazale, da lahko poškodbo ledvične kortikalne strukture, ki jo povzroči ishemija-reperfuzijska poškodba okončine, izboljša ALA [80] in ALA, v kombinaciji z zaviralcem ksantin oksidaze febuksostat pa kaže boljše zaščitne učinke na ledvično ishemijo-reperfuzijsko poškodbo [81] . ALA lahko tudi prepreči ledvično disfunkcijo in poškodbo ledvic z zaviranjem čezmerne ekspresije endotelina-1 pri ledvični ishemiji-reperfuzijski poškodbi [82].

3.4. Poškodba ledvic zaradi enostranske ureteralne obstrukcije (UUO).

Živalski model poškodbe ledvic z enostransko obstrukcijo sečnice (UUO) se pogosto uporablja za raziskovanje mehanizmov poškodbe ledvic in terapevtskih vrednosti številnih učinkovin [83–87]. Ta model ima določene prednosti, saj gre za neuremično normotenzivno motnjo brez kakršnega koli očitnega vnetnega ali toksičnega vpliva na ledvice [88]. Poleg tega je UUO model poškodbe ledvic tudi dober model za proučevanje patofiziologije ledvične fibroze [89–93]. Zato lahko UUO model poškodbe ledvic natančno posnema osnovno patofiziologijo človeške obstruktivne poškodbe ledvic [94, 95]. Izkazalo se je, da ALA renoprotektivno deluje proti poškodbi ledvic, ki jo povzroča UUO [88]. Wongmekiat et al. so ugotovili, da ko so ALA (60/mg/kg telesne teže) dajali podganam z ip injekcijo dva dni pred indukcijo UUO in nadaljevali teden dni po UUO, z UUO povzročeno ledvično disfunkcijo, oksidativni stres ter proizvodnjo dušikovega oksida in transformacijo faktor-1 so bili močno oslabljeni z zdravljenjem z ALA [88]. Poleg tega je bilo tudi dokazano, da ALA izboljša epitelno-mezenhimski prehod v mišjem modelu UUO poškodbe ledvic [96]. Te študije tako dokazujejo, da je ALA nefroprotektivna proti poškodbi ledvic, ki jo povzroči UUO.

3.5. S cisplatinom povzročena nefrotoksičnost

Cisplatin je kemoterapevtsko zdravilo, ki zdravi raka tako, da vstopi v tumorske celice, sprošča kloridne ione in postane hidriran, da se navzkrižno poveže z DNA in tvori adukte DNA za zaviranje replikacije tumorskih celic [97,98]. Vendar pa ima zdravilo cisplatin številne neželene učinke, kot so ototoksičnost, nevrotoksičnost, nefrotoksičnost, slabost in bruhanje [35,97–99]. Do nefrotoksičnosti pride, ker cisplatin prevzamejo proksimalne tubularne celice in se lahko koncentrira do petkrat več kot cisplatin v serumu [35,97]. Nefrotoksičnost cisplatina povzroči zmanjšan očistek kreatinina, povečano raven kreatinina v serumu, povečano raven sečnine, povečano izločanje urina in zmanjšano hitrost glomerularne filtracije 100,1011. Cisplatin tudi zmanjša antioksidante glutation S-transferazo, glutation peroksidazo in superoksid dismutazo, kar povzroči zvišanje ROS in oksidativnih markerjev, kot je MDA, ki izhajajo iz peroksidacije lipidov [35,100,102]. Proksimalni tubuli v ledvicah vsebujejo velike količine mitohondrijev (35). Hidroliziran cisplatin ustvari presnovek s pozitivnim nabojem, ki se kopiči v mitohondrijih zaradi negativno nabitih molekul mitohondrijev, kar ustvarja visoko raven oksidativnega stresa (35). Da bi to obvladali, mitohondriji uporabite endogene antioksidante, kot je lipoična kislina, da zmanjšate ROS (351. Študije so pokazale, da ALA ščiti ledvične celice pred toksičnostjo cisplatina (98], zmanjša strukturno proksimalno tubulno poškodbo in poveča glomerulno filtracijo v ledvicah (99,103). Pokazalo se je tudi, da ALA znižajo koncentracijo kreatinina v plazmi in izločanje urina, povečajo očistek kreatinina in osmolalnost urina ter normalizirajo izločanje natrija pri poškodbi ledvic s cisplatinom [101].

3.6. Nefrotoksičnost, ki jo povzroča folna kislina

Visoke ravni folne kisline lahko povzročijo poškodbe tubulov zaradi odcepitve in dilatacije tubularnih celic [104], kar povzroči celično smrt [105]. Ferroptoza je vrsta celične smrti, ki jo povzroči peroksidacija železa in lipidov, ki se pojavi med AKI, ki jo povzroča folna kislina [106]. Ko so v telesu prisotne velike količine železa, nastanejo ROS, ki povzročijo peroksidacijo lipidov, poškodujejo lipidne membrane in povzročijo celično smrt [105]. Ugotovljeno je bilo, da so antioksidativni učinki ALA povzročili ponovno zaščito pred poškodbami ledvic, ki jih povzroča folna kislina [105]. V študiji, ki so jo izvedli Li in drugi, ni bilo bistvene razlike med majhnimi in visokimi odmerki ALA, kar kaže, da koristi ALA niso odvisne od odmerka [105]. Poleg tega lahko ALA deluje tako, da blokira p53 pri povzročanju feroptoze in z uravnavanjem feritina in izvoznikov železa feroportina, s čimer preprečuje AKI, ki ga povzroča folna kislina [105]. Slika 6 prikazuje histološko vizualizacijo zaščite ALA pred poškodbo ledvic, ki jo povzroča folna kislina [105].

3.7. S kadmijem povzročena nefrotoksičnost

Kadmij je naravno prisotna strupena težka kovina, ki povzroča nefrotoksičnost [104,107–109]. S kadmijem povzročena nefrotoksičnost zviša ravni MDA, kar povzroči poškodbe ledvičnih mitohondrijev in ledvične skorje [110]. Dokazano je tudi, da kadmij zmanjša glutation antioksidant (GSH), glutation peroksidazo, katalazo in superoksid dismutazo (SOD) [110].

Zdravljenje z ALA je delovalo kot antioksidant za zmanjšanje MDA in apoptoze ter keliralo kadmij za zmanjšanje poškodb ledvic zaradi kadmija [111]. ALA je tudi znižala oksidativni stres, spodbujala endogene encime, povezane z glutationom, in preprečila mitohondrijsko apoptozo pri poškodbi ledvic, ki jo povzroča kadmij [110–112].

3.8. Z železom povzročena akutna ledvična poškodba

Železo naj bi prispevalo k AKI in kronični ledvični bolezni [113–118]. Dejansko so opazili, da so ledvični tubuli izpostavljeni povišanim nivojem železa pri bolnikih z boleznijo ledvic, kar je verjetno posledica povečane filtracije železa in beljakovin, ki vsebujejo železo, skozi glomerularni aparat [114,117,119]. Železo lahko tudi poslabša diabetično ledvično bolezen s povečanjem oksidativnega stresa [120,121]. Zato so bili z železom povzročeni živalski modeli ledvične poškodbe dragoceno orodje pri preučevanju mehanizmov z železom povzročene ledvične poškodbe in testiranju terapevtskih učinkov naravnih izdelkov ali farmacevtskih zdravil [122–125]. V zvezi s tem se je izkazalo, da ALA deluje nefroprotektivno pri okvari ledvic, ki jo povzročajo ioni [126,127]. V modelu poškodbe ledvic pri podganah s preobremenitvijo z železom je bilo ugotovljeno, da ima ALA antioksidativne učinke z zmanjšanjem oksidativne škode [128]. Ugotovljeno je bilo tudi, da ALA zavira signalizacijo p38 MAPK in izražanje NADPH oksidaze 4 pri poškodbi ledvic, ki jo povzroča železo [127]. Opozoriti je treba, da so lahko vsi ti zaščitni učinki ALA pri poškodbi ledvic, ki jih povzroča železo, deloma posledica njene lastnosti keliranja železa [128–131], kar zmanjšuje razpoložljivost prostega železa.

Podporna storitev:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop