Reno-zaščitni učinki antagonistov nevtralnih receptorjev CB1 AM6545 in AM4113 na metabolični sindrom

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

DEL Ⅱ: Interferenca s TGF 1-posredovano vnetje in fibroza je osnova zaščitnih učinkov reno nevtralnih antagonistov receptorja CB1 AM6545 in AM4113 v modelu presnovnega sindroma pri podganah

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy in drugi.

Povzetek

Vloga kanabinoidnih receptorjev pri nefropatiji dobiva veliko pozornosti. Ta študija je preučevala učinke dveh nevtralnih antagonistov receptorjev CB1,AM6545inAM4113, o nefropatiji, povezani zpresnovnisindrom(MetS). MetS(Presnovnesindrom) so bili inducirani pri podganah z 12-tedenskim hranjenjem z visoko vsebnostjo fruktoze in veliko soli.AM6545, periferni tihi antagonist inAM4113, centralni nevtralni antagonist so dajali v zadnjih 4 tednih. Na koncu študije so bili zbrani vzorci krvi in ​​urina za biokemične analize, medtem ko so bile ledvice izrezane za histopatološko preiskavo in merjenje transformirajočega rastnega faktorja beta 1 (TGF 1). MetS(Metabolični sindrom) so bili povezani s poslabšanim delovanjem ledvic, kar kažeta povišana proteinurija in stopnja izločanja albumina. Obe spojini sta enako zavirali povišano proteinurijo in stopnjo izločanja albumina, medtem ko nista vplivali na očistek kreatinina in krvni tlak. poleg tegaAM6545inAM4113ublažilo opaženo otekanje in infiltracijo vnetnih celic v različnih strukturah ledvic. Še več,AM6545inAM4113ublažil opažene histopatološke spremembe v strukturi ledvic Met podgan. MetS(Presnovnesindrom) so bili povezani z desetkratnim povečanjem sečne kisline v urinu, medtem ko sta obe spojini blokirali to povečanje. Poleg tegaAM6545inAM4113popolnoma preprečila odlaganje kolagena in povečano izražanje TGF1, opaženo pri MetS (Presnovnesindrom) živali. V zaključku,AM6545inAM4113, imajo reno-zaščitne učinke z motnjami TGF 1-posredovanega ledvičnega vnetja in fibroze prek perifernega delovanja.

Ključne besede:presnovnisindrom; kanabinoidi;AM6545; AM4113; ledvice; podgane

koristi cistanche: zdravljenje bolezni ledvic

KLIKNITE TUKAJ ZA DEL Ⅰ

3. Razprava

Razvoj nefropatije je resen zaplet MetS (Presnovnesindrom), ki trenutno narašča po vsem svetu.AM6545inAM4113Oba sta nevtralna antagonista receptorja CB1, za katerega se je pokazalo, da je hiperaktiviran pri MetS (Presnovnesindrom) [27]. V tej študiji smo preučili učinek teh zdravil na MetS (Presnovnesindrom)-inducirana nefropatija. Povečano tveganje za razvoj bolezni ledvic pri MetS (Presnovnesindrom) je dobro dokumentiran [6-8]. Pred kratkim smo dokazali, da je osem tednov visoke vsebnosti fruktoze in soli pri podganah Wistar zadostovalo za induciranje stanja MetS (Presnovnesindrom), ki se kaže z debelostjo, hiperinsulinemijo, hiperurikemijo in dislipidemijo [28]. Poleg tega smo dokazali, da je predhodno zdravljenje teh živali z bodisiAM6545ozAM4113povzročila ublažitev razvitegapresnovnisindrom. To je bilo dokazano z zaviranjem inzulinske rezistence, zmanjšano telesno težo, antidislipidemično, antihiperurikemijsko in protivnetno delovanje. Dokazali smo, da je bila površina pod krivuljo peroralnega testa tolerance za glukozo po peroralnem izzivu glukoze višja pripresnovnisindromskupino glede na kontrole. Učinki na raven glukoze v krvi so se po obeh izboljšaliAM6545ozAM4113administracija [28]. Poleg tega so študije članov naše skupine pokazale, da obojeAM6545inAM4113zmanjšajo vnos hrane pri glodalcih in so tako lahko koristni pri zdravljenju debelosti [22,29].

Model MetS z visoko vsebnostjo fruktoze in veliko soli (Presnovnesindrom) je pokazalo, da povzroča morfološke spremembe v ledvicah in izrazito zvišanje markerjev ledvične poškodbe [10]. V trenutni študiji smo ugotovili, da MetS(Presnovnesindrom) podgane so imele povečan endokanabinoidni tonus, kar je razvidno iz povišanih količin anandamida in 2-AG v ledvicah. Zato smo domnevali, da uporaba antagonistov CB1AM6545inAM4113lahko razbremeni povečan tonus in izboljša parametre delovanja ledvic. čepravpresnovnisindrompodgane so imele znatno višji krvni tlak v primerjavi s kontrolnimi podganami, dajanje ne enega ne drugegaAM6545nitiAM4113v tem modelu ni imel več vpliva na krvni tlak. To je v skladu z nedavno objavljeno študijo članov naše skupine, ki je poročala o temAM6545ni povzročil nobene spremembe krvnega tlaka pri dajanju mišim s sladkorno boleznijo, ki jih povzroča streptozotocin [30]. Nekatere študije so poročale, da je blokiranje receptorjev CB1 sistemsko izboljšalo krvni tlak pri hipertenzivnih, inzulinsko odpornih in debelih podganah [31,32]. Vendar pa so učinkiAM6545inAM4113na krvni tlak in srčno-žilni sistem sta področji, ki zahtevata nadaljnje raziskave. Ugotovitve naše študije in raziskave Barutta et al. (2018) kažejo na toAM6545inAM4113lahko povzročijo učinke na ledvice neodvisno od krvnega tlaka [18].

izvleček cistanche tubolosa: izboljša delovanje ledvic

V tej študiji je ocena morfologije ledvic pokazala, da nezdravljeni MetS(Presnovnesindrom) podgane so pokazale glomerularne, tubularne in stromalne poškodbe v ledvični skorji. V skladu z Alderson et al. (2004) so ​​povečane glomerule, ki so jih našli v naši študiji, pripisali strukturnim in funkcionalnim prilagoditvam. To sčasoma vodi do hiperfiltracije v nefronih in o tem pogosto poročajo pri žariščni segmentni glomerulosklerozi [33]. Poleg tega je bilo več glomerulov, ki so pokazali atrofijo in povečan kapsularni prostor. To je v skladu z drugimi študijami, ki so ta glomerul razvrstile kot skrčen in sklerotičen [34].

Ta študija je preučevala tudi učinek na PCT, zlasti na tubularne celice. Tu se nahajajo prenašalci fruktoze (GLUT-2 in GLUT-5) ter mesto, kjer se izraža encim keto kinaza. Poročali so, da je ketokinaza glavni encim pri presnovi fruktoze [35]. Razširitev tubulov in citoplazemska vakuolizacija sta bili skladni s prejšnjimi ugotovitvami, ki so pokazale, da kronična tubulointersticijska nefropatija vodi v nastanek cist in dilatacijo korteksnih tubulov [34]. Morda infiltracija celic, o kateri so poročali v tej študiji, predstavlja mehanizem, s katerim se ledvica brani in hitro odstrani nekrotična tkiva. Poleg tega pride do zaustavitve krvnega obtoka zaradi kongestije, kar na koncu poveča prepustnost krvnih kapilar, kar povzroči ekstravazacijo rdečih krvnih celic. Poleg tega je znano, da fruktoza povzroča vnetje v ledvičnih tkivih podgan in spodbuja vnetje v endoteliju [36].

V trenutni študiji je bila v MetS prekomerna prisotnost kolagenskih vlaken (Presnovnesindrom) podgane. To je v skladu z drugimi ugotovitvami, ki kažejo, da je kopičenje kolagenskih vlaken prisotno pri bolnikih, ki imajo beljakovinsko sečnino. Poročali so tudi, da se to običajno opazi pri bolnikih z glomerulosklerozo in lahko povzroči glomerularno degeneracijo. Poleg tega so poročali, da so v sklerotičnih lezijah našli zelo malo glomerularnih kapilar z odlaganjem kolagena in kopičenjem mezangialnega matriksa [37]. Prej je bilo dokazano, da aktivacija receptorja CB1 vpliva na ledvično fibrogenezo [38]. V skladu s tem pojmom je MetS(Presnovnesindrom) podgane v trenutni študiji so pokazale fibrozo tkiva v ledvični stromi v primerjavi s kontrolnimi podganami (slika 4). To je bilo dodatno pojasnjeno s pomembnim zvišanjem ravni TGF 1 (slika 5). TGF 1 je vnetni in profibrogeni citokin, ki je vključen v patološki proces fibroze ledvic [39,40]. Pomembno je, da zdravljenje MetS (Presnovnesindrom) podgane zAM6545inAM4113bistveno zmanjšane ledvične ravni TGF 1, kar kaže, da bi bil CB1 lahko možni mediator signalizacije TGF 1. Skupaj je zmanjšanje TGF 1 povezano z zmanjšanimi vnetnimi odzivi, ki obrnejo fibrotične odzive in morfološke spremembe ledvic, o katerih smo razpravljali zgoraj. Ugotovljena je bila korelacija med AER in ravnmi TGF 1 v ledvicah pri nezdravljenih živalih in pri živalih, zdravljenih zAM6545vendar neAM4113. To nakazuje, daAM4113lahko ravna nekoliko drugače kotAM6545.

cistanche phelypaes: protivnetno

Druga pomembna ugotovitev je, da zdravljenje MetS (Presnovnesindrom) podgane zAM6545inAM4113bistveno izboljšano delovanje ledvic z zmanjšanjem ledvične fibroze. To je vključevalo znatno zmanjšanje izločanja sečne kisline z urinom, stopnje izločanja albumina in izločanja beljakovin z urinom. Te ugotovitve so v skladu s prejšnjimi študijami, ki kažejo, da je blokada CB1 z rimonabantom bistveno izboljšala ledvične funkcionalne parametre pri debelih podganah fa/fa Zucker [14]. Na kratko, Janiak et al. (2007) so pokazali, da dolgotrajna uporaba rimonabanta znatno izboljša očistek kreatinina, upočasni razvoj proteinurije in zmanjša resnost glomerularnih in tubulnih lezij. V tej študiji poročamo o temAM6545inAM4113zaviral povišano proteinurijo in stopnjo izločanja albumina, medtem ko ni vplival na očistek kreatinina.

Druga možnost je, da terapevtski učinkiAM6545inAM4113antagonisti delovanja ledvic so lahko tudi posledica popravka podčrtanega MetS (Presnovnesindrom) motnja. Več poročil je pokazalo, da lahko dislipidemija, vključno z visokimi trigliceridi in visokimi ravnmi holesterola v serumu, prispeva k bolezni ledvic [41, 42]. V naši prejšnji študiji je blokada CB1 z obema antagonistoma povzročila izrazito zmanjšanje serumskega holesterola in trigliceridov, serumskega inzulina, telesne teže, sečne kisline v serumu in jetrnega TNF skupaj s povečanimi ravnmi adiponektina pri istem MetS(Presnovnesindrom) podganji model [28]. Zato so lahko ti koristni učinki posredno ohranjanje delovanja ledvic. V prihodnosti bi bilo zanimivo preučiti, ali bi lahko bili ti antagonisti CB1 terapevtsko uporabni pri boleznih ledvic, ki niso povezane z MetS (Presnovnesindrom).

koristi desertne cistanche: izboljša delovanje ledvic

4. Sklepi

Če povzamemo, nevtralni antagonisti receptorja CB1,AM6545inAM4113, zaviral povečano proteinurijo in stopnjo izločanja albumina, ne da bi vplival na očistek kreatinina ali krvni tlak. Pokazali smo, da je blokada receptorja CB1 z obema zdraviloma obrnila histopatološke spremembe, ki jih je povzročilo hranjenje z visoko vsebnostjo fruktoze in veliko soli v ledvičnem tkivu. Poleg tega sta obe zdravili povzročili znatno zmanjšanje ledvičnega vnetnega citokina TGF 1. Skupaj ti rezultati kažejo, daAM6545inAM4113imajo zaščitne učinke na ledvice pri tem MetS (Presnovnesindrom) živalski model, ki vzbuja upanje za njihov prihodnji potencialni terapevtski poseg pri različnih boleznih ledvic.

cistanche v prahu

Reference

1. Rochlani: Y; Pothineni, NV; Kovelamudi, S.; Mehta, JLPresnovnesindrom: Patofiziologija, upravljanje in modulacija z naravnimi spojinami. Ther. Adu. Cardiovasc.Dis.2017, 11, 215-225. [CrossRef][PubMed]

2. Grundy, SMPresnovnesindromnadgradnja. Trendi Cardiovasc. Med.2016,26,364-373.[CrossRef] [PubMed]. Saklayen, MG Globalna epidemijaPresnovnesindrom. Curr. hipertenzije. Rep. 2018,20,12. [CrossRef]

4. McCracken, E.; Monaghan, M.; Sreenivasan, S. Patofiziologijapresnovnisindrom. Cin. Dermatol. 2018, 36,14-20 [CrossRef]

5. Kelishadi, R.; Mansourian, M; Heidari-Beni, M. Združenje uživanja fruktoze in sestavinpresnovnisindromv študijah na ljudeh: sistematični pregled in metaanaliza. Prehrana 2014, 30, 503-510.[CrossRef]

6. Locatelli, F; Pozzoni, P.; Del Vecchio, L. Ledvične manifestacije vpresnovnisindrom. J.Am.Soc.Nephrol.2006,17, S81-S85. [CrossRef]

7. Palanisamy, N.; Viswanathan, P; Anuradha, CVE učinek genisteina, sojinega izoflavona, na občutljivost celega telesa na inzulin in poškodbe ledvic, ki jih povzroča dieta z visoko fruktozo. Ren. Fail.2008, 30, 645-654. [CrossRef]

8. Raikou, VD; Gavril, S.Presnovnesindromin kronična ledvična bolezen. Bolezni 2018,6,12.[CrossRef]

9. Prasad, GV Metabolični sindrom in kronična ledvična bolezen: trenutno stanje in prihodnje usmeritve. Svet J. Nephrol.2014, 3, 210-219. [CrossRef]

10. Bratojeva, K.; Stojanov, GS; Merdžanova, A.; Radanova, M. Manifestacije ledvične okvare pri fruktozno povzročeniPresnovnesindrom. Cureus 2017, 9, e1826. [CrossRef] [PubMed]

11. Alswat, KA; Althobaiti, A.; Alsaadi, K.; Alkhaldi, AS; Alharthi, MM; Abuharba, WA; Alzaidi, AA RazširjenostPresnovnesindromMed bolniki s končno odpovedjo ledvic na hemodializi. J. Clin. Med. Res. 2017, 9, 687-694.[CrossRef][PubMed]

12. Amato, G.; Khan, NS; Maitra, posodobitev patenta RA za antagoniste kanabinoidnih receptorjev 1 (2015-2018). Expert Opin.Ther.Patents 2019, 29, 261-269. [CrossRef] [PubMed]

13. Gary-Bobo, M.; Elachouri, G.; Gallas, JF; Janiak, P.;Marini, P.;Ravinet-Trillou, C.; Chabbert, M.; Cruccioli, N.; Pfersdorff,C.; Roque, C.; et al. Rimonabant zmanjša jetrno steatozo, povezano z debelostjo, in njene značilnostipresnovnisindrompri debelih podganah Zucker fa/fa. Hepatology 2007, 46, 122-129. [CrossRef]

14. Janiak, P; Poirier, B.; Bidouard, JP; Cadrouvele, C.; Pierre, F.; Gouraud, L.; Barbosa, I.; Dedio, .; Maffrand, J.P.; Le Fur, G.; et al. Blokada kanabinoidnih receptorjev CB1 izboljša delovanje ledvic,presnovniprofil in povečano preživetje debelih podgan Zucker. Kidney Int.2007, 72, 1345-1357. [CrossRef][PubMed]

15. Russell, JC; Kelly, SE; Diane, A.; Wang, Y; Mangat, R.; Novak, S.; Trta, DF; Proctor, spremembe v črevesni presnovi lipidov, ki jih povzroča SDRimonabant, in izboljšana ledvična vaskularna disfunkcija v [CR: LA-cp podganjem modelu preddiabetičnegapresnovnisindrom. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Phuysiol.2010, 299, G507-G516. [CrossRef]

16. Matsuda, LA; Lola, SJ; Brownstein, MJ; Young, AC; Bonner, TI. Struktura kanabinoidnega receptorja in funkcionalna ekspresija klonirane cDNA. Nature 1990, 346, 561-564. [CrossRefl [PubMed]

17. Koch, M. Signalizacija kanabinoidnih receptorjev pri centralni regulaciji vedenja pri hranjenju: mini pregled. Spredaj. Neurosci.2017,11, 293. [CrossRef]

18. Barutta, F.; Bruno, G.; Mastrocola, R.; Bellini, S.; Gruden, G. Vloga kanabinoidnega signaliziranja pri akutnih in kroničnih boleznih ledvic. Kidney Int.2018, 94, 252-258. [CrossRef]

19. Chua, JT; Argueta, DA; DiPatrizio, NV; Kovesdy, CP; Vaziri, ND; Kalantar-Zadeh, K.; Moradi, H. Endokanabinoidni sistem in ledvice: od ledvične fiziologije do poškodb in bolezni. Cannabis Cannabinoid Res.2019,4, 10-20. [CrossRef]

20. Koura, Y.; Ichihara, A.; Tada, Y.; Kaneshiro, Y.; Okada, H; Ekipa, CJ; Hayashi, M.; Saruta, T. Anandamid zmanjša hitrost glomerulne filtracije s prevladujočo vazodilatacijo eferentnih arteriol pri podganah b. J.Am. Soc. Nephrol.2004,15, 1488-1494. [CrossRef]

21. Gadde, KM; Allison, DB Antagonist kanabinoidnih-1 receptorjev, rimonabant, za obvladovanje debelosti in povezanih tveganj. Circulation 2006, 114, 974-984.[CrossRef] [PubMed]

22. Cluny, NL; Vemuri, VK; Chambers, AP; Limebeer, CL; Bedard, H; Wood, JT; Lutz, B.; Zimmer, A.; Parker, LA; Makrivannis, A.; et al. Nov periferno omejen antagonist kanabinoidnih receptorjev,AM6545, zmanjša vnos hrane in telesno težo, vendar ne povzroča slabega počutja, pri glodavcih. Br. J. Pharmacol. 2010, 161, 629-642. [CrossRef]

23. Cluny, NL; Chambers, AP; Vemuri, VK; Wood, JT; Eller, LK; Freni, C.; Reimer, RA; Makriyannis, A.; Sharkey, KA Nevtralni kanabinoidni antagonist receptorja CB (1).AM4113uravnava telesno težo s spremembami v energijskem vnosu pri podganah Pharmacol. Biochem. Behav.2011, 97, 537-543. [CrossRef] [PubMed]

24. Tam, J.; Vemuri, VK; Liu, J.; Batkai, S.; Mukhopadhyay, B.; Godlewski, G.; Osei-Hyiaman, D.; Ohnuma, S.; Ambudkar, SV; Pickel, J.; et al. Blokada perifernega kanabinoidnega receptorja CB1 izboljša kardiometabolične tveganje za debelost pri mišjih modelih. I. Clin. Raziskati. 2010, 120, 2953-2966. [CrossRef] [PubMed]

25. Gueye, AB; Pryslavsky, Y.; Trigo, JM; Poulin, N.; Delis, F.; Antoniou, K.; Loureiro, M.; Laviolette, SR; Vemuri, K.; Makriyannis, A.; et al. Nevtralni antagonist CB1AM4113Ohranja terapevtsko učinkovitost inverznega agonista rimonabanta za odvisnost od nikotina in hujšanje z boljšim psihiatričnim prenašanjem. Int. I. Nevropsihofarmakol. 2016,19,12. [CrossRefl[PubMed]