Napredek raziskav protibakterijskih učinkov med rastlinskimi izvlečki in antibiotiki

PovzetekPojav odpornosti na antibiotike resno ogroža človeško življenje. S pojavom odpornih bakterij in zaostajanjem pri razvoju novih zdravil je v klinični praksi na voljo omejeno število zdravil, ki jih je mogoče zdraviti. Trenutno poteka presejanje rastlinskih izvlečkov, kot je nprpolisaharidi, alkaloidi, flavonoidi,fenoliin terpeni kot antibakterijski sinergisti ne morejo samo obnoviti občutljivosti odpornih bakterij na obstoječe antibiotike, temveč tudi doseči sinergistične antibakterijske učinke z večantibakterijski mehanizmiz antibiotiki. Ta pregled povzema trenutno stanjeodpornost na antibiotikeinantibakterijski sinergistični mehanizmi rastlinskih izvlečkovin antibiotiki, ki zagotavljajo teoretično osnovo za razvoj in uporabo rastlinskih izvlečkov ter zmanjšanje odpornosti bakterij.

Ključne besede: rastlinski izvleček;antibiotiki; sinergistična bakteriostaza; bakterijska odpornost

 ANTIBAKTERIJSKI SINERGISTI -NARAVNI RASTLINSKI IZVLEČEK CISTANCHE BREZ STRANSKIH UČINKOV

Podporna služba Wecistanche

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

1 Trenutno stanje odpornosti na antibiotike

Povečana odpornost bakterij je posledica dolgotrajne zlorabe antibiotikov. Odpornost na antibiotike (AMR) je ena najpomembnejših groženj javnemu zdravju in sodobnemu zdravstvu [3]. Izguba učinkovitih protimikrobnih zdravil lahko povzroči okužbo in ogrozi življenje. Glede na analizo Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) o odpornosti bakterij na antibiotike v evropski regiji iz leta 2019 je imela Evropa leta 2019 približno 541000 primerov okužb, odpornih na antibiotike, kar je povzročilo približno 133000 smrti [ 4]. Med njimi so največ smrti povzročile okužbe krvnega obtoka, s približno 195000 smrtnimi primeri zaradi sorodnih bolezni, sledile so intraabdominalne okužbe in okužbe dihal. Med 53 državami v regiji so bile najpogostejše odporne bakterije Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter faecalis, Streptococcus pneumoniae in Acinetobacter baumannii. Teh sedem glavnih patogenov je povzročilo približno 457000 smrti. Primerjava nacionalnih poročil o spremljanju bakterijske odpornosti, ki jih je objavila Kitajska mreža za spremljanje bakterijske odpornosti od leta 2019 do 2022, je pokazala, da se je prvih pet grampozitivnih bakterij glede na stopnjo izolacije spremenilo od Staphylococcus aureus (32,5 %), Streptococcus pneumoniae 10,7 %), Staphylococcus epidermidis (10,5 %), Enterococcus faecium (9,6 %) in Enterococcus faecalis (9,5 %) do Staphylococcus aureus (32,6 %), Enterococcus faecium (10,9 %), Enterococcus faecalis (10, %), Staphylococcus epidermidis (9,7 %) in Streptococcus pneumoniae (8,1 %), medtem ko se je stopnja odpornosti gram-negativnih bakterij povečala s 70,16 % na 71,1 %. Glavni mehanizmi, s katerimi bakterije razvijejo odpornost na antibiotike, vključujejo zmanjšanje vstopa antibiotikov v bakterije, spremembo tarče delovanja antibiotikov in spreminjanje ali spreminjanje samih antibiotikov [5]. Vse te mehanizme odpornosti je mogoče doseči s horizontalnim prenosom genov (HGT) [6]. Razlogov za odpornost na antibiotike je veliko, med katerimi so nepravilna uporaba antibiotikov, mutacije bakterijskih genov in horizontalni prenos genov med bakterijami ključni dejavniki, ki vodijo do njene odpornosti. Odpornost na antibiotike je postala velika grožnja za človeški razvoj, saj vsako leto povzroči več sto tisoč smrti po vsem svetu. Poroča se, da bo do leta 2050 zaradi odpornosti na antibiotike umrlo na desetine milijonov ljudi[7], če tega problema ne bomo učinkovito rešili.

V primerjavi s številom antibiotikov, uporabljenih pri ljudeh, je prekomerna uporaba antibiotikov pri živalih še bolj zaskrbljujoča. Namen antibiotikov v živinoreji in perutninarstvu je preprečevanje okužb z bakterijskimi boleznimi živali. Hkrati jih je mogoče dodati živalski krmi za izboljšanje produktivnosti živalske proizvodnje, izboljšanje pretvorbe krme in znižanje stroškov mesa, jajc in mleka. Podatki kažejo, da je skupna svetovna uporaba antibiotikov dosegla več kot 100,000 ton na leto, uporaba antibiotikov v moji državi pa predstavlja več kot 50 % celotne svetovne uporabe, antibiotiki, ki se uporabljajo kot krmni dodatki, pa predstavljajo približno 30 % vseh na svetu. Antibiotiki se lahko pri živalih absorbirajo le v majhnih količinah, od tega se več kot 60 % izloči z blatom. Pogosti antibiotiki, ki jih najdemo v iztrebkih živine in perutnine, vključujejo tetracikline, sulfonamide, fluorokinolone in makrolide. Ostanki antibiotikov lahko pridejo v okolje z iztrebki ter onesnažijo vodo in zemljo. Ko se antibiotiki vežejo na trdne snovi v tleh, jih lahko rastline absorbirajo skozi svoje korenine, kar povzroči kontaminacijo pridelka[8]. Ko antibiotiki enkrat vstopijo v vodo, jih lahko kopičijo fitoplankton in vodne rastline, nato pa vstopijo v telesa rib ali drugih vodnih živali, kar povzroči nastanek in širjenje genov za odpornost na antibiotike in odpornosti. Ti geni za odpornost in odporne bakterije se lahko spremenijo v patogene in se razširijo iz naravnega okolja v človeško telo, kar predstavlja resno nevarnost za zdravje ljudi in ekosistem [9]. Študije so pokazale, da so antibiotike, kot so sulfonamidi, kinoloni, makrolidi in laktami, odkrili v jezerskih usedlinah in vodnih organizmih. Med njimi imajo najvišjo vsebnost kinolonski antibiotiki, ki najbolj ogrožajo človeka[10].

2 Zaviralni učinki rastlinskih učinkovin na bakterije v kombinaciji z antibiotiki

Rastlinski izvlečki, kot so flavonoidi, alkaloidi, polifenoli, terpeni in druge spojine v kombinaciji z antibiotiki lahko učinkovito povečajo ali povrnejo občutljivost bakterij na antibiotike.

2.1 Zaviralni učinki flavonoidov na bakterije v kombinaciji z antibiotiki

Flavonoidi so sekundarni presnovki, ki jih najdemo v različnih delih rastlin, večinoma pridobljeni iz rastlinsko obarvanih sestavin, sadja, cvetja, zelenjave, žitaric in oreščkov [11]. Lahko zavira bakterije z uničenjem celičnih membran, zaviranjem presnove energije, zaviranjem sinteze nukleinske kisline itd., in ima dobro odpornost na zdravila proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam [12]. Kart idr. je pokazalo, da ima baicalin v kombinaciji s ciprofloksacinom močan zaviralni učinek na biofilme Pseudomonas aeruginosa in lahko zmanjša nivoje izražanja genov lasl, alg in psl, povezanih s QS in tvorbo biofilma, v primerjavi s samim ciprofloksacinom [13]. Eumkeb et al. ugotovili, da ima kombinirana uporaba luteolina in amoksicilina sinergističen protibakterijski učinek na na amoksicilin odporno bakterijo Escherichia coli (AREC) s stopnjevano inhibitorno koncentracijo manj kot 0.47, kar je povečalo občutljivost odpornih bakterij na antibiotike. V primerjavi z amoksicilinom samim bi lahko kombinirana uporaba luteolina (80 mg/mL) in amoksicilina (70 mg/mL) zmanjšala število AREC za preživetje na 1×10 3 CFU/ml po 6 urah, zmanjšano število celic pa se ni vrnilo na normalno raven v 24 urah. Hkrati so rezultati encimskih testov pokazali, da ima luteolin pomembno protibakterijsko delovanje proti penicilinazi Escherichia coli tipa IV, kar kaže, da lahko aktivnost obračanja odpornosti flavonoidov proti bakterijam vključuje tudi -laktamazno aktivnost [14]. Študije so pokazale, da je najmanjša inhibitorna koncentracija kvercetina v kombinaciji s tetraciklinom proti standardnemu sevu Escherichia coli ATCC 25922 1 mg/ml, minimalna inhibitorna koncentracija tetraciklina pa se zmanjša za 4-krat, kar lahko učinkovito obnovi občutljivost večzdravilnih odporna Escherichia coli (MDR) na tetraciklin [15]. Lan et al. uporabljal kvercetin v kombinaciji z norfloksacinom, ciprofloksacinom in oksacilinom. Rezultati so pokazali, da so bile njihove vrednosti stopnjevanega indeksa inhibitorne koncentracije (FICI) za MRSA 0,266, 0,024 oziroma 0,375, minimalna inhibitorna koncentracija (MIC) treh antibiotikov pa se je zmanjšala za 4- do 128-krat, kar kaže, da ima kvercetin pomembno ima antibakterijski sinergistični učinek na MRSA in ima široke razvojne možnosti [16].

2.2 Zaviralni učinek alkaloidov in antibiotikov na bakterije

Alkaloidi so heterociklične spojine, ki vsebujejo dušik, običajno izolirane iz rastlin in so ena najpomembnejših vrst naravnih proizvodov. Alkaloide lahko razdelimo na izokinoline, kinoline, indole, piperidinske alkaloide itd. Glede na njihovo kemično strukturo jedra. Kombinirana uporaba alkaloidov in antibiotikov lahko povzroči sinergističen protibakterijski učinek. Berberin hidroklorid je izokinolinski alkaloid, ekstrahiran iz barberry in drugih rastlin. Li et al. ugotovili, da ima sam berberin hidroklorid šibko antibakterijsko delovanje proti Acinetobacter baumannii, odpornemu na več zdravil, vendar je pokazal pomembno. Znatno je povečal občutljivost sevov MDR za antibiotike in celo obrnil njihovo odpornost na antibiotike, kot so tigeciklin, meropenem in ciprofloksacin, kar kaže, da berberin hidroklorid je lahko učinkovito protimikrobno sredstvo proti Baumannu, odpornemu na več zdravil. bacili, ki obetajo kandidate za terapevtski adjuvans [17]. Mgbeahuruike et al. medsebojno vplivali na rifampicin in piperin v koncentracijskem razmerju 3:7, rezultati pa so pokazali, da imata sinergistični učinek na vrednost indeksa FICI za Staphylococcus aureus, kar kaže, da lahko uporaba piperina minimizira tveganje zapletov zaradi tradicionalnega rifampicina. povezane neželene učinke in povečati učinkovitost tega razreda antibiotikov. Interakcija med alkaloidi in kinolonskimi antibiotiki vpliva tudi na zmanjšanje odpornosti bakterij [18].

Pourahmad et al. ugotovili, da je kombinirana uporaba matrina in ciprofloksacina pokazala sinergistični učinek na multirezistentno bakterijo Escherichia coli in lahko znatno zmanjša izražanje acrA, matrin pa je povečal kopičenje ciprofloksacina za 2,8-krat, kar kaže, da lahko matrin izboljša učinkovitost tega razreda antibiotiki z zaviranjem aktivnosti iztočne črpalke [19]. Yi et al. izmerili antibakterijsko aktivnost tetrandrina z metodami, kot so test občutljivosti na zdravila, metoda redčenja šahovnice in krivulja časovnega ubijanja. Ugotovili so, da je kombinirana uporaba tetrandrina in kolistina pokazala pomemben sinergistični učinek na MCR-pozitivne bakterije, tetrandrin pa lahko Poveča sposobnost kolistina za uničevanje membran in uniči protonsko gibalno silo in funkcije iztočne črpalke MCR-pozitivnih bakterij. Z molekularnim priklopom in analizo RT-PCR je bilo ugotovljeno, da lahko tetrandrin vpliva na izražanje MCR-1, je učinkovit zaviralec MCR-1 in ima učinek zmanjšanja odpornosti bakterij [20].

2.3 Zaviralni učinki fenolov in antibiotikov na bakterije

Polifenoli so sekundarni metaboliti, ki jih proizvajajo višje rastline. Najbolj razširjene rastlinske fenolne spojine so fenolne kisline, flavonoidi, tanini, lignani itd., ki imajo širok spekter antibakterijskih učinkov. Bioaktivni monoterpenoidi, kot sta timol in timol, ki jih večinoma najdemo v eteričnih oljih timijana in origana, imajo pomembno protibakterijsko delovanje proti gram-pozitivnim in gram-negativnim bakterijam, timol in timol pa sta razgradila gram-negativne bakterije. Bakterijska zunanja membrana in zmožnost motenja celične membrane po Gramu pozitivnih bakterij, s čimer se prepreči mehanizem "zmanjšanja prepustnosti membrane", ki ga uporabljajo sevi, odporni na več zdravil.

Hkrati lahko polifenolne spojine, uporabljene v kombinaciji z različnimi antibiotiki, pokažejo sinergistične zaviralne učinke na Pseudomonas aeruginosa. Ko so znanstveniki preučevali učinek kurkumina v kombinaciji z različnimi antibiotiki na signal zaznavanja kvoruma Pseudomonas aeruginosa [21, 22], so ugotovili, da sta ravni C12-HSL in C4 kurkumina v kombinaciji s ciprofloksacinom višji kot pri ciprofloksacinu. sama. -Signal HSL je bil znatno zmanjšan, ravni C12-HSL pa so se zmanjšale v odvisnosti od odmerka; koncentracija kurkumina se je zmanjšala za 67 % pri 1/4 MIC in za 57 % pri 1/16 MIC. Ko so bile koncentracije kurkumina 1/4 in 1/16 MIC, so bile ravni C4-HSL znatno znižane, za 66 % oziroma 53 %. Oba sta imela aditiven učinek, kombinacija kurkumina in ceftazidima pa je imela sinergistični učinek. Dodatek lahko zmanjša vrednost MIK ceftazidima in znatno poveča občutljivost Pseudomonas aeruginosa na ta dva antibiotika. Poleg tega je raziskava Sanhueze ugotovila, [22] da ima kombinacija fenolnih spojin v grozdnih ostankih in antibiotikov, kot so kinoloni, fluorokinoloni, tetraciklini in doksorubicin, sinergistični učinek na Staphylococcus aureus in Escherichia coli, z vrednostjo FICI 0 .031~ .155, se MIC zmanjša za 4~5-krat. Xanthohumol, poseben izvleček iz hmelja, ima očitne antibakterijske učinke. V kombinaciji z rifampicinom, oksacilinom, gentamicinom in ciprofloksacinom ima sinergistični učinek in lahko osemkrat poveča aktivnost rifampicina. krat, kar močno zmanjša toksične in stranske učinke antibiotikov [23].

2.4 Terpeni v sinergiji z antibiotiki zavirajo bakterije

Terpeni so veliki ogljikovodiki, narejeni iz izoprenskih enot. Pogosti terpeni z različnim številom izoprenskih enot so monoterpeni in seskviterpeni, obstajajo pa tudi dolgoverižni diterpeni in triterpeni. Limonen, sabinen, pinen, aren in pinen spadajo med terpene. Zato antibakterijsko delovanje terpenoidov določajo njihove funkcionalne skupine. Linalool, mentol, karveol, timol, linalool acetat, piperiton, geraniol in citronela so najbolje raziskani terpenoidi. Klorobutan diterpeni (CD), ekstrahirani iz listov Polyathia longifolia, so okrepili zaviralni učinek tetraciklina, daptomicina in linezolida proti kliničnim izolatom MRSA. FICI CD v kombinaciji z norfloksacinom proti 15 kliničnim izolatom je bil 0.315-0.500, od katerih je 9 sevov pokazalo močne sinergistične učinke, ki bi lahko zmanjšali odmerek norfloksacina za 4-16-krat, preostalih 6 sevov pa je pokazalo aditivne interakcije (FICI od 0.624-0.750). Ko je bil CD uporabljen v kombinaciji s ciprofloksacinom, se je protibakterijsko delovanje ciprofloksacina proti 6 kliničnim izolatom povečalo za 4-8-krat (FICI 0,324). Ko je bil CD uporabljen v kombinaciji z ofloksacinom, je bil FICI proti 8 klinično izoliranim MRSA 0,324, kar je pokazalo 4-8-kratni sinergistični učinek. Rezultati so pokazali, da lahko terpenoidne spojine učinkovito zmanjšajo odpornost MRSA na antibiotike in imajo učinek zmanjšanja odpornosti [24].

2.5 Druge spojine sinergizirajo z antibiotiki, da zavirajo bakterije

Drugi sekundarni presnovki v rastlinah, kot so kinoni, hlapna olja in fenilpropanoidi, imajo dobre antibakterijske učinke in se lahko uporabljajo v kombinaciji z antibiotiki za doseganje antibakterijske sinergije. Aelenei et al. ugotovili [25], da je eterično olje koriandra pokazalo sinergistične učinke (FICI manj kot ali enako 0.5), kadar se uporablja v kombinaciji z amoksicilinom in gentamicinom proti sevom MRSA. Pokazal je tudi sinergistične učinke z oksacilinom in tetraciklinom proti Staphylococcus aureus, pri čemer sta se MIK obeh antibiotikov zmanjšala za 8 oziroma 16-krat. Eterično olje koriandra je povečalo občutljivost Staphylococcus aureus ATCC 33951 na gentamicin; pri uporabi v kombinaciji z eteričnim oljem koriandra je MIC gentamicina padel na 1 µg/mL. Zhang et al. ekstrahirana salvianolna kislina V iz Salvia miltiorrhiza. Eksperiment protibakterijskega delovanja je pokazal, da lahko salvianolna kislina V poveča protibakterijsko delovanje levofloksacina in kolistin sulfata proti MRSA ali Acinetobacter baumannii [26]. Periasamy et al. uporabili plumbagin, ekstrahiran iz plumbagina, skupaj s ciprofloksacinom in piperacilinom, da bi dosegli sinergistični antibakterijski učinek proti MRSA. Bakterijska celična stena in citoplazma, obdelani s plumbaginom, sta pokazali pomembne spremembe v primerjavi s slepo skupino pod transmisijsko elektronsko mikroskopijo [27].