Napredek raziskav mehanizma bakrovih ionov in ledvične fibroze leta 2023

Kronična ledvična bolezen (CKD) je nenormalna struktura ali delovanje ledvic zaradi različnih vzrokov, ki traja več kot 3 mesece. Ne glede na vzrok je kronična ledvična bolezen označena s progresivno izgubo nefrona, mikrovaskularno poškodbo, zmanjšano regenerativno sposobnostjo, vnetjem, oksidativnim stresom in presnovnimi spremembami, kar na koncu vodi do odpovedi ledvic in končne ledvične odpovedi. Epidemiološke študije kažejo, da se je od leta 1990 do 2019 razširjenost kronične ledvične bolezni znatno povečala s 6,7 % na 10,6 %. Med njimi je 10 do 15 % bolnikov s kronično ledvično boleznijo napredovalo do končne ledvične odpovedi in zahtevalo vseživljenjsko dializno zdravljenje, kar je povzročilo veliko škodo družbi in družinam. Nositi težko breme [1-2]. Ledvična fibroza je pogosta patološka značilnost in končna manifestacija kronične ledvične bolezni. Njegove morfološke značilnosti vključujejo glomerulosklerozo, atrofijo ledvičnih tubulov, intersticijsko kronično vnetje in nastanek brazgotin. Povzroča ga čezmerno odlaganje komponent zunajceličnega matriksa, vključno s kolagenom. Na [2~3]. Raziskave o ledvični fibrozi so bile vedno vroča točka v raziskavah KLB in več kot 50 % raziskav se vsako leto osredotoča na ledvično fibrozo.

Kliknite na Cistanche za ledvično bolezen

Baker je bistven kovinski element v sledovih za organizme. Kot kofaktor ali strukturna komponenta encimov sodeluje pri različnih življenjskih aktivnostih, kot so odstranjevanje radikalov iz celic, sinteza vezivnega tkiva, tvorba pigmenta, imunska regulacija in sinteza nevromedina [4 ~ 5]. Baker ima stroge mehanizme absorpcije, distribucije in presnove v telesu. Zunajcelični bakrovi ioni obstajajo v obliki Cu (II) in se lahko neposredno vežejo na transporter dvovalentne kovine 1, vendar teh bakrovih ionov celice ne morejo neposredno uporabiti [6]. Na splošno velja, da imajo različne vrste celic podobne poti vnosa bakra. Dve reduktazi 6-transmembranskih epitelijskih antigenov človeške prostate 2 in 3 sta odgovorni za redukcijo Cu (II) na površini celic sesalcev v Cu (I). )[7]. Nato se lahko Cu(Ⅰ) veže na prenašalec bakra 1 (CTR1) in se prenese v celico.

Trije glavni proteini prenašajo bakrove ione do podceličnih organelov: (1) superoksid dismutaza 1 bakrov spremljevalec, ki lahko dostavi baker v SOD1. (2) bakrov spremljevalec citokrom c oksidaze (COX17), premešča med citoplazmo in mitohondriji ter prenaša baker do citokrom oksidaze po dveh poteh; ena prenaša bakrove ione do manjkajočega proteina 1 ali 2 citokrom oksidaze, oba proteina se nahajata na notranji membrani mitohondrijev in prenašata bakrove ione na mesto bakra A podenote 2 citokrom c oksidaze; druga se bo prenesla na protein sklopa citokrom c oksidaze, citokrom c. Protein sklopa oksidaze lahko dostavi bakrove ione na mesto bakra B podenote 1 citokroma c oksidaze [8]. Študije so poročale, da je beljakovina, ki prenaša bakrove ione iz citoplazme v mitohondrije, neidentificirana beljakovina bakrovega aniona [9]. (3) Antioksidantni protein 1 prenašalec bakra lahko sprejme bakrove ione, ki jih dostavi CTR1, in jih prenese do Golgija. Bakrovi ioni, ki vstopajo v Golgi, nato zagotavljajo baker bakrovim encimom, ki se nahajajo v Golgiju, prek peptida ATPaze, ki prenaša bakrove ione, in peptida ATPaze, ki prenaša bakrove ione, predvsem vključno s tirozinazo [10] in superoksid dismutazo 3 [11], LOX[12] , itd. Ko je v celici preveč bakrovih ionov, se lahko bakrov ion, ki prenaša ATPazni peptid/bakrov ionski transportni ATPazni peptid, premakne na celično membrano, da izloči odvečne bakrove ione iz celice in vzdržuje intracelularno homeostazo bakra [13].

Bakrovi ioni so povezani s pojavom in razvojem fibroze v različnih organih. Pri različnih fibrozah organov se poveča število bakrovih ionov v tkivih. Wang et al. ugotovili, da je preobremenitev z bakrovimi ioni povzročila nastanek mitohondrijskih reaktivnih kisikovih vrst, kar je spodbudilo izražanje genov, povezanih s fibrozo, in diferenciacijo miofibroblastov [14]. Kopičenje bakra v mitohondrijih kardiomiocitov povzroči poškodbe mitohondrijev, sproščanje citokroma c in celično apoptozo, kar nadalje vodi do poškodbe srca in poslabša srčno fibrozo [15]. Pri Wilsonovi bolezni se bakrovi ioni nenormalno kopičijo v mitohondrijih. Ko uporabimo bakrove kelatorje penicilamin ali metanektin, se mitohondrijska struktura in delovanje bistveno izboljšata, fibroza jeter pa se ublaži [16]. Bakrovi ioni v plazmi so znatno povečani pri bolnikih z odpovedjo ledvic, kar kaže, da se bakrovi ioni do določene mere kopičijo v telesu, ko je ledvična funkcija okvarjena [17]. Podobno lahko v modelu sladkorne bolezni pri podganah uporaba selektivnih dvovalentnih kelatorjev bakrovih ionov zavre aktivacijo nenormalnega transformirajočega rastnega faktorja 1 (TGF- 1) in izboljša ledvično fibrozo [18]. Vendar mehanizem, s katerim bakrovi ioni povzročijo okvaro ledvične funkcije in ledvično fibrozo, ni znan.

Raziskave naše raziskovalne skupine se osredotočajo predvsem na vlogo bakrovih ionov in z njimi povezanih poti pri ledvični fibrozi. Prejšnje študije so pokazale, da so se bakrovi ioni v plazmi znatno povečali pri bolnikih z odpovedjo ledvic, kar kaže, da se bakrovi ioni do določene mere kopičijo v telesu, ko je ledvična funkcija okvarjena [17]. O tem smo izvedli predhodno raziskavo. Ugotovili smo, da je bila pri podganjem modelu ledvične fibroze, ki jo povzroča enostranska obstrukcija sečnice, vsebnost bakra v ledvičnem tkivu znatno povečana; izražanje CTR1 je bilo povečano tako v modelih fibroze kot v ledvičnem tkivu bolnikov z ledvično fibrozo. Podobne rezultate so našli pri epitelnih celicah ledvičnih tubulov in fibroblastih, zdravljenih s TGF- 1-. Mehansko se uravnavanje CTR1 opira na signalno pot TGF- 1-Smad3, rezultati imunoprecipitacije kromatina pa so tudi dokazali, da se lahko Smad veže na promotor CTR1 v ledvičnih fibroblastih. Povišan CTR1 povzroči povečan intracelularni dotok bakra. Povišani intracelularni bakrovi ioni aktivirajo lizil oksidazo (LOX), da povečajo navzkrižno povezovanje kolagena in elastina ter tako spodbujajo ledvično fibrozo. Uporaba kelatorja bakrovih ionov amonijevega tetratiomolibdata ali znižanje CTR1 za zmanjšanje intracelularnih bakrovih ionov lahko izboljša ledvično fibrozo, povzročeno z enostransko obstrukcijo sečnice, in zavira aktivacijo ledvičnih fibroblastov, ki jo povzroča TGF- 1. Če povzamemo, znotrajcelično kopičenje bakra aktivira LOX in spodbuja navzkrižno povezovanje kolagena in elastina, kar vodi do povečane ledvične fibroze. Zaviranje intracelularne preobremenitve z bakrom je lahko potencialni način za zmanjšanje ledvične fibroze [5]. Vendar pri ledvični fibrozi porazdelitev intracelularnih bakrovih ionov ni znana.

17. marca 2022 je raziskovalec objavil raziskovalni članek o smrti bakra v vrhunski mednarodni akademski reviji Science [19]. Ta študija na človeških celicah potrjuje, da je od bakra odvisna celična smrt nova vrsta celične smrti, ki se razlikuje od znanih mehanizmov celične smrti. Ko so znane metode celične smrti (kot so apoptoza, piroptoza, feroptoza) blokirane, nekroza itd.), lahko bakrovi ioni še vedno povzročijo celično smrt. Raziskovalna skupina je to metodo odmiranja celic poimenovala – smrt bakra. Raziskovalna skupina je nadalje razkrila mehanizem smrti bakra. Ta od bakra odvisna celična smrt se pojavi z neposredno vezavo bakrovih ionov na maščobne acilirane komponente v ciklu trikarboksilne kisline pri mitohondrijskem dihanju, kar vodi do agregacije maščobnih aciliranih proteinov in posledično. stres in končno celično smrt.

Mitohondriji niso samo pomembni rezervoarji bakra, ampak tudi glavni organeli, ki uporabljajo baker v celici. Ker ledvične tubulne celice potrebujejo veliko količino ATP za vzdrževanje telesne tekočine in kislinsko-bazičnega ravnovesja. Zato so ledvice bogate z mitohondriji. Prejšnje študije so pokazale, da lahko apoptotične tubularne epitelijske celice spodbujajo ledvično fibrozo prek parakrinih profibrotičnih dejavnikov ali imunskih odzivov. Apoptozo delimo na endogeno in eksogeno pot, mitohondriji pa igrajo osrednjo vlogo v procesu endogene apoptoze celic. Razmerje med preobremenitvijo z bakrom v mitohondrijih epitelijskih celic ledvičnih tubulov in delovanjem mitohondrijev, celično apoptozo in ledvično fibrozo ni bilo poročil. Treba je razjasniti vlogo in regulativni mehanizem homeostaze bakra v mitohondrijih.

Naša najnovejša objavljena raziskava dokazuje, da kopičenje bakrovih ionov vpliva na aktivnost kompleksa mitohondrijske dihalne verige IV, kar povzroča poškodbe celic in poslabša ledvično fibrozo [20]. Mitohondrijsko strukturo je mogoče izboljšati po zdravljenju s kelatorji TM. Ta študija se osredotoča na mitohondrijsko poškodbo, ki jo povzroči preobremenitev z bakrovimi ioni v mitohondrijih, in pojasnjuje specifične mehanizme, s katerimi je kopičenje bakrovih ionov v mitohondrijih v fibrotičnih pogojih vključeno v mitohondrijsko strukturno in funkcionalno poškodbo, celično apoptozo in fibrozo ledvic z zaviranjem aktivnosti dihal verižni kompleks IV. Molekularni mehanizmi. Hkrati ta študija raziskuje pomembno vlogo visoko izraženega prenašalca bakra COX17 pri lajšanju intramitohondrijske preobremenitve in širi razumevanje zgodnjega kompenzacijskega mehanizma ledvične fibroze.

Čeprav lahko povečano število bakrovih ionov povzroči različne oblike in različne stopnje poškodb celic, je treba omeniti, da so študije dokazale, da lahko zmerna celična smrt bakra ublaži pljučno fibrozo z zaviranjem aktivacije fibroblastov [21]. Zato sta povezava in vplivni mehanizem med preobremenitvijo z bakrovimi ioni in ledvično fibrozo vredna nadaljnjega raziskovanja.

Kako zdravilo Cistanche zdravi ledvično bolezen?

Cistanche je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje različnih zdravstvenih stanj, vključno z boleznijo ledvic. Pridobivajo ga iz posušenih stebel Cistanche deserticola, rastline, ki izvira iz puščav Kitajske in Mongolije. Glavne učinkovine cistanhe so feniletanoidni glikozidi, ehinakozid in akteozid, za katere so ugotovili, da ugodno vplivajo na zdravje ledvic.

Ledvična bolezen, znana tudi kot ledvična bolezen, je stanje, pri katerem ledvice ne delujejo pravilno. To lahko povzroči kopičenje odpadnih produktov in toksinov v telesu, kar povzroči različne simptome in zaplete. Cistanche lahko pomaga pri zdravljenju bolezni ledvic prek več mehanizmov.

Prvič, ugotovljeno je bilo, da ima cistanche diuretične lastnosti, kar pomeni, da lahko poveča proizvodnjo urina in pomaga pri odstranjevanju odpadnih snovi iz telesa. To lahko pomaga zmanjšati obremenitev ledvic in prepreči kopičenje toksinov. S spodbujanjem diureze lahko cistanche pomaga tudi pri zniževanju visokega krvnega tlaka, ki je pogost zaplet bolezni ledvic.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche antioksidativne učinke. Oksidativni stres, ki ga povzroča neravnovesje med nastajanjem prostih radikalov in antioksidativno obrambo telesa, ima ključno vlogo pri napredovanju bolezni ledvic. pomaga nevtralizirati proste radikale in zmanjšati oksidativni stres ter tako ščiti ledvice pred poškodbami. Feniletanoidni glikozidi, ki jih najdemo v cistanči, so bili še posebej učinkoviti pri lovljenju prostih radikalov in zaviranju peroksidacije lipidov.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da ima cistanche protivnetne učinke. Vnetje je še en ključni dejavnik pri razvoju in napredovanju bolezni ledvic. Protivnetne lastnosti Cistanche pomagajo zmanjšati nastajanje protivnetnih citokinov in zavirajo aktivacijo vnetnih obveznih poti ter tako ublažijo vnetje v ledvicah.

Poleg tega se je pokazalo, da ima cistanche imunomodulatorne učinke. Pri bolezni ledvic je lahko imunski sistem moten, kar povzroči prekomerno vnetje in poškodbo tkiva. Cistanche pomaga uravnavati imunski odziv z moduliranjem proizvodnje in aktivnosti imunskih celic, kot so celice T in makrofagi. Ta imunska regulacija pomaga zmanjšati vnetje in preprečiti nadaljnje poškodbe ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da cistanche izboljšuje delovanje ledvic s spodbujanjem regeneracije ledvičnih cevk s celicami. Epitelijske celice ledvičnih tubulov igrajo ključno vlogo pri filtraciji in reabsorpciji odpadnih produktov in elektrolitov. Pri bolezni ledvic se lahko te celice poškodujejo, kar povzroči okvarjeno delovanje ledvic. Sposobnost Cistanche, da spodbuja regeneracijo teh celic, pomaga obnoviti pravilno delovanje ledvic in izboljša splošno zdravje ledvic.

Poleg teh neposrednih učinkov na ledvice je bilo ugotovljeno, da ima cistanche blagodejne učinke na druge organe in sisteme v telesu. Ta celovit pristop k zdravju je še posebej pomemben pri boleznih ledvic, saj stanje pogosto prizadene več organov in sistemov. dokazano je, da ima che varovalne učinke na jetra, srce in krvne žile, ki jih pogosto prizadenejo bolezni ledvic. S spodbujanjem zdravja teh organov cistanche pomaga izboljšati splošno delovanje ledvic in preprečiti nadaljnje zaplete.

Skratka, cistanča je tradicionalno kitajsko zeliščno zdravilo, ki se že stoletja uporablja za zdravljenje bolezni ledvic. Njegove učinkovine delujejo diuretično, antioksidativno, protivnetno, imunomodulatorno in regenerativno, kar pomaga izboljšati delovanje ledvic in ščiti ledvice pred nadaljnjimi poškodbami. , cistanche blagodejno vpliva na druge organe in sisteme, zaradi česar je holističen pristop k zdravljenju bolezni ledvic.