Ponovno razmišljanje o blokadi imunske kontrolne točke: 'Onkraj T-celice'

POVZETEK

Klinični uspeh zaviralcev imunskih kontrolnih točk je poudaril osrednjo vlogo imunskega sistema pri obvladovanju raka. Zaviralci imunskih kontrolnih točk lahko ponovno okrepijo imunost proti raku in so zdaj standard oskrbe pri številnih malignih boleznih. Vendar so bile raziskave o blokadi imunske kontrolne točke v veliki meri uokvirjene z osrednjo dogmo, da so terapije s kontrolno točko intrinzično usmerjene na celico T, kar sproži tumoricidni potencial adaptivnega imunskega sistema. Čeprav celice T nedvomno ostajajo kritičen del zgodbe, vse več dokazov, ki jih pregledamo tukaj, kaže, da je velik del učinkovitosti terapij kontrolnih točk mogoče pripisati prirojenemu imunskemu sistemu. Nove raziskave kažejo, da lahko protitelesa proti kontrolnim točkam, usmerjena proti celicam T, kot je antiprogramirani protein celične smrti-1 (PD-1) ali ligand programirane smrti-1 (PD-L1), vplivajo na prirojeno imunost obeh neposredne in posredne poti, ki lahko na koncu oblikujejo klinično učinkovitost. Vendar je treba mehanizme in vplive teh dejavnosti še popolnoma razjasniti, terapije s kontrolnimi točkami pa imajo potencialno koristne in škodljive učinke na prirojeno protitumorsko imunost. Nadaljnje raziskave vloge prirojenih podmnožic med blokado kontrolnih točk so lahko ključne za razvoj kombiniranih terapij za pomoč pri premagovanju odpornosti proti kontrolnim točkam. Potencial terapij s kontrolnimi točkami za povečanje prirojene protitumorske imunosti predstavlja obetavno novo področje, ki ga je mogoče prevesti v inovativne imunoterapije za bolnike, ki se borijo z neodzivnimi malignostmi.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

UVOD

Raziskave o raku so se spremenile z odkritjem, da je tumorsko specifična disfunkcija T-celic reverzibilna z blokado imunske kontrolne točke.1 Antagonistična protitelesa, ki ciljajo na citotoksični protein 4, povezan s T-limfociti (CTLA-4) in protein programirane celične smrti{{7 }} (PD-1) ​​ali programirani deathligand-1 (PD-L1) spodbujata protitumorsko imunost in sta zdaj odobreni terapiji pri številnih vrstah raka, vključno z metastatskim melanomom in nedrobnoceličnim pljučnim rakom. 2 Ti klinični uspehi poudarjajo ogromen potencial T-celično usmerjene imunoterapije pri raku; vendar pa šele začenjamo razumeti celotno molekularno aktivnost takšnih sredstev. Izjemni dosežki teh terapij na kliniki so povzdignili celico T nad vse druge imunske linije na področju protitumorske imunosti. Tako je bil obseg raziskav o blokadi imunske kontrolne točke morda omejen s „centrizmom celic T“. Vse več dokazov, pregledanih spodaj, poudarja nastajajoče razumevanje, da prirojene imunske celice posredujejo pri ključnih vidikih biologije terapije kontrolnih točk. Kljub številnim kliničnim uspehom se veliko bolnikov ne odzove na terapije kontrolnih točk, nekatere vrste raka pa so skoraj popolnoma odporne. Izboljšano razumevanje mehanizmov delovanja trenutnih zaviralcev kontrolnih točk bo klinikom omogočilo razširitev koristi teh zdravljenj na večje število bolnikov.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ohranjanje celic T pod nadzorom

PD-1 in njegovi ligandi so osrednjega pomena za uravnavanje vnetja in periferne tolerance. Miši brez PD-1- spontano razvijejo lupusu podoben sindrom, deloma zaradi nenadzorovane proliferacije avtoreaktivnih celic T. 3 PD-1 zadržuje aktivnost celic T, ko jih vključita njegova liganda, PD-L1 in PD- L2.4 Ekspresijo PD-L1 je mogoče inducirati v različnih vrstah celic, vključno s prilagodljivimi in prirojenimi imunskimi celicami, mezenhimskimi celicami in rakavimi celicami.4 V nasprotju s tem je ekspresija PD-L2 omejena na celice, ki predstavljajo antigen (APC) in manjša podmnožica tipov tumorskih celic.4 Signalizacija PD-1/PD-L1 temeljito modulira izločanje citokinov celic T, duši signalizacijo receptorjev celic T (TCR) in skrajša sodelovanje sinapse med celicami T in APC, kar ima za posledico oslabljeno protitumorsko imunost.5 Blokada PD-1/PD-L1 delno obrne te negativne učinke, poveča proliferacijo T-celic, infiltracijo tumorja in citotoksičnost.4

CTLA-4 je še en ključen T-celični koinhibitorni receptor, ki je reguliran navzgor v aktiviranih T-celicah in nativno izražen z regulatornimi T-celicami (Tregs).6 V mirujočih T-celicah je CTLA-4 shranjen v citosolnih endosomih. 6 Po vključitvi TCR in kostimulatornem signaliziranju prek CD28 se molekule CTLA-4 translocirajo na celično površino, kjer izpodrinejo CD28 za njegova liganda, B7.1 in B7.2, izražena v APC, kar zadržuje proliferacijo in aktivacijo celic T .6 CTLA-4 ima neredundantno imunosupresivno vlogo; Miši s pomanjkanjem CTLA-4- poginejo pri starosti 1 meseca zaradi smrtonosne limfoproliferativne motnje.7 V več modelih blokada CTLA-4 povzroči zavrnitev tumorja, ki ga posredujejo celice T.1 Te ugotovitve so spodbudile klinična preskušanja ki je dokazal učinkovitost anti-CTLA-4 pri več oblikah raka kot samostojnega zdravila ali v kombinaciji z anti-PD-1.

Slika 1 Neposredna in posredna regulacija podskupin prirojenega imunskega sistema z blokado PD-1. Regulacijo prirojenih imunskih celic z blokado PD-1 delimo na neposredno (levo) in posredno (desno) pot. Na neposredni poti blokada PD-1 preoblikuje fenotipe in funkcije prirojenih imunskih podskupin, kot so TAM, DC, MDSC, celice NK in ILC2, ki izražajo PD-1 (levo). Pri posredni poti celice T, aktivirane z anti-PD-1, izločajo IFN-y, ki nato fenotipsko polarizira mieloidne celice znotraj TME (desno). Krepke puščice označujejo interakcije. DC, dendritične celice; IFN-y, interferon-gama; ILC, prirojene limfoidne celice; MDSC, mieloidne supresorske celice: NK, naravne celice ubijalke; PD-1, protein programirane celične smrti 1; TAM, s tumorjem povezani makrofagi; TEM, tumorsko mikrookolje.

Vpliv inhibitorjev kontrolnih točk na prirojene imunske celice

V zadnjih dveh desetletjih so se raziskave zaviralcev kontrolnih točk osredotočile na celice T kot glavno terapevtsko tarčo; vendar so nedavne študije poudarile pomembne učinke zaviralcev kontrolnih točk na prirojene imunske celice. Blokada kontrolnih točk ima neposreden in posreden vpliv na prirojene imunske linije (slika 1). Pri posredni poti anti-PD-1/PD-L1 ali anti-CTLA-4 ponovno oživi T-celično imunost, ki posledično oblikuje ali fenotipsko polarizira odzive prirojenih imunskih celic v tumorskem mikrookolju (TME ). Pri neposredni poti so prirojene imunske celice neposredne tarče blokade imunske kontrolne točke, ker podtipi mieloidnih celic in prirojenih limfocitov izražajo PD-1 in/ali PD-L1. To zelo niansirano medsebojno delovanje tipov celic po terapiji s kontrolnimi točkami priča o pomembnosti raziskovanja, kako biologija kontrolnih točk vpliva na prirojene imunske populacije.

S tumorjem povezani makrofagi in druge mieloidne celice pri blokadi kontrolne točke PD-1/PD-L1

Posredna regulacija

Funkcijo makrofagov usmerjajo aktivirane T-celice.8 Citokini, povezani s T-celicami, kot je interferon-gama (IFN-), stimulirajo makrofage, da povečajo izražanje molekul glavnega histokompatibilnega kompleksa (MHC), kostimulatornih receptorjev in polarizirajočih Th1- citokina IL-12.9 V skladu s tem T-celice, aktivirane z blokado kontrolne točke, dramatično spremenijo fenotipe s tumorjem povezanih makrofagov (TAM) in monocitov. Gubin in sodelavci so uporabili enocelično RNA-sekvenciranje (scRNA-seq) in masno citometrijo za oceno transkripcijskih in funkcionalnih sprememb v mieloidnih celicah, ki infiltrirajo tumor, po zdravljenju z blokado anti-PD-1.10 PD-1 je povzročilo zmanjšanje TAM CD206+ in povečanje TAM inducibilne sintaze dušikovega oksida+ (iNOS+). Ta skupina INOS+ TAM je bila obogatena z geni, vključenimi v signalizacijo IFN, visoko glikolitično aktivnost in aktivnost NF-κB, kažejo na protitumorski potencial.10 Poleg tega se je pri nevtralizaciji z IFN anti-PD-1-posredovana repolarizacija TAM/monocitov znatno zmanjšala.10 Ti rezultati kažejo potencial celic T, aktiviranih s kontrolno točko, za izločanje faktorjev, kot je IFN - , ki preoblikujejo TME proti tumorju sovražnemu okolju, bogato z iNOS+ TAMS, ki so povezani z izboljšanimi rezultati pri številnih tumorskih modelih. Tako lahko anti-PD-1 dodamo na rastoči seznam terapij, katerih cilj je 'repolarizacija' TAM stran od fenotipa, ki dopušča tumor.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Neposredna regulacija

Mieloidne celice kažejo zaznavne ravni PD{0}}.11 Pokazalo se je, da TAM, ki izražajo PD-1, spodbujajo napredovanje tumorja pri več vrstah raka, vključno z rakom želodca,12 kolorektalnim rakom,13 in pljučnim rakom.14 Pojav PD{ {6}} v mieloidnih matičnih celicah je zgodnji dogodek v napredovanju tumorja, saj lahko receptor povzročijo vnetna stanja.15 Dejansko makrofagi, ki izhajajo iz kostnega mozga (BMDM), hitro uravnavajo PD-1 po Tollu podobnem receptorju ( TLR)−2 sodelovanje16; v skladu s tem so makrofagi v mišjem modelu sepse regulirali PD-1.17 Signalizacija za PD-1 v makrofagih je sporna in je lahko odvisna od konteksta. PD-1-ničelni BMDM izražajo več IL-6 in CCL2 (MCP-1) 4 ure po stimulaciji TLR2, kar kaže na protivnetno vlogo PD-1.16 Nasprotno pa so dokazi in vivo pokazali nasprotni učinek. Miši z ničelno septično PD-1- kažejo znižane ravni peritonealnega CCL2, faktorja tumorske nekroze alfa (TNF-) in IL-1, opažanje, ki je bilo razveljavljeno zaradi izčrpanosti peritonealnih makrofagov.17 Ti podatki in vivo kažejo, da ekspresija PD-1 na makrofagih povečuje sistemsko vnetje. Kljub pomanjkanju jasne signalne poti za PD-1 v makrofagih obstaja jasna povezava med PD-1, izraženo s TAM, in vnetjem, povezanim z rakom. Pri modelih raka so ugotovili sinergistične protitumorske učinke s kombinacijo blokade PD-1/PD-L1 in nevtralizacijo IL-618 ali IL-1, 19 kar kaže, da bi ciljanje na vnetni TME lahko povečati učinkovitost blokade PD-1. Ta učinek verjetno vključuje v makrofagih izraženo PD-1, saj so avtorji ugotovili, da je agonizem PD-1 zaviral proizvodnjo IL-6 s PD-1-nosilci TAM, medtem ko je anti-PD -L1 poveča proizvodnjo IL-6.18 Zato so morda potrebne protivnetne terapije za povečanje koristi blokade kontrolnih točk. Ti podatki kažejo na zapleteno vlogo mieloidnega intrinzičnega signaliziranja PD-1 in poudarjajo potrebo po razmejitvi mehanskih razlik med blokado PD-1 in izbrisom PD-1. Novi modelni sistemi so omogočili preiskavo mieloidnih specifičnih učinkov blokade kontrolnih točk. Strauss in drugi so ustvarili mišji model, v katerem je bil PD-1 selektivno izbrisan v mieloidnih celicah.15 Avtorji so uporabili te miši, da bi razčlenili relativni prispevek mieloidnega v primerjavi s T-celičnim signaliziranjem PD-1 pri raku debelega črevesa. 11 Zanimivo je, da je bila mieloično specifična delecija PD-1 enako učinkovita pri omejevanju rasti tumorja kot globalna delecija PD-1 in bolj učinkovita kot selektivna ablacija PD-1 v celicah T.15 Eno opozorilo teh študij je, da genetski pristopi za prekinitev signalizacije PD-1/PDL-1 morda ne bodo natančno modelirali terapevtskih antagonističnih terapij. Vendar pa so avtorji zdravili ničelne miši z rekombinacijskim aktivirajočim genom-2- brez celic T in B z anti-PD-1 in še vedno opazili znatno zmanjšanje rasti tumorja,15 kar je znova poudarilo kritični pomen prirojenega imunskega sistema za blokado kontrolnih točk.

Vpliv PD-1 na mieloidne celice vpliva na infiltracijo, diferenciacijo, efektorsko funkcijo in celični metabolizem. Nekatere od teh poti in rezultatov so poudarjeni na sliki 2. Vključevanje PD-1 premakne aktivirano presnovo človeških monocitov proti oksidativni fosforilaciji. Blokada PD-1/PD-L1 lahko reši glikolizo, ki je povezana z okrepljeno fagocitozo, odvisno od protiteles.20 Mieloidne celice s pomanjkanjem PD-1- kažejo spremenjen razvoj iz običajnih mieloidnih prednikov z zmanjšanim kopičenjem granulocitov /makrofagnih matičnih celic v kostnem mozgu in povečano širjenje monocitov Ly6C+ in dendritičnih celic (DC) znotraj tumorja.15 Ti podatki kažejo, da lahko signalizacija PD-1 v mieloidnih matičnih celicah usmeri mielopoezo proti granulocitni liniji, kar ima za posledico večje število imunosupresivnih granulocitnih MDSC. Te ugotovitve kažejo, da bi terapije kontrolnih točk lahko imele koristi od kombinacij zdravil, ki omejujejo infiltracijo tumorja z mieloidnimi podskupinami. Kar zadeva efektorsko funkcijo, TAM, ki izražajo PD-1, kažejo visoke ravni CD206, arginaze 1 (ARG1) in IL-10, ki zavirajo protitumorske imunske odzive. 13 V nasprotju s tem pomanjkanje PD-1 pri TAMs premakne njihov fenotip proti protitumorskemu profilu z višjimi ravnmi TNF, iNOS in MHCII.21 Pri več modelih raka je infiltracija TAM nagnjena proti CD206+, ARG1visoki makrofagi22; vendar zdravljenje z anti-PD-1 obrne ta trend in poveča izražanje iNOS, TNF- in IL-6, kar lahko poveča protitumorsko imunost.14 Te ugotovitve potrjujejo rezultate scRNA-seq Gubin et. al in osupljivo poudarjajo, da ima na transkriptomski ravni terapija s kontrolnimi točkami sočasni, če ne celo večji vpliv na fenotip TAM kot na fenotip celic T. Ti podatki skupaj kažejo, da blokada PD-1 reprogramira TAM v protitumorski fenotip.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Mieloidno specifični učinki blokade PD-L1

Kanonično PD-L1 sodeluje s svojim receptorjem PD-1 na tumorsko specifičnih celicah T in omejuje njihovo protitumorsko aktivnost. 23 Terapija z anti-PD-L1 blokira to interakcijo in s tem ponovno oživi proliferacijo T-celic in efektorske funkcije, kot je izločanje IFN.24 Vendar pa lahko, tako kot anti-PD-1, blokada PD-L1 tudi neposredno ali posredno modulira mieloidne celice funkcijo. Pokazalo se je, da anti-PD-L1 posredno repolarizira TAM proti vnetnemu fenotipu v procesu, ki je odvisen od celic T in je posredovan z IFN- -.25 Ti TAM, zdravljeni z anti-PD-L1-, kažejo zmanjšano izražanje ARG1 in povečano izražanje iNOS, MHCII in CD40, kar kaže na protitumorski fenotip.25 V neposredni poti lahko TAM sodelujejo z aktiviranimi celicami T, ki izražajo PD-L1. PD-L1 celice T veže PD-1, izražen s TAM, in inducira tolerogeni fenotip.26 Te ugotovitve kažejo, da lahko anti-PD-L1 moti več osi ​​vključevanja PD-1, da obnovi protitumorski potencial TAM .

Slika 2 Neposredne in posredne signalne poti navzdol od blokade PD-1 v mieloidnih celicah. Blokada PD-1 povzroči neposredne (levo) in posredne (desno) signalne rezultate. Neposredna blokada PD-1 v mieloidnih celicah, ki izražajo PD-1-, aktivira signalne poti NF-κB in pSTAT1 ter reprogramira glikometabolizem (levo). Pri posredni poti anti-PD-1 aktivirane celice T izločajo IFN-y, ki sproži signalne poti NF-κB in pSTAT1 v mieloidnih celicah (desno). Puščice označujejo spodnje rezultate blokade PD-1. IFN-, interferon-gama; PD-1, protein programirane celične smrti 1.

Večina raziskav o terapiji proti PD-L1 poudarja moteno interakcijo med tumorsko izraženim PD-L1 in T-celicami izraženim PD-1. Vendar pa je PD-L1 v procesu, odvisnem od IFN- -, v veliki meri inducibilen na imunskih podskupinah, tumorskih celicah in celo endotelijskih celicah.27 Tako sta tumor in gostiteljski PD-L1 tesno vpletena v blokado kontrolnih točk.28 V nekatere maligne bolezni, kot je rak debelega črevesa, tumorski imunski infiltrati, izražajo PD-L1 v znatno višjih ravneh kot tumorske celice.29 Zato je bistveno preučiti vlogo tumorskega ekstrinzičnega PD-L1. Dejansko lahko APC, ki izražajo PD-L1 in so rezidenčni v bezgavkah, zavirajo aktivacijo T-celic in preprečijo rekrutacijo pripravljenih T-celic v TME.30 Pokazalo se je, da nevtrofilci PD-L1+ oslabijo T-celično imunost pri hepatocelularnem karcinomu.31 Pri nekaterih modelih izražanje PD-L1 z rakavimi celicami ni potrebno za učinkovitost anti-PD-L1. 28 30 32 Učinkovitost blokade PD-L1 se je ohranila v modelu adenokarcinoma debelega črevesa s pomanjkljivostjo PD-L1-30. Vendar pa je bila učinkovitost izgubljena, če je bil kostni mozeg miši brez PD-L{38}}nič presajeni v miši s tumorjem, kar kaže, da je bila za odziv odgovorna hematopoetska celica.30 Učinkovitost se je ponovno izgubila po izčrpanju celic CD11b+ PD-L1+, verjetno zaradi odsotnosti PD-L{{46} }izražajo APC.30 Ti podatki podpirajo bistveno vlogo mieloidnih celic PD-L1+ pri zdravljenju proti PD-L1. Drugi avtorji so oporekali nepotrebni naravi tumorsko izraženega PD-L1 in dokazali, da sta tumor in APC izražen PD-L1 vpletena v kritične, a različne vidike blokade PD-1/PD-L1.{{62 }} Te ugotovitve imajo široke posledice za uporabo PD-L1 kot biomarkerja za učinkovitost kontrolnih točk. Bolnikom lahko koristi ločena kvantifikacija ekspresije PD-L1 tumorja in tumorskega imunskega infiltrata, različne vrste raka pa imajo lahko tu različno biologijo. Portret mieloidnega delovanja PD-L1 je dodatno zapleten zaradi in vitro dokazov, da ima lahko PD-L1 lastno intrinzično signalizacijo. Ko je vključen, lahko PD-L1 inducira proliferacijo, ekspresijo kostimulatorne molekule, proizvodnjo citokinov in signalizacijo mTOR v makrofagih.33 Omeniti velja, da lahko TAM izražajo tako PD-L1 kot njegova liganda PD-1 in B7.1 (CD80). ), ki imajo zadostno afiniteto za medsebojno delovanje v cis.34 Zgoraj predstavljeni dokazi kažejo, da imajo lahko zaviralci PD-L1 intrinzične učinke na mieloidne celice tako, da bodisi preprečijo neposredno vključevanje v trans bodisi prekinejo cis interakcije. Potrebne so nadaljnje raziskave za pojasnitev primarnega načina mieloidno specifične učinkovitosti anti-PD-L1. Potencialni načini vključujejo zaviranje delovanja PD-1 na mieloidnih celicah, motnje delovanja mieloidnega PD-L1 s PD-1 celic T ali zaviranje neposrednega signaliziranja prek mieloidnega PD-L1. Ne glede na primarni način se vedno bolj ceni, da ima lahko blokiranje PD-L1 zelo drugačen rezultat v primerjavi z blokiranjem PD-1. Dejansko ima kombinacija PD-1 in PD-L1 v modelu raka trebušne slinavke sinergistično korist v primerjavi s posamezno terapijo.35 Na podlagi bistvene vloge PD-1/PD-L1 pri mieloičnih celic, je verjetno, da uspeh kombinirane terapije z antiPD-L1 in anti-PD-1 temelji tako na prekinitvi imunosupresivnega preslušavanja celic TAM-T kot na neposrednem preoblikovanju fenotipa TAM v smeri protitumorskega profila.

Povezovanje blokade PD-1/PD-L1 in funkcije DC

Posredna regulacija

Učinkovitost blokade PD-1 je lahko odvisna od posredne aktivacije DC, ki infiltrirajo tumor. T-celice, aktivirane z anti-PD-1-, izločajo IFN-, kar posledično sproži dramatičen transkriptomski premik v fenotipu DC, saj izražajo mehanizem za predstavitev antigena, uravnavanje IL-12, CCR7, MHCII, CD80, CD40, TLR-2 in TLR-4.36 37 CCR7 omogoča promet z DC v bezgavke, ki odvajajo tumor, kjer DC sprožijo odzive celic T CD8 in CD4 prek MHC razreda I in II ter kostimulatorne molekule CD80/CD86.36 37 Signalizacija prek CD40 in TLR dodatno poveča proizvodnjo IL-12, ki aktivira celice CD8 T in polarizira pripravljene celice T CD4 proti podskupini Th1, kar nato izločajo dodaten IFN- v zanki naprej.36–38 Če povzamemo, DC-ji, stimulirani z IFN- -, so zelo učinkoviti APC-ji, specializirani za pripravo odzivov celic T in vivo. Nedavne študije so pokazale, da so DC potrebni tudi za učinkovitost anti-PD-1. V modelu fibrosarkoma je bila regresija tumorja, posredovana z anti-PD-1-, izgubljena, ko so bili DC izčrpani ali ko je bil IL-12 nevtraliziran.38 Poleg tega so miši, ki so nosile tumor in z DC izražale pogojno mutacijo v IFN- receptorja kažejo globoko zmanjšano proizvodnjo IL-12 in izgubijo odzivnost kontrolne točke.38 Zanimivo je, da so ti IL-12+ DC obogateni za nekanonične komponente signalne poti NF-κB, kot so CD40, Nfkb2 in Relb. 38 Dejansko inaktivacija nekanonične poti NF-κB prav tako razveljavi učinkovitost kontrolne točke.38 Ta opažanja so motivirala raziskovalce, da zaradi možne sinergije kombinirajo agoniste CD40 z blokado PD-1/PD-L1.38 Izboljšanje T-celic Presluh enosmernega toka prek nekanoničnega signaliziranja NF-κB ponuja prepričljivo možnost pretvorbe TME iz imunološko hladnega v odzivnega na kontrolni točki.

Neposredna regulacija

Čeprav je posredna regulacija DC z anti-PD-1 dobro uveljavljena, se dokazi o neposredni regulaciji še vedno pojavljajo. Bolniki s hepatocelularnim karcinomom39 in rakom jajčnikov40 imajo povečano število PD1-, ki nosijo DC, kar kaže, da je izražanje PD-1 z DC lahko odvisno od konteksta. Pojavljajoči se dokazi kažejo, da lahko signalizacija PD-1 v DC zavira preživetje41 in zmanjša izločanje IL-12 in TNF-, kar zavira protitumorski potencial celic CD8+ T.42 PD{{13} } signalizacija v DC vključuje tudi kanonično pot NF-κB in zavira mehanizme za predstavitev antigena z blokiranjem površinskega izražanja MHCI.40 43 In vivo modeli hepatocelularnega karcinoma podpirajo imunosupresivno vlogo PD-1 v DC. Specifična ablacija PD-1 na intratumorskih DC je povzročila okrepljeno pripravo za tumor specifičnih celic CD8 T, ki so pokazale povečano izražanje citolitičnih molekul perforina in grancima-B.39 Poleg tega zaviranje PD-1 poveča DC izražanje kostimulatornih molekul, CD40, CD80 in CD86,43 kar je lahko posledica povečanega signaliziranja MAPK.41 Zgornje študije kažejo, da PD-1 uravnava delovanje DC tako neposredno kot posredno v vnetnem TME. V nekaterih modelih učinkovitost anti-PD-1 posredno zahteva komponente nekanonične poti NF-κB, v drugih pa anti-PD-1 neposredno spodbuja regulacijo komponent, kot je CD40. Tako več vrst dokazov nakazuje kombinacijo agonistov CD40 in anti-PD-1 kot sredstva za izboljšanje protitumorske imunosti in premagovanje odpornosti proti kontrolnim točkam.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

DC-specifični učinki blokade PD-L1

Terapija proti PD-L1 se zdaj uporablja za zdravljenje številnih vrst solidnih tumorjev; vendar o mehanizmu delovanja še vedno razpravljamo. En namig v smeri tega mehanizma je nedavna ugotovitev, da izražanje PD-L1 z intratumorskim imunskim infiltratom bolje korelira s kliničnim odzivom proti PD-L1 kot tumorsko izražen PD-L1.4444 Zanimivo je, da je transkriptomski podpis, specifičen za DC, izračunan iz stopnje izražanja XCR1, BATF3, IRF8 in Flt3, stratificiranih bolnikov z ledvičnoceličnim karcinomom in pljučnim rakom, zdravljenih z anti-PD-L1-, v dolgoročno in kratkoročno preživele, kar kaže na to, da PD-L1 z izraženim DC je lahko primarna tarča uspešne terapije proti PD-L1. 45 PD-L1 je široko izražen v podskupinah DC, s povečanim izražanjem v okolju vnetja in raka. 45 46 PD-L1, izražen z DC, deluje kot homeostatski nadzor avtoimunosti in neposredno omejuje zelo aktivne T-celične odzive.47 V dveh nedavnih publikacijah so raziskovalci poskušali preučiti prispevek DC k terapiji proti PD-L1 s pogojno izbris PD-L1.48 49 V obeh primerih je selektivna ablacija PD-L1 na DC-jih omejila rast tumorja enako učinkovito kot sistemske izločene miši PD-L1, kar kaže, da so DC-ji verjetno kritični za reinvigo ocenjen odziv celic T po anti -PD-L1 imunoterapija. 48 49 V zgodnjih časovnih točkah je DC-specifična delecija PD-L1 povzročila povečano tumorsko infiltracijo efektorskih CD8+ celic T, ne pa tudi proliferacije, kar kaže, da je morda povečano rekrutiranje T celic.48 Te ugotovitve poudarjajo da je bolnike, ki se odzivajo na kontrolno točko, najbolje identificirati z merjenjem izražanja DC PD-L1 in ne izražanja tumorja.

Poleg klasične osi PD-1/PD-L1 lahko PD-L1, izražen z APC, veže tudi kostimulatorno molekulo B7.1 (CD80) v cis z večjo afiniteto kot kanonični T-celični kostimulatorni receptor CD28.34 Posledično , lahko T-celično imunost zavre tako osi PD-L1−B7.1 kot PD-L1−PD1, bodisi z neposrednim dušenjem signalizacije TCR bodisi z omejevanjem potrebnega kostimulatornega signala.50 V dveh nedavnih publikacijah so raziskovalci prišli do različnih zaključkov. o tem, ali blokiranje cis interakcije PD-L1 izboljša signalizacijo CD28.45 48 Prekinitev interakcije PD-L1−B7.1 lahko dejansko pospeši rast tumorja, tako da omogoči vključitev PD-L1/PD-1; vendar je to opazovanje spremljalo znatno povečanje intratumorskega števila T-celic, kar kaže, da je morda prišlo tudi do okrepljenega pripravka preko CD28-B7.1.48 Potrebne so nadaljnje raziskave za razjasnitev vloge cis PD-L1− B7.1 vezava na DC in ali PD-L1, specifičen za DC, vključuje PD-1, ki ga izražajo druge mieloidne podskupine, kot so TAM. DC so edinstveno specializirani APC, ki učinkovito sprožijo naivne T-celične odzive.51 Zgornji dokazi kažejo, da so DC kritični za učinkovitost proti PD-L1. Tako lahko blokada PD-L1 ponuja ciljno usmerjen pristop za izboljšanje DC-posredovanega pripravka protitumorskih T-celičnih odzivov tako s sproščanjem B7.1 kot z dezinhibiranjem aktivacije TCR v smeri toka.

Kompleksna vloga MDSC pri blokadi PD-1/PD-L1

MDSC so heterogena skupina sorazmerno nezrelih mieloidnih celic, ki lahko igrajo imunosupresivno vlogo pri več vrstah raka.52 53 Učinki blokade PD-1/PD-L1 na MDSC so večplastni in predstavljajo dvorezen meč, ker lahko hkrati inducirajo protitumorsko imunost in spodbujajo toleranco.

Posredna regulacija

Medtem ko so terapije proti PD-1/PD-L1 pokazale potencial za induciranje protitumorske mieloidne aktivnosti, imajo lahko tudi zapletene protumorigene izide, kot je novačenje imunosupresivnih MDSC.54 Krožeči MDSC so povezani s slabim preživetjem pri bolnikih z melanomom ki so prejeli terapijo s kontrolnimi točkami.53 Pogostost MDSC, ki infiltrirajo tumor, je znatno povečana v biopsijah metastatskega melanoma, pridobljenih pri bolnikih, ki so prejemali terapijo proti PD-1. 55 To pridobivanje lahko poganjajo anti-PD-1-aktivirane celice T, ki izločajo IFN-, kar delno sproži tumorsko intrinzično vnetje NLRP3.54 Aktivnost NLRP3 poganja CXCL5-posredovano pridobivanje granulocitnih MDSC.54 Tako , lahko zdravljenje z anti-PD-1 povzroči odpornost proti anti-PD-1 v navidezni negativni povratni zanki. Poleg IFN- celice CD8+ T, aktivirane s kontrolno točko, izločajo več TNF-, kar oboje vodi do tumorske proizvodnje CSF1. CSF1 po drugi strani inducira diferenciacijo in preživetje protumorigenih TAM in MDSC, s čimer poveča odpornost na kontrolne točke.56 Na podlagi teh podatkov je ena jasna strategija za izboljšanje učinkovitosti kontrolnih točk omejitev infiltracije MDSC. Dejansko v modelih raka trebušne slinavke, raka debelega črevesa in raka dojke blokada CXCR2 zavira rekrutiranje MDSC, sproži protitumorsko imunost, poveča število celic T in poveča občutljivost tumorjev za antiPD-1 terapijo. 57 Zgornje študije jasno kažejo, da lahko blokada kontrolne točke PD-1/PD-L1 posredno povzroči odpornost na kontrolno točko s širitvijo in novačenjem MDSC. Zdravljenje več solidnih tumorjev lahko koristi kombiniranju terapije kontrolnih točk s ciljnimi strategijami za omejevanje kemotaksije MDSC.

Neposredna regulacija

MDSC lahko izražajo tako PD-1 kot PD-L1, kar lahko privede do preobrata imunosupresije, povezane z MDSC, če je tarča blokade kontrolnih točk. in PD-L1 je inducibilen v vnetnih okoliščinah.58 Aktivirane celice T lahko spodbujajo izražanje PD-L1 v MDSC prek osi IFN-−IFNGR1−STAT1−IRF1.59 MDSC z visoko izraženostjo PD-1/PD-L1 kažejo visoke stopnje proliferacije, kar vodi do njihove močne ekspanzije v TME številnih vrst raka.58 Skupno izražanje PD-1 in PD-L1 z MDSC kaže, da sta tako anti-PD-1 kot antiPD-L1 je treba oceniti glede na njihov potencial preoblikovanja MDSC. V modelu multiplega mieloma je skupno zdravljenje z anti-PD-1 in anti-PD-L1 v večji meri preprečilo spodbujanje raka, ki ga povzroča MDSC, kot posamezno.60 V nasprotju z raki, kot je melanom, glava ploščatocelični karcinom vratu (HNSCC) kaže zmanjšano granulocitno infiltracijo MDSC po blokadi PD-1/PD-L1.61 Ni jasno, ali ta model vključuje različne mehanizme pridobivanja MDSC ali neposredno blokado PD{{40 }} zavira širjenje MDSC. Pokazalo se je, da antagonizem PD-L1 v MDSC zmanjša imunosupresivno polarizacijo celic T. V poskusih sokulture je zdravljenje MDSC z antiPD-L1 povzročilo povečano stopnjo proliferacije celic T in proizvodnje IFN, kar je lahko posledica zmanjšane proizvodnje IL6 in IL10.62 63 Zgoraj obravnavane študije poudarjajo niansirano in zapleteno učinki terapije kontrolnih točk na MDSC. Blokada PD-1/PD-L1 lahko izboljša rezultate prek neposrednega odpravljanja imunosupresije, povezane z MDSC, hkrati pa spodbuja odpornost na kontrolne točke z rekrutiranjem MDSC.

Prirojeni limfociti in blokada PD-1/PD-L1

Nedavne študije so identificirale prirojene limfocite kot nove tarče zaviralcev kontrolnih točk.64 65 Prirojene limfocite delimo na dve veliki veji: naravne celice ubijalke (NK) in prirojene limfoidne celice (ILC). ILC so nadalje razdeljeni na ILC1s, ILC2s, ILC3s in celice induktorje limfnega tkiva (LTi).66 Celice NK funkcionalno odražajo CD8+ T celice, ker kažejo protitumorsko citotoksično aktivnost. Za primerjavo so podskupine ILC v tkivih rezidenčne populacije z analognimi vlogami kot podskupine celic CD4+ T pomočnic (Th). ILC1 proizvajajo IFN- za nadzor znotrajceličnih patogenov, ILC2 proizvajajo IL-4, IL-5 in IL-13 za ciljanje na parazite, ILC3 pa izločajo IL-17 in IL{{16 }} za obrambo pred zunajceličnimi bakterijami in glivami.67 Celice LTi so ključne za tvorbo sekundarnih limfoidnih tkiv.67

NK celice

Solidne tumorje, kot je karcinom ledvičnih celic, lahko močno infiltrirajo celice NK.66 Te prirojene limfocite uravnavajo konstitutivno izraženi aktivacijski in inhibitorni receptorji, ki prepoznajo s stresom povzročene ligande in različne ohranjene motive na molekulah razreda I in nekanoničnih MHC. .68 Obstajajo nasprotujoča si poročila o tem, ali celice NK izražajo pomembne ravni PD-1. Nekatere skupine menijo, da niti mišje niti človeške NK celice ne izražajo PD-1;69 vendar pa druge skupine poročajo, da PD-1-izraža NK celice pri več vrstah raka.70 Verjetno je, da PD-1 izražajo celice NK v določenih vnetnih stanjih. S tumorjem izobražene celice NK povečajo PD-1, ki, ko se vključi v PD-L1, duši protitumorsko imunost, posredovano s celicami NK. 71 Nastajajoči dokazi kažejo, da blokada PD-1/PD-L1 poveča rekrutacijo celic NK in citotoksičnost proti celicam multiplega mieloma.64 Poleg tega lahko zdravljenje z anti-PD{21}} sproži aktivacijo celic NK in proizvodnjo IFN-. 72 Da bi zadeve še dodatno zapletli, lahko celice NK izražajo PD-L1, ki inducira izboljšano protitumorsko delovanje, ko so agonizirane.73 Študije in vivo kažejo, da uporaba antiPD-L1 ne blokira le negativnega delovanja PD-1 na celice NK, temveč tudi aktivira celice NK PD-L1+, kar vodi do povečane zavrnitve tumorja.73 Čeprav celice NK verjetno predstavljajo dodatno tarčo blokade PD-1/PD-L1, so potrebne dodatne raziskave, da bi ugotovili, ali celice NK- je specifična blokada PD-1/PD-L1 klinično pomembna pri solidnih tumorjih in ali obstaja fiziološka vloga za signalizacijo PD-L1 v teh prirojenih imunskih celicah.

Prirojene limfoidne celice

Zaviralci kontrolnih točk so prav tako sposobni preoblikovati odzive ILC v patoloških stanjih, kot je rak.74 Medtem ko se visoka ekspresija PD-1 na potomcih ILC izgubi pri diferenciaciji, se lahko ravni PD-1 povečajo kot odziv na tkivno specifične namigi. PD-1 je reguliran navzgor v tkivnih rezidenčnih ILC2 v kontekstu vnetja pljuč.75 Izčrpavanje PD1high efektorskih ILC2 zmanjša vnetje med gripo in izpostavljenostjo alergenom.75 Izražanje PD1 na ILC je pomembno tudi za protitumorsko imunost. ILC2, ki infiltrirajo tumor (TILC2), napovedujejo dolgoročno preživetje pri bolnikih z rakom trebušne slinavke.76 TILC2 izražajo pomembne ravni PD-1, gostota TILC2 pa poveča post-anti-PD-1 terapijo. 76 V ortotopnem modelu raka trebušne slinavke so bili TILC2, posvojitveno preneseni v gostitelje s pomanjkanjem ILC2-, delno odgovorni za zmanjšanje tumorskega bremena po zdravljenju z anti-PD-1.76 Poleg ILC2 so tudi ILC3 vplivajo tudi terapije kontrolnih točk. ILC3 izražajo PD-1 v primarnih in metastatskih tumorjih,65 os PD-1/PD-L1 v ILC3s pa uravnava izločanje citokinov in imunsko toleranco.77 Čeprav so še v zgodnjih fazah, raziskave o vlogi ILC med terapijo kontrolnih točk predstavlja obetavno novo področje za imunoterapijo raka.

Vpliv blokade CTLA-4 na prirojene imunske celice

Čeprav je izražanje CTLA-4 v veliki meri omejeno na T-celične linije in nekatere vrste raka, obstajajo številni posredni učinki terapije proti CTLA-4 na podskupine prirojenega imunskega sistema. Blokada proti CTLA-4 zmanjša število tumorsko infiltriranih MDSC in protumorigenih TAM v spontanem modelu HNSCC.78 Poleg tega imajo bolniki z napredovalim melanomom, zdravljeni z anti-CTLA-4, zmanjšano število intratumorskih MDSC z obratom v njihovih tolerogenih profilih.79 Kot je bilo že omenjeno, so Gubin et al dokazali sposobnost blokade kontrolnih točk, vključno z anti-CTLA{11}} terapijo, za preoblikovanje mieloidnega predela.10 Anti-CTLA{14}} terapija posredno polarizira TAM v procesu, odvisnem od IFN- -, proti protitumorskemu fenotipu, za katerega je značilno povečano izražanje genov, povezanih z NF-κB.10 Omeniti velja, da je nedavna publikacija pokazala, da je učinkovitost humanega anti-CTLA{{ 20}} je bilo delno mogoče pripisati Fc delu protitelesa in njegovi afiniteti do Fc-receptorjev, kot je CD32a, izraženih z več prirojenimi podskupinami.80 Zdravljenje z anti-CTLA-4 je povzročilo izčrpavanje CTLA{{26} }, ki izražajo Tregs, kar poudarja dodatno vlogo prirojenih podskupin, ki so odgovorne za celično citotoksičnost, odvisno od protiteles, med blokado kontrolnih točk. 80 Vendar so lahko ti učinki zelo odvisni od razreda IgG ciljnega protitelesa CTLA-4. Obstaja bolj malo dokazov o neposrednem delovanju CTLA-4 na prirojene imunske linije. Podmnožice celic NK, ki se infiltrirajo v tumor, izražajo CTLA-4 in CD28, in ugotovljeno je bilo, da blokada CTLA-4 zavira sproščanje IFN s celicami NK na sokulturi z zrelimi DC.81 Če povzamemo, podobno kot anti-PD1/ Terapije PD-L1, lahko terapija proti CTLA-4 povzroči globalne premike v podskupinah prirojenega imunskega sistema, ki prodre v tumor. Poročila o izražanju CTLA-4 in CD28 v celicah NK, ki se infiltrirajo v tumor, kažejo, da so potrebna nadaljnja prizadevanja za oceno, ali so bili učinki blokade anti-CTLA-4, specifični za celice NK, napačno pripisani celicam T .

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Nastajajoči zaviralci kontrolnih točk in njihov vpliv na prirojene imunske celice

Klinični uspeh terapij s kontrolnimi točkami, ki ciljajo na PD-1/PD-L1 in CTLA-4, je spodbudil veliko zanimanje za identifikacijo dodatnih koinhibitornih in kostimulatornih receptorjev kot potencialnih terapevtskih tarč. Po PD-1 in CTLA-4 je bil gen 3 za aktivacijo limfocitov (LAG3) tretji zaviralni receptor, ki je bil klinično ciljno usmerjen.82 V limfoidnih linijah je LAG3 močno izražen v aktiviranih celicah T, Tregs in NK celice.82 V mieloidnih podskupinah LAG3 najdemo v plazmocitoidnih DC (pDC), ki so kritični za krepitev protivirusnih odzivov,83 in v TAM pri nekaterih za raka specifičnih stanjih, kot je B-celični limfom.84 Zanimivo je, da LAG{{ 17}}ničelne miši imajo povečano število makrofagov, granulocitov in pDC; zato lahko receptor igra vlogo pri uravnavanju hematopoeze.83 Populacija Tregov, ki sočasno izražajo LAG3 in molekulo, ki vsebuje T-celični imunoglobulin in mucinsko domeno-3 (TIM3), zavira vnetno aktivacijo makrofagov,85 kar kaže da bi blokada LAG3 lahko sinergirala s posrednimi učinki anti-PD-1/PD-L1 in/ali anti-CTLA-4 terapij, ki premaknejo fenotip TAM proti protitumorskemu stanju. Kljub znani imunosupresivni vlogi LAG3 v celicah T so raziskave regulacije mieloidnih podskupin z LAG3 še vedno omejene.

Tako kot LAG3 je T-celični imunoreceptor-z-Ig-in-ITIM domenami (TIGIT) koinhibitorni receptor, primarno izražen v celicah T in celicah NK. TIGIT medsebojno deluje z različnimi nektinu podobnimi molekulami, izraženimi v APC in različnih vrstah raka, kar vodi do oslabljene proliferacije T in NK celic ter produkcije IFN.86 Zanimivo je, da je supresija NK celic, ki jo posreduje MDSC, lahko delno odvisna od TIGIT. kot protitelo proti TIGIT je lahko obrnilo disfunkcijo celic NK v poskusih kokulture MDSC.87 Mehanizem, na katerem temelji ta ugotovitev, lahko vključuje zmanjšano izražanje Arg1 v MDSC, kot so poročali v kontekstu celic T.88 Tako kot pri PD{{16 }} ničelne miši, TIGIT-null miši so zmanjšale rast tumorja pri različnih modelih raka,89 celice NK, izolirane iz teh miši, pa kažejo povečano izločanje IFN-y, ko jih aktivirajo ciljne celice.90 Potrebne so nadaljnje raziskave za oceno posrednih učinkov protiteles - Blokada TIGIT na mieloidnih podskupinah. Za razliko od TIGIT in LAG3 je TIM3 široko izražen in neposredno uravnava tako prirojene kot adaptivne imunske podskupine.91 Natančneje, TIM3 najdemo v celicah T, celicah NK, makrofagih, TAM, DC in mastocitih.91 Agonizem TIM3 zmanjša vnetno signalizacijo v obeh adaptivnih in prirojenih tipih celic in je kot taka privlačna tarča za prihodnje imunoterapije.92 V celicah T blokada TIM3 poveča proliferacijo Th1 in proizvodnjo IFN.93 Nedavne ugotovitve poudarjajo, da je citotoksičnost celic NK oslabljena tudi z ekspresijo TIM3, ki lahko igrajo vlogo pri toleranci med materjo in plodom.91 V makrofagih signalizacija TIM3 duši vnetje in omejuje fagocitno sposobnost.91 Poleg tega blokada TIM3 zmanjša rekrutacijo MDSC in upočasni rast tumorja v modelu HNSCC.94 Znotraj linije DC je TIM3 primarno izražajo CD8+ /CD103+ DC, ki so specializirani za pripravo odzivov celic CD8+ T z navzkrižno predstavitvijo.91 Rezultat signalizacije TIM3 v DC je različen in ima lahko oboje imunosupresivni in protumorični učinki. Zdravljenje celične linije DC z lipopolisaharidom in ligandom TIM3 galektinom -9 je znatno povečalo proizvodnjo TNF.95 Vendar pa je tudi dokazano, da TIM3 ublaži vnetje z oviranjem vključevanja za DNA specifičnih TLR.96 Blokada TIM3 izboljša protitumorsko delovanje Preslušavanje celic DC-T s povečanjem navzkrižne predstavitve s CD103+ DC,91 in povečanjem DC ekspresije CXCL9, T-celičnega kemoatraktanta.97 Zanimivo je, da so bili v modelu fibrosarkoma DC potrebni za anti-TIM{{61 }}izboljšana učinkovitost kemoterapije. Ti rezultati kažejo, da lahko TIM3 zavira aktivacijo enosmernega toka, predstavitev antigena in preslušavanje enosmernega toka v okolju imunogene celične smrti, povzročene s kemoterapijo. poudarjajo TIM3 kot obetavno imunoterapevtsko tarčo. Pojav novih koinhibitornih receptorjev bo zahteval skrbno oceno, katere tarče sinergizirajo z obstoječimi terapijami kontrolnih točk in na splošno povečajo protitumorsko imunost tako v prirojenih kot adaptivnih predelih.

SKLEPI

Študije, poudarjene v tem pregledu, prikazujejo zapleteno sliko razmerja med blokado kontrolnih točk in prirojeno imunostjo. Mieloidne celice in prirojeni limfociti prispevajo k učinkovitosti kontrolnih točk in odpornosti, tako prek neposrednih kot posrednih mehanizmov. Izziv za raziskovalce in klinične zdravnike je uravnotežiti različne in včasih nasprotujoče si učinke terapij s kontrolnimi točkami, tako da lahko inteligentno uporabljajo in kombinirajo imunoterapije v boju proti raku. Premik fokusa blokade kontrolnih točk s 'centrizma celic T' na bolj celosten pogled na kompleksno in medsebojno povezano TME lahko razkrije nove priložnosti za razširitev prednosti blokade kontrolnih točk na številne bolnike, ki potrebujejo terapije, ki spreminjajo prognozo.

REFERENCE

1 Leach DR, Krummel MF, Allison JP. Krepitev protitumorske imunosti z blokado CTLA-4. Znanost 1996; 271: 1734–6.

2 Wilky BA. Zaviralci imunske kontrolne točke: temelj sodobne imunoterapije. Immunol Rev 2019; 290: 6–23.

3 Nishimura H, Nose M, Hiai H, et al. Razvoj lupusu podobnih avtoimunskih bolezni z motnjami gena PD-1, ki kodira imunoreceptor, ki nosi motiv ITIM. Imuniteta 1999; 11: 141–51.

4 Henick BS, Herbst RS, Goldberg SB. Pot PD-1 je terapevtska tarča za premagovanje mehanizmov imunskega umika pri raku. Expert Opin Ther Targets 2014; 11: 1–14.

5 Baumeister SH, Freeman GJ, Dranoff G, et al. Koinhibitorne poti v imunoterapiji raka. Annu Rev Immunol 2016; 34: 539–73.

6 Krummel MF, Allison JP. Vključevanje Ctla-4 zavira kopičenje IL-2 in napredovanje celičnega cikla po aktivaciji mirujočih celic T. J Exp Med 1996; 183: 2533–40.

7 Tivol EA, Borriello F, Schweitzer AN, et al. Izguba CTLA-4 povzroči množično limfoproliferacijo in usodno uničenje večorganskega tkiva, kar razkriva kritično negativno regulativno vlogo CTLA-4. Imuniteta 1995; 3: 541–7.

8 Mark Doherty T, Doherty TM. T-celična regulacija delovanja makrofagov. Curr Opin Immunol 1995; 7: 400–4.

9 Hsieh C, Macatonia S, Tripp C et al. Razvoj celic Th1 CD4+ T prek IL-12, ki ga proizvajajo makrofagi, ki jih povzroča Listeria. Znanost 1993; 260: 547–9.

10 Gubin MM, Esaulova E, Ward JP, et al. Visokodimenzionalna analiza opisuje preoblikovanje mieloidnega in limfoidnega predela med uspešno terapijo raka Immune-Checkpoint. Cell 2018; 175: 1443.

11 Rudd CE. Nova perspektiva v imunoterapiji raka: PD-1 na mieloidnih celicah ima osrednjo vlogo pri orkestriranju blokade imunske kontrolne točke. Znanstvena imunologija 2020; 5: eaaz8128.

12 Wang F, Li B, Wei Y, et al. Eksosomi, ki izvirajo iz tumorja, inducirajo populacijo makrofagov PD1+ pri raku želodca pri človeku, ki spodbuja napredovanje bolezni. Onkogeneza 2018; 7:41.

13 Gordon SR, Maute RL, Dulken BW, et al. Ekspresija Pd-1 s tumorsko povezanimi makrofagi zavira fagocitozo in imunost na tumor. Narava 2017; 545: 495–9.

14 Dhupkar P, Gordon N, Stewart J, et al. Anti-Pd-1 terapija preusmeri makrofage iz fenotipa M2 v fenotip M1, kar povzroči regresijo metastaz v pljučih. Cancer Med 2018; 7: 2654–64.

15 Strauss L, Mahmoud MAA, Weaver JD. Ciljna delecija PD-1 v mieloidnih celicah inducira protitumorsko imunost 2020;5.

16 Chen W, Wang J, Jia L, et al. Oslabitev poti programirane celične smrti-1 poveča polarizacijo M1 makrofagov, ki jo povzroči zymosan. Celična smrt Dis 2016; 7: e2115.

17 Huang X, Venet F, Wang YL, et al. Izražanje Pd-1 z makrofagi ima patološko vlogo pri spreminjanju očistka mikrobov in prirojenega vnetnega odziva na sepso. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:6303–8.

18 Tsukamoto H, Fujieda K, Miyashita A, et al. Kombinirana blokada signalizacije IL6 in PD-1/PD-L1 razveljavi medsebojno regulacijo njunih imunosupresivnih učinkov v tumorskem mikrookolju. Cancer Res 2018; 78: 5011–22.

19 Kaplanov I, Carmi Y. Blokiranje IL-1 obrne imunosupresijo pri mišjem raku dojke in sinergizira z anti-PD-1 za odpravo tumorja 2019;116:1361–9.

20 Qorraj M, Bruns H, Böttcher M, et al. Os PD-1/PD-L1 prispeva k imunskim presnovnim motnjam monocitov pri kronični limfocitni levkemiji. Levkemija 2017; 31: 470–8.

21 Yao A, Liu F, Chen K et al. Pomanjkanje programirane smrti 1 inducira polarizacijo makrofagov/mikroglij na fenotip M1 po poškodbi hrbtenjače pri miših. Nevroterapija 2014; 11: 636–50.

22 Rashidian M, LaFleur MW, Verschoor VL, et al. Immuno-PET opredeljuje mieloidni del kot ključni dejavnik, ki prispeva k izidu protitumorskega odziva pri blokadi PD-1 2019;116:16971–80.

23 Lyford-Pike S, Peng S, Young GD, et al. Dokazi o vlogi poti PD-1:PD-L1 pri imunski odpornosti ploščatoceličnega karcinoma glave in vratu, povezanega s HPV. Cancer Res 2013; 73: 1733–41.

24 Tumeh PC, Harview CL, Yearley JH, et al. Blokada Pd-1 inducira odzive z zaviranjem adaptivne imunske odpornosti. Narava 2014; 515: 568–71.

25 Xiong H, Mittman S, Rodriguez R, et al. Zdravljenje z anti-PD-L1 povzroči funkcionalno preoblikovanje makrofagnega predela. Cancer Res 2019; 79: 1493–506.

26 Diskin B, Adam S, Cassini MF, et al. Vključevanje Pd-L1 v celice T spodbuja samotoleranco in zatiranje sosednjih makrofagov in efektorskih celic T pri raku 2020; 21: 442–54.

27 Nguyen LT, Ohashi PS. Klinična blokada PD1 in LAG3 — možni mehanizmi delovanja. Nat Rev Immunol 2015; 15: 45–56.

28 Kleinovink JW, Marijt KA, Schoonderwoerd MJA, et al. Ekspresija Pd-L1 na malignih celicah ni predpogoj za terapijo kontrolnih točk. Onkoimunologija 2017; 6: e1294299.

29 Taube JM, Klein A, Brahmer JR, et al. Povezava ligandov PD-1, PD-1 in drugih značilnosti tumorskega imunskega mikrookolja z odzivom na terapijo z anti-PD-1. Klinične raziskave raka 2014; 20: 5064–74.

30 Tang H, Liang Y, Anders RA, et al. Pd-L1 na gostiteljskih celicah je bistvenega pomena za regresijo tumorja, ki jo povzroči blokada PD-L1. Journal of Clinical Investigation 2018; 128: 580–8.

31 Cheng Y, Li H, Deng Y, et al. Fibroblasti, povezani z rakom, inducirajo nevtrofilce PDL1+ prek poti IL6-STAT3, ki spodbuja imunsko supresijo pri hepatocelularnem karcinomu. Celična smrt Dis 2018; 9: 422.

32 Lau J, Cheung J, Navarro A, et al. Tumor in gostiteljska celica PD-L1 sta potrebna za posredovanje supresije protitumorske imunosti pri miših. Nat Commun 2017; 8: 14572.

33 Hartley GP, Chow L. Signalizacija programiranega liganda celične smrti 1 (PD-L1) uravnava proliferacijo in aktivacijo makrofagov 2018; 6: 1260–73.

34 Chaudhri A, Xiao Y, Klee AN, et al. Pd-L1 se veže na B7-1 samo v cis na isti celični površini. Imunološke raziskave raka 2018; 6: 921–9.

35 Burrack AL, Spartz EJ, Raynor JF, et al. Kombinacija blokade PD-1 in PD-L1 spodbuja trajno imunost, specifično za neoantigen, posredovano s celicami T pri duktalnem adenokarcinomu trebušne slinavke. Cell Rep 2019; 28: 2140–55.

36 Frasca L, Nasso M, Spensieri F, et al. IFN- oboroži človeške dendritične celice za izvajanje več efektorskih funkcij. J Immunol 2008; 180: 1471–81.

37 He T, Tang C, Xu S, et al. Interferon gama stimulira celično zorenje dendritične celične linije DC2.4, kar vodi do indukcije učinkovitih citotoksičnih odzivov T celic in protitumorske imunosti. Cell Mol Immunol 2007; 4: 105–11.

38 Garris CS, Arlauckas SP, Kohler RH, et al. Uspešna imunoterapija proti raku proti PD-1 zahteva preslušavanje T-celic T-dendritičnih celic, ki vključuje citokine IFN- in IL-12. Imuniteta 2018; 49: 1148–61.

39 Lim TS, Chew V, Sieow JL, et al. Ekspresija PD-1 na dendritičnih celicah zavira delovanje celic CD8 + T in protitumorsko imunost. Onkoimunologija 2016; 5: e1085146.

40 Krempski J, Karyampudi L, Behrens MD, et al. Dendritične celice, ki infiltrirajo programirano smrt,-1 + posredujejo imunsko supresijo pri raku jajčnikov. The Journal of Immunology 2011; 186: 6905–13.

41 Park SJ, Namkoong H, Doh J, et al. Negativna vloga inducibilne PD-1 na preživetje aktiviranih dendritičnih celic. J Leukoc Biol 2014; 95: 621–9.

42 Yao S, Wang S, Zhu Y, et al. Pd-1 na dendritičnih celicah ovira prirojeno imunost proti bakterijski okužbi. Blood 2009; 113: 5811–8.

43 Karyampudi L, Lamichhane P, Krempski J, et al. Pd-1 omili delovanje dendritičnih celic, ki se infiltrirajo v tumor jajčnikov, tako da inaktivira NF-κB. Cancer Res 2016; 76: 239–50.

44 Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, et al. Napovedni korelati odziva na protitelo proti PD-L1 MPDL3280A pri bolnikih z rakom. Narava 2014; 515: 563–7.

45 Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritične celice narekujejo odzive na imunoterapijo raka z blokado PD-L1 2020;12.

46 Sponaas AM, Moharrami NN, Feyzi E, et al. Ekspresija PDL1 na plazmi in dendritičnih celicah v kostnem mozgu mieloma kaže na korist ciljne terapije proti PD1-PDL1. PLoS One 2015; 10: e0139867.

47 Yogev N, Frommer F, Lukas D, et al. Dendritične celice izboljšujejo avtoimunost v centralnem živčnem sistemu z nadzorom homeostaze regulatornih T-celic PD-1 Receptor+. Imuniteta 2012; 37: 264–75.

48 SA O, DC W, Cheung J, et al. Ekspresija Pd-L1 z dendritičnimi celicami je ključni regulator T-celične imunosti pri raku. Nature Cancer 2020; 1: 681–91.

49 Peng Q, Qiu X, Zhang Z et al. Pd-L1 na dendritičnih celicah oslabi aktivacijo celic T in uravnava odziv na blokado imunske kontrolne točke. Nat Commun 2020; 11: 4835.

50 Butte MJ, Keir ME, Phamduy TB, et al. Ligand 1 programirane smrti -1 specifično sodeluje s kostimulatorno molekulo B7-1, da zavira odzive T-celic. Imuniteta 2007; 27: 111–22.

51 Radford KJ, Tullett KM, Lahoud MH. Dendritične celice in imunoterapija raka. Curr Opin Immunol 2014; 27: 26–32.

52 Gabrilovich DI, Ostrand-Rosenberg S, Bronte V. Koordinirana regulacija mieloidnih celic s tumorji. Nat Rev Immunol 2012; 12: 253–68.

53 Weber J, Gibney G, Kudchadkar R, et al. Študija faze I/II pri bolnikih z metastatskim melanomom, zdravljenih z nivolumabom, ki so po ipilimumabu napredovali. Imunološke raziskave raka 2016; 4: 345–53.

54 Theivanthiran B, Evans KS, DeVito NC, et al. Tumorsko intrinzična signalna pot vnetja PD-L1/NLRP3 spodbuja odpornost na imunoterapijo proti PD-1. Journal of Clinical Investigation 2020;130:2570–86.

55 Ribas A, Shin DS, Zaretsky J, et al. Blokada Pd-1 razširi intratumorske spominske celice T. Imunološke raziskave raka 2016; 4: 194–203.

56 Neubert NJ, Schmittnaegel M. CSF1, povzročen s celicami T, spodbuja odpornost melanoma na blokado PD1 2018;10.

57 Steele CW, Karim SA, Leach JDG, et al. Inhibicija Cxcr2 močno zavira metastaze in povečuje imunoterapijo pri duktalnem adenokarcinomu trebušne slinavke. Cancer Cell 2016; 29: 832–45.

58 Nam S, Lee A, Lim J, et al. Analiza izražanja in regulacije proteina PD-1 na površini mieloidnih supresorskih celic (MDSC). Biomol Ther 2019; 27: 63–70.

59 Lu C, Redd PS, Lee JR, et al. Ekspresijski profili in regulacija PD-L1 v tumorsko induciranih mieloidnih supresorskih celicah. Onkoimunologija 2016; 5: e1247135.

60 Görgün G, Samur MK, Cowens KB, et al. Lenalidomid poveča imunski odziv imunske kontrolne točke, povzročen z blokado pri multiplom mielomu. Klinične raziskave raka 2015; 21: 4607–18.

61 GT Y, LL B, Huang CF, et al. Blokada Pd-1 oslabi imunosupresivne mieloidne celice zaradi zaviranja osi CD47/SIRPalpha pri HPV-negativnem ploščatoceličnem karcinomu glave in vratu. Oncotarget 2015; 6: 42067–80.

62 Noman MZ, Desantis G, Janji B, et al. Pd-L1 je nova neposredna tarča HIF-1 in njegove blokade pod aktivacijo T-celic, ki jo posreduje MDSC, s hipoksijo. Revija za eksperimentalno medicino 2014; 211: 781–90.

63 Ballbach M, Dannert A, Singh A, et al. Izražanje molekul kontrolnih točk na supresorskih celicah, ki izvirajo iz mieloida. Immunol Lett 2017; 192: 1–6.

64 Benson DM, Bakan CE, Mishra A, et al. Os PD-1/PD-L1 modulira naravno celico ubijalko v primerjavi z učinkom multiplega mieloma: terapevtska tarča za CT-011, novo monoklonsko protitelo proti PD-1. Blood 2010; 116: 2286–94.

65 Tumino N, Martini S, Munari E et al. Prisotnost prirojenih limfoidnih celic v plevralnih izlivih primarnih in metastatskih tumorjev: funkcionalna analiza in izražanje receptorja PD-1 2019; 145: 1660–8.

66 Damele L, Ottonello S, Mingari MC, et al. Ciljne terapije: prijatelji ali sovražniki bolnikovega imunskega nadzora tumorja, posredovanega s celicami NK? Raki 2020; 12: 774.