Pregled možnih biomarkerjev vnetja in poškodbe ledvic pri diabetični ledvični bolezni Ⅱ
Sep 05, 2023
4.4 | Biomarkerji in napredovanje DKD
Razmerje biomarkerjev glede nanapredovanje in patogeneza DKDše ni v celoti opredeljeno in predstavlja področje aktivnih raziskav.28 Malo študij je poskušalo razjasniti časovno povezavo biomarkerjev zupadajoče delovanje ledvic. V študiji Bakerja in sod.85 opazili so, da se ravni vnetnih biomarkerjev, vključno s TNFR-1, sčasoma zvišujejo z naraščajočo starostjo, pa tudi pri tistih, pri katerih so se pojavili ledvični rezultati eGFR<60 ml/min in makroalbuminurijo. Podobno smo dokazali povečanje koncentracije TNFR-1 vzporedno z upadanjem eGFR v 8 letih med udeleženci z upadom eGFR za>3,5 ml/min/1,73 m2/leto s končnim eGFR<60 ml/min/1,73 m2.142 Poročali so, da se to povečanje ravni biomarkerjev s časom pojavi pred spremembami albuminurije in je primerno za uporabo v zgodnjih fazah.od DKD. Na primer, v nedavni študiji Colomba et al.86 Ugotovljeno je bilo, da so bili serumski biomarkerji, vključno s TNFR-1 in KIM-1, povišani pri udeležencih z normalnim izhodiščnim eGFR pred povečanjem albuminurije pri tistih, ki so kasneje napredovali na eGFR<30 ml/min/1,73 m2 med spremljanjem. Zato se zdi, da imajo biomarkerji potencialno vlogo priodkrivanje zmanjšanja delovanja ledvicpred nastopom albuminurije. Poleg tega obstaja omejeno razumevanje, ali so visoke ravni serumskih biomarkerjev, opažene pri DKD, posledica povečane proizvodnje ali zmanjšanega ledvičnega očistka izogroženo delovanje ledvic. V nedavni objavi Niewczas et al.70 povečano izločanje beljakovin KRIS z urinom so opazili med tistimi, pri katerih obstaja tveganje za ESKD, kar je poudarilo, da povišane ravni teh markerjev verjetno niso posledicaslabo delovanje ledvic, temveč presežne proizvodnje. To bi se lahko izkazalo za koristno priodkrivanje delovanja ledvicupad pri ljudeh s sladkorno boleznijo.
KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA ZDRAVLJENJE CKD
Zdi se, da tudi ugotovitve iz tega pregleda kažejo na potencialno časovno povezavo biomarkerjev z upadanjem delovanja ledvic. TNFR so na primer pokazali močnejšo povezavo z ESKD in nedosledno povezavo z nadomestnimi končnimi točkami, medtem ko sta KIM-1 in B2M pokazala močnejšo povezavo z nadomestnimi končnimi točkami kot z ESKD. To bi lahko nakazovalo morebitno povečano regulacijo TNFR prikasnejših stopnjah poškodbe ledvicin njihova vloga kot poznih označevalcev napredovanja bolezni. KIM-1 in B2M sta morda bolj primerna kot označevalca zgodnjega upada delovanja ledvic.
4,5|Potencialni biomarkerji vnetja in poškodbe ledvic pri DKD
Pri določanju biomarkerjev z največjim potencialom pri DKD je treba upoštevati več dejavnikov, eden vključuje način kategorizacije udeležencev v presečnih študijah. Večina študij je udeležence razdelila na stopnje albuminurije kot označevalcev DKD, in sicer mikroalbuminurije in/ali makroalbuminurije. sporen glede na to, da napredovanje v albuminurični fazi ni nujen predpogoj za razvoj DKD. 4,14 Zato biomarkerji, povezani z albuminurijo, ne zajamejo progresivnega DKD brez albuminurije. Poleg tega albu minurija ni specifičen označevalec DKD in jo lahko povzročijo druga stanja, na primer hipertenzija, srčno popuščanje, okužbe sečil in prehrana, bogata z beljakovinami.32 To ima posledice za študije s slabo opredeljenimi merili za izključitev. . Poleg tega mikroalbuminurija, ki je nagnjena k nihanju, tudi pomeni, da biomarkerji, povezani s tem izidom, morda niso zanesljivi.14,17 V študiji Niewczas et al. iz leta 201970 albuminurija ni veljala za dejavnik tveganja, temveč za vmesno fazo v procesu bolezni. poudarjanje postopnega premika od njegove uporabe kot končne točke. Kljub temu je nedavna metaanaliza, ki je vključevala opazovalne študije, poročala o dosledni povezavi sprememb albuminurije s tveganjem za ESKD, kar podpira njeno uporabnost v kliničnih preskušanjih.69
Nekaj presečnih študij je razdelilo osebe na podlagi eGFR,48,50,60,62, medtem ko jih je le nekaj uporabilo tako eGFR kot albuminurijo.46,107,112,117,128 To poudarja potrebo po več študijah biomarkerjev za raziskovanje povezave z eGFR in albuminurijo.143 Potrebna je skrb še vedno upoštevati pri razlagi eGFR, ki ni natančna in je nagnjena k napačni klasifikaciji.18,32
Drug pomemben dejavnik je izbira končnih točk, uporabljenih v študijah. Na primer, biomarkerji, povezani s progresivno albu minurijo, se lahko razlikujejo od tistih z upadajočo eGFR, kot v študiji Roy et al.80 in Bjornstad et al.134 (tabeli 4 in 7). Poleg tega so opazili različne povezave biomarkerjev z naklonom eGFR in ESKD, na primer v študiji Agarwala et al.89 (tabela 5). Tako je lahko izbira končnih točk potencialno zmeden dejavnik z biomarkerji, ki dajejo prednost določenim končnim točkam.89
Drugi dejavnik je trajanje študija. Baker et al.85 so ocenili biomarkerje na dveh časovnih točkah, 3-letnem in 10-letnem. Po 3 letih niso opazili nobene povezave biomarkerjev za razvoj makroalbuminurije, po 10 letih pa so bili TNFR2, E-selektin in zaviralec aktivatorja plazminogena-1 (PAI-1) pomembno povezani, kumulativno HR > 1,15, p < 0,05,85 To pomeni, da lahko čas spremljanja vpliva na rezultate študija. Zanesljivost C-statistike/AUROC je še en omejujoč dejavnik. Izboljšanje ali visoka C-statistika morda ne pomeni vedno klinične uporabnosti in še vedno ni jasno, kaj predstavlja sprejemljivo C-statistiko.99
Na splošno je bila povezava TNFR z DKD potrjena v številnih študijah, ki so vključevale obe vrsti sladkorne bolezni in različna populacijska ozadja. Študije TNFR so vključevale tudi ustrezne velikosti vzorcev in uporabljale različne končne točke. Zato se ob upoštevanju naslednjih dejavnikov: ledvične končne točke, validacija, velikost vzorca, čas spremljanja in C-statistika TNFR pokažejo kot najmočnejši kandidat za biomarker vnetja. Kar zadeva biomarkerje poškodbe ledvic, se zdi, da raziskave ciljajo na biomarkerje tubularne poškodbe, zlasti na KIM-1, B2M in NGAL. Vendar, kot je razvidno iz razprave, so si ugotovitve večinoma nasprotujoče, kar poudarja potrebo po nadaljnji validaciji, zlasti pri kliničnih končnih točkah in pri ljudeh s T1D.
4,6|En sam ali več biomarkerjev?
There are opposing views in the literature with regard to the utility of a single biomarker or panel of biomarkers in predicting DKD. Pena et al.88 reported enhanced predictive ability of multiple biomarkers representing distinct pathways of DKD pathogenesis in a cohort of T2D. This was despite individual markers displaying no significant association with kidney function decline implying potential for synergy between groups of markers.88 Another study reported improved prediction of multiple biomarkers for the outcome of declining eGFR slope at various levels of eGFR, R2 of >15 %.92 V tej študiji je večina posameznih biomarkerjev prispevala le skromno, R2 < 5 %. Zato se uporabnost in učinkovitost več biomarkerjev zdita obetavni in se zdita smer prihodnjih raziskav, zlasti glede na napredek v proteomiki in metabolomiki, ki dajeta velike nabore podatkov.21 Poleg tega, glede na kompleksno in večfaktorsko naravo DKD, več biomarkerjev, ki predstavljajo različne vidiki bolezni se lahko približajo zajetju biološkega načrta posameznika, kar omogoča izboljšano sposobnost napovedovanja.24 Vendar pa obstaja vprašanje stroškov, dostopa in razpoložljivosti, ki so ključni dejavniki, ki jih je trenutno treba upoštevati pri klinični uporabi.6,95 Pravzaprav je preprost, zanesljiv, poceni in natančen biomarker zelo zaželen in bolj verjetno, da bo sprejet za klinično uporabo.6 Študija Colomba et al.95 ni pokazala nobene razlike med večjo skupino biomarkerjev v primerjavi s samo dvema serumskima biomarkerjema. in sicer KIM-1 in B2M pri napovedovanju ledvičnih izidov pri sladkorni bolezni. Poleg tega so študije, ki so preučevale več biomarkerjev, poročale tudi o pomembni povezavi le z nekaj biomarkerji, na primer študije Agarwala in sod.89, Roya in sod.80 ter druga nedavna objava Colomba in sod.96 (tabeli 4 in 5). . Čeprav lahko več biomarkerjev zagotovi natančnejšo napoved DKD, so lahko posamezni biomarkerji bolj praktični za klinično uporabo.
4,7|Drugi biomarkerji
Raziskave biomarkerjev hitro naraščajo in vpleteni so bili tudi številni drugi označevalci, povezani s posledicami vnetnega odziva, kot so reaktivne kisikove vrste (ROS), infiltrati vnetnih celic, aktivacija vnetja in znotrajcelične celične komponente/dejavniki, kot so genetski, ionski in lipidni označevalci v DKD.144–150 Razprava o teh označevalcih in njihovi povezavi z DKD presega obseg tega pregleda
V zadnjih letih so se pojavile študije, ki poudarjajo vse večji pomen teh markerjev pri razvoju poškodbe ledvic pri sladkorni bolezni. V študiji iz leta 2016, ki so jo izvedli Yuan et al.144, so pri DKD ugotovili povečanje izražanja NLRC4-inflammasoma ter makrofagov in znotrajceličnih signalnih poti MAP kinaze in NF-kappaB. Poleg tega so bile v študiji leta 2019, ki so jo izvedli Almogbel et al.148, dokazane oksidativne spremembe beljakovin, ki so preučevale karbonilacijo beljakovin pri DKD. Oksidativni stres je dobro znan spodnji mehanizem v patogenezi DKD
Kar zadeva označevalce nukleinske kisline, je leta 2018 metaanaliza Gholaminejada et al149 identificirala pet miRNA, ki naj bi bile povezane z DKD, iz 53 študij miRNA, izbranih za analizo. Pred kratkim so Fayed et al.151 ugotovili, da ravni mRNA proteinov poškodbe podocitov (nefrin, podocin in podokaliksin) v urinu korelirajo z albuminurijo in serumskim kreatininom. V študiji Mori et al.152 je bilo ugotovljeno, da so polimorfizmi enega nukleotida v genu, ki kodira za encimsko beljakovino 11-beta hidroksisteroid dehidrogenazo 1, povezani s povečanim tveganjem za DKD v kohorti T1D. Vse večji pomen lipidnih označevalcev je privedel do nastanka lipidomike, veje metabolomike, ki se osredotoča na preučevanje lipidov in njihovih derivatov.147 V zvezi z ionskimi označevalci so leta 2017 Bherwani et al.150 ugotovili, da je hipomagneziemija povezana z povečana razširjenost DKD. Araki et al.153 so ugotovili, da je povečano izločanje K+ v urinu povezano s počasnim upadanjem delovanja ledvic pri T2D. Pred kratkim so študije o napredovanjukronična ledvična bolezenugotovili, da je nizek NaCl kot posledica presnovne acidoze napovedovalec upada delovanja ledvic v 4 letih.154
Če povzamemo, obilje označevalcev, ki trenutno obstajajo, in tistih, ki jih bomo odkrili v prihodnosti, odraža nenehno spreminjajočo se kompleksnost DKD in ponazarja izziv prepoznavanja zanesljivega biomarkerja.
4,8|Zaključek
Skratka, po upoštevanju dejavnikov, kot so velikost vzorca, validacija in končne točke vnetnih biomarkerjev, so TNFR pokazali največji potencial kot označevalci DKD. S spoštovanjem dopoškodba ledvicbiomarkerji so možni kandidati KIM-1, B2M in NGAL, čeprav so potrebne nadaljnje študije za potrditev njihove učinkovitosti. Cilj prihodnjih presečnih študij bi moral biti upoštevanje uporabe tako eGFR kot albuminurije kot vnaprej določenih izidov pri vključevanju udeležencev, saj se zdi, da primanjkuje študij, ki bi ju uporabljale. Nazadnje, pri odločanju o klinični uporabnosti je trenutno morda boljša ena sama kot skupina več biomarkerjev, saj so lahko prav tako zanesljivi, stroškovno učinkoviti, lažji za dostop, zbiranje in potencialno enostavnejši za interpretacijo. Biomarkerji zunaj obsega tega pregleda (RNA, ROS, lipidi, ioni in metaboliti) prav tako upravičujejo upoštevanje uporabnosti kot markerjev pri DKD.
REFERENCE
1. Cho NH, Shaw JE, Karuranga S, et al. Atlas sladkorne bolezni IDF: globalne ocene razširjenosti sladkorne bolezni za leto 2017 in napovedi za leto 2045.Sladkorna bolezen Res Clin Vadba. 2018;138:271-281. https://doi.org/ 10.1016/j.diabres.2018.02.023
2. Bikbov B, Purcell CA, Levey AS, et al. Globalno, regionalno in nacionalno breme kronične ledvične bolezni, 1990–2017: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2017.Lancet (London, Anglija). 2020;395:709‐733
3. Giorda CB, Carna P, Salomone M, et al. Desetletna primerjalna analiza incidence, prognoze in povezanih dejavnikov za dializo in presaditev ledvice pri sladkorni bolezni tipa 1 in 2 v primerjavi z nesladkorno boleznijo.Acta Diabetol. 2018; 55 (7): 733-740. https://doi.org/10. 1007/s00592‐018‐1142‐y
4. Macisaac RJ, Ekinci EI, Jerums G. Označevalci in dejavniki tveganja za razvoj in napredovanje diabetične bolezni ledvic.Am J ledvica dis. 2014;63(2 Suppl 2):S39-S62.
5. Saran R, Robinson B, Abbott KC, et al. Letno poročilo o podatkih ameriškega sistema ledvičnih podatkov za leto 2017: epidemiologija bolezni ledvic v Združenih državah.Am J Kidney Dis Off J Natl Kidney Found. 2018; 71 (3 Dodatek 1): A7. https://doi.org/10.1053/j.ajkd.2018.01.002
6. Persson F, Rossing P. Diagnoza diabetične ledvične bolezni: stanje tehnike in prihodnja perspektiva.Ledvice int Suppl. 2018;8(1):2‐7.
7. Levin A, Rocco M. Smernice klinične prakse KDOQI in priporočila klinične prakse za sladkorno bolezen in kronično ledvično bolezen.Am J ledvica dis. 2007;49:S10‐S179.
8. Mogensen CE. Mikroalbuminurija napoveduje klinično proteinurijo in zgodnjo umrljivost pri sladkorni bolezni, ki se pojavi v zrelosti.N Engl J Med. 1984;310(6):356‐360.
9. MacIsaac RJ, Jerums G.Diabetična ledvična bolezen z albuminurijo in brez nje. Lippincott Williams & Wilkins; 2011: 246.
10. Krolewski AS. Progresivno ledvično upadanje: nova paradigma diabetične nefropatije pri sladkorni bolezni tipa 1.Sladkorna bolezen nega. 2015;38(6):954‐962.
Podporna storitev:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
