Vloga črevesne mikrobiote pri otrocih z boleznijo ledvic

Povzetek:Motnje v sestavi in ​​strukturi črevesne mikrobiote, namreč disbioza, narekuje patofiziologijobolezni ledvic. Dvosmerniosi ledvica–črevesjezanimakronična ledvična bolezen(CKD); theuremičnega okoljavodi dočrevesna disbiozater presnovki črevesnih mikrobov in toksini, vpleteni vizguba delovanja ledvicinpovečano breme komorbidnosti. Glede na tobolezni ledviclahko nastane v otroštvu ali celo prej v fetalnem življenju, ugotavljanje patogenetske povezave meddisbioza črevesne mikrobiotein razvoj pediatričnih ledvičnih bolezni zasluži več pozornosti. Ta pregled se osredotoča na patogeno povezavo med disbiotično črevesno mikrobioto in pediatričnimi ledvičnimi boleznimi, ki zajemaCKD, presaditev ledvice, hemodializainperitonealna dializain idiopatski nefrotski sindrom. O terapijah, usmerjenih v črevesno mikrobioto, vključno s prehransko intervencijo, probiotiki, prebiotiki, postbiotiki in presaditvijo fekalnih mikrobov, se razpravlja zaradi njihovega potenciala za zdravljenjeotroške ledvične bolezni. Poglobljeno razumevanje črevesne mikrobiote pri pediatričnih ledvičnih boleznih bo pomagalo pri razvoju inovativnih intervencij, usmerjenih v črevesno mikrobioto za preprečevanje ali zmanjšanje globalnega bremenabolezni ledvic. 

KLIKNITE TUKAJ ZA VRHUNSKO KAKOVOSTNO CISTANCHE ZA RENALNE BOLEZNI

1. Uvod

Naš gastrointestinalni trakt vsebuje trilijone mikrobov, znanih kot črevesna mikrobiota. Črevesni mikrobi so se razvili skupaj z ljudmi za obojestransko koristno sobivanje in so tesno vpleteni v zdravje in bolezni [1]. Oblikovanje črevesnega mikrobioma se začne ob rojstvu, medtem ko je sprememba njegove sestave odvisna predvsem od različnih okoljskih dejavnikov v zgodnjem življenju [2]. Motnje v sestavi in ​​delovanju črevesne mikrobiote lahko poslabšajo črevesno prepustnost, presnovke, pridobljene iz mikrobov, in imunski odziv, kar povzroči črevesno disbiozo [3].

Pediatrične ledvične bolezni vključujejo širok spekter motenj, ki vplivajo na mobilnost in umrljivost pozneje v življenju. Ker lahko ledvične bolezni pri odraslih izvirajo iz fetalnega življenja in otroštva [4,5], je Svetovni dan ledvic 2016 opozoril javnost na posebno pozornost, ki je potrebna pri pediatričnih ledvičnih boleznih [6]. Najnovejši klinični in eksperimentalni dokazi so okrepili povezavo med številnimi dejavniki zgodnjega življenja in razvojem bolezni ledvic pozneje v življenju [4,5]. Čeprav popolni mehanizmi še niso dokončni, trenutni dokazi kažejo, da se disbioza črevesne mikrobiote pojavlja kot patogenetska povezava pri razvoju bolezni ledvic in z njimi povezanih stanj [7–10].

Dvosmerna povezava med boleznimi ledvic in črevesno mikrobioto se imenuje os ledvica–črevesje [11]. Pri odraslih so predhodne raziskave predlagale nekatere mehanizme, ki povezujejo disbiozo črevesne mikrobiote z boleznijo ledvic, vključno z vnetjem, disfunkcijo črevesne pregrade, spremembami sestave mikrobiote, imunskim odzivom, kopičenjem trimetilamin N-oksida (TAMO), disreguliranimi kratkoverižnimi maščobnimi kislinami (SCFA) in njihovi receptorji ter uremični toksini [7–10]. Vendar pa je na voljo malo podatkov o tem, kako os ledvica-črevesje vpliva na pediatrične ledvične bolezni in kakšen je vpliv črevesne disbioze na modulacijo patoloških procesov [8].

Z leti so terapije, usmerjene v črevesno mikrobioto, vključno s prebiotiki, probiotiki in postbiotiki, pridobile pozornost zaradi svojih koristi za zdravje [12,13]. Glede na to, da je disbioza črevesne mikrobiote vpletena v patogenezo številnih ledvičnih bolezni, se zdi logično usmeriti črevesno mikrobioto za morebitno preprečevanje in zdravljenje pediatrične ledvične bolezni. Namen našega pregleda obsega je bil dati vpogled v razmerje med črevesno mikrobioto in mikrobnimi presnovki v patofiziologiji pediatrične ledvične bolezni ter prilagoditi črevesno mikrobioto kot terapevtski pristop k zdravljenju.

2. Os ledvica–črevesje

2.1. Kaj je črevesna mikrobiota?

Črevesna mikrobiota vsebuje na tisoče mikrobnih vrst in trilijoni mikroorganizmov v povprečnem človeškem črevesju tehtajo približno 1 kg. Črevesni mikrobi vplivajo na absorpcijo, presnovo in shranjevanje prehranskih hranil, z globokim vplivom na določanje fiziologije gostitelja [1]. Poleg tega normalna črevesna mikrobiota in njeni presnovki izvajajo posebne funkcije v gostitelju, vključno z vzdrževanjem bariere črevesne sluznice, imunomodulacijo, presnovo zdravil, nadzorom krvnega tlaka (BP) in zaščito pred patogeni.

Mikrobno raznovrstnost ocenjujemo na podlagi dveh parametrov: - in -diverziteta. -raznolikost je variacija znotraj posameznega vzorca in se uporablja za opis kompozicijske kompleksnosti, medtem ko -raznolikost pomeni taksonomske razlike med vzorci. Črevesna mikrobiota je sestavljena iz različnih vrst bakterij, ki so taksonomsko razvrščene po rodu, družini, redu in vrsti [14]. Na splošno je zdrava črevesna mikrobiota pretežno sestavljena iz vrste Firmicutes in Bacteroidetes, ki ji sledijo Actinobacteria in Verrucomicrobia. Značilnosti sestave črevesne mikrobiote so različne in se med posamezniki razlikujejo, in čeprav je zrela mikrobiota precej prožna, jo lahko spremenijo tako notranji kot zunanji dražljaji. Označevalci mikrobne stabilnosti, kot sta raznolikost in bogastvo, se pogosto uporabljajo kot indikatorji zdravja črevesja zaradi njihove povezanosti s številnimi kroničnimi boleznimi [1].

Črevesna mikrobiota se med ljudmi razlikuje in se med življenjem človeka spreminja pod vplivom dejavnikov, kot so prehrana, okolje, zdravila in bolezni [15]. Prehrana je pomemben dejavnik, ki vpliva na črevesno mikrobioto [15]. Prehransko pridobljeni mikrobni metaboliti, zlasti SCFA, TMAO, derivati ​​triptofana, aminokisline z razvejeno verigo in žolčne kisline, so bili močno vpleteni v patogenezo presnovnih motenj. Prehranske vlaknine fermentirajo črevesni mikrobi, ki proizvajajo SCFA [16]. SCFA in zlasti butirat sodelujeta pri ohranjanju črevesne imunske homeostaze in izvajanju zaščitnih odzivov proti oksidaciji in vnetju [16]. SCFA lahko neposredno aktivirajo G-sklopljene receptorje za uravnavanje različnih fizioloških procesov. Ti receptorji SCFA se izražajo v ledvicah in so poročali, da delujejo kot regulatorji krvnega tlaka (BP). Prehranski L-karnitin in holin, ki ju najdemo predvsem v živilih živalskega izvora, se lahko presnovita v trimetilamin (TMA). TMA se presnovi v TMAO, ki se nato pretvori v dimetilamin (DMA) [17]. Visok TMAO je bil povezan s povečanim srčno-žilnim tveganjem in umrljivostjo zaradi vseh vzrokov [17].

Nekateri metaboliti triptofana, pridobljeni iz mikrobiote, so uremični toksini, ki večinoma prihajajo iz poti indola in kinurenina [18]. Številni derivati ​​indola, kot sta indoksil sulfat (IS) in indolocetna kislina (IAA), so ligandi acilnega ogljikovodikovega receptorja (AHR), ki imajo protivnetne, prooksidativne, prokoagulantne in proapoptotične učinke [19]. Znano je, da lahko AHR modulira celico T helper 17 (TH17) in T regulacijsko celično os, ki sodeluje pri homeostazi črevesja in imunskem odzivu [20]. Te ugotovitve skupaj kažejo, da ima črevesna mikrobiota globalni vpliv na fiziološke funkcije gostitelja.

2.2. Os ledvica–črevesje pri kronični ledvični bolezni

Nastajajoče študije na ljudeh in eksperimentalne študije potrjujejo, da os ledvica-črevesje sodeluje pri patogenezi različnih ledvičnih bolezni. Eden od primerov je dobro znana raziskava o kronični ledvični bolezni (CKD). Med črevesno mikrobioto in kronično ledvično boleznijo obstaja dvosmerna povezava [11]. CKD lahko vpliva na črevesno mikrobioto na več načinov. Prvič, kronično ledvično bolezen spremlja povečana prepustnost črevesja, in sicer puščajoče črevesje [21]. Bakterije in produkti njihove celične stene, kot je lipopolisaharid (LPS), se lahko premaknejo iz lumna črevesja v krvni obtok. Pritok bakterij in LPS v krvni obtok lahko aktivira prirojene imunske celice prek mehanizma, odvisnega od toll-like receptorja 4 (TLR4), kar povzroči vnetje ledvic. Skladno s tem puščajoče črevesje povzroči vnetje, podhranjenost in pospešeno napredovanje kronične ledvične bolezni [21, 22]. Drugič, uremični toksini nastajajo pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in negativno vplivajo na rast črevesnih mikrobov. Pri bolnikih s končno ledvično boleznijo (ESKD) so poročali o manjšem bogastvu (predstavljenem z -raznolikostjo) črevesne mikrobiote kot pri kontrolnih osebah [23]. Predhodno delo je pokazalo, da so bolniki s kronično ledvično boleznijo pokazali manjšo številčnost koristnih mikrobov, kot sta vrsta Bifidobacterium in Lactobacillus [24]. Poleg tega so bile ugotovljene spremembe specifičnih črevesnih mikrobnih taksonov pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo [23]. Poleg tega je več dejavnikov, povezanih s kronično ledvično boleznijo, vključenih v disbiotično črevesno mikrobioto, vključno z nizkim vnosom vlaknin, podhranjenostjo, presnovno acidozo, uporabo antibiotikov/zdravil, povečanim izločanjem sečnine v črevesju, kopičenjem uremičnih toksinov in zmanjšano gibljivostjo črevesja [7–11]. ].

Po drugi strani pa so presnovki, pridobljeni iz črevesne mikrobiote, vključeni v napredovanje kronične ledvične bolezni in komorbidnost. Ti učinki, povezani z mikrobiološkimi presnovki, vključujejo (1) mikrobno fermentacijo prehranskih vlaken za ustvarjanje SCFA, ki povečajo receptorje SCFA, povečajo porabo energije in zavirajo aktivnost histonske deacetilaze (HDAC); (2) mikrobna pretvorba uremičnih toksinov, pridobljenih iz triptofana, vključno z IS in p-krezil sulfatom (PCS), ki motijo ​​​​regulacijo ravnotežja Treg/TH17 z aktivacijo AHR in posledično pospešijo napredovanje kronične ledvične bolezni; in (3) mikrobna pretvorba holina v TMA, ki se nato pretvori v TMAO, dobro znan dejavnik tveganja za KVB. Te medsebojne odnose smo povzeli na sliki 1.

2.3. Os ledvica–črevesje pri drugih boleznih ledvic

Okvarjena os črevesje–ledvica z disbiotično črevesno mikrobioto je vpletena tudi v druge bolezni ledvic, vključno z akutno ledvično poškodbo (AKI) [25], presaditvijo ledvice (KT) [26], boleznijo sečnih kamnov [27], okužbo sečil ( UTI) [28] in rak genitourinarnega sistema [29].

2.3.1. Akutna poškodba ledvic

V primerjavi s kronično ledvično boleznijo je razmeroma malo študij preučevalo preslušavanje med ledvicami in črevesjem pri AKI. Pri mišjem modelu ishemije/reperfuzijske poškodbe (IRI) je bila 1. dan prisotna disbioza črevesne mikrobiote, za katero je značilno zmanjšanje Ruminococcaceae in Lactobacilli ter povečanje Enterobacteriaceae [30]. Druga študija je pokazala, da so imele miši brez mikrobov, ki so prejemale blato miši IRI, hujšo poškodbo ledvic v primerjavi s kontrolnimi skupinami. Skladno s tem lahko AKI v kratkem času izzove črevesno disbiozo, sprememba mikrobne sestave pa lahko določi resnost po AKI [30].

2.3.2. Presaditev ledvice

Za razliko od kronične ledvične bolezni se pri bolnikih s KT izboljša delovanje ledvic, kar jih uvršča v zgodnejše stopnje kronične ledvične bolezni. Vendar pa prejšnje delo poroča, da lahko KT še vedno povzroči znatne vzdolžne spremembe v mikrobni sestavi [31]. Glede na bolj zapletena klinična stanja prejemnikov KT, kot so dajanje imunosupresivnih zdravil, zapleti po presaditvi in ​​pogosta uporaba antibiotikov, ostaja neuravnotežena os ledvica-črevesje in si zasluži nadaljnjo oceno.

Slika 1. Prikaz predlaganih mehanizmov za osjo ledvica–črevesje, ki povezujejo disbiozo črevesne mikrobiote s kronično ledvično boleznijo (CKD). LPS=lipopolisaharid; TLR4=toll-like receptor 4; SCFA=kratkoverižna maščobna kislina; IS=indoksil sulfat; PCS=p-krezil sulfat; Th17=celica T-pomočnica 17; Treg=regulatorna T celica; AHR=aril ogljikovodikov receptor; TMAO=trimetilamin-N-oksid; TMA=trimetilamin

2.3.3. Bolezen sečnih kamnov

Čeprav je bolezen sečnih kamnov pri pediatrični populaciji redka, so pri odraslih odkrili povezavo med črevesno mikrobioto in nefrolitiazo (27). Študija metaanalize je pokazala, da je za črevesno mikrobioto pri bolnikih s tvorbo kamnov značilno zmanjšanje Prevotella, Prevotellacene in Roseburia ter povečanje Enterobac-feriacena in Strepfococcacena (27. Glede na to, da imajo koncentracije oksalata, kalcija in sečne kisline v urinu ključno vlogo pri tvorbi kamnov, lahko povečana neto absorpcija v prebavilih zaradi oslabljene mikrobne razgradnje teh sestav kamnov vpliva njihovo izločanje z urinom.Kamni iz kalcijevega oksalata so najpogostejša vrsta ledvičnih kamnov. Pomanjkanje mikrobov, ki razgrajujejo oksalate, kot je Omlobacter formigenes, je bilo povezano s tvorbo kamnov (32). V fizioloških pogojih se ena tretjina sečne kisline izloči skozi črevesje, prav tako nakazuje potencialni vpliv črevesne mikrobiote na patogenezo kamnov sečne kisline. Več opazovanj je pokazalo, da se profil črevesne mikrobiote pri bolnikih z ledvičnimi kamni razlikuje od tistega pri kontrolnih preiskovancih, kar nadalje nakazuje, da črevesna mikrobiota ključno prispeva k tvorbi kamnov (33).

2.3.4. Uropatogene okužbe sečil

Escherichia coli (UPEC) je glavni povzročitelj UTI. Teh sevov UPEC je veliko v črevesju bolnikov z UTI in se zato šteje, da izvirajo iz črevesja [34]. To idejo je podprla prejšnja študija, ki je pokazala, da je povečana številčnost E. coli v črevesju povezana s prihodnjim razvojem UTI, ki jih povzroča E. coli, in so bili sevi E. coli v urinu zelo podobni tistim v črevo iz iste teme [35].

2.3.5. Genitourinarni rak

Poleg tega so potencialni vpliv črevesnega mikrobioma na patobiologijo genitourinarnega raka obsežno raziskali pri odraslih [29], čeprav so te bolezni pri otrocih neobičajne. Ker veliko rakotvornih snovi nastane v črevesju in jih pred izločanjem filtrira sečil, črevesne bakterije morda ne sodelujejo le pri razvoju urogenitalnega raka, temveč delujejo tudi kot terapevtske tarče za preprečevanje teh rakov.

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop