Varnost in učinkovitost običajnih cepiv proti COVID-u-19

Povzetek:

Svetovna pandemija koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) je postavila izziv za zdravje ljudi po vsem svetu in cepljenje predstavlja ključno strategijo za obvladovanje pandemije. Do danes je bilo dovoljenje za uporabo v nujnih primerih odobreno več cepivom proti COVID-19, vključno z inaktiviranimi cepivi, cepivi z adenovirusnim vektorjem in cepivi z nukleinsko kislino. Ta cepiva imajo različna tehnična načela, kar bo nujno povzročilo razlike v varnosti in učinkovitosti. Zato želimo izvesti sistematičen pregled s sintezo kliničnih eksperimentalnih podatkov v kombinaciji s podatki o množičnem cepljenju in izvedbo sinteze za oceno varnosti in učinkovitosti cepiv proti COVID-19. V primerjavi z drugimi cepivi je neželenih učinkov po cepljenju z inaktiviranimi cepivi relativno malo. Učinkovitost inaktiviranih cepiv je približno 60 %, adenovirusno vektorskih cepiv je 65 %, mRNA cepiv pa 90 %, ki so vedno učinkovita proti asimptomatski okužbi s hudim akutnim respiratornim sindromom koronavirus 2 (SARS-CoV-2), simptomatska COVID-19, COVID-19 hospitalizacija, huda ali kritična hospitalizacija in smrt. Cepiva na osnovi RNA imajo številne prednosti in so ena najbolj obetavnih cepiv, ki so bila doslej ugotovljena, in so še posebej pomembna med pandemijo. Vendar so potrebne nadaljnje izboljšave. Sčasoma vse ravni protiteles postopoma oslabijo, zato je za ohranitev imunosti potreben poživitveni odmerek. V primerjavi s homologno prima-boost imunizacijo heterologna prima-boost imunizacija spodbudi močnejše humoralne in celične imunske odzive.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Ključne besede:

COVID-19; SARS-CoV-2}}; varnost; učinkovitost; strategije za povečanje moči

1. Uvod

Po začetnem izbruhu v Wuhanu na Kitajskem se je koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19) zdaj razširila v več kot 200 držav in ozemelj [1]. Svetovna pandemija je postavila izziv za zdravje ljudi, pomemben preizkus za ljudi, ki se soočajo z izrednimi razmerami na področju javnega zdravja. Zaradi neučinkovitega zdravljenja proti hudemu akutnemu respiratornemu sindromu, koronavirusu 2 (SARS-CoV-2), je cepljenje postalo glavna strategija za obvladovanje pandemije COVID-19. Dolgoročno je vzpostavitev čredne imunosti s povečanjem imunosti prebivalstva nad določeno mejno vrednost izredno pomembna za izkoreninjenje virusa, ki ne le zmanjša širjenje virusa od osebe do osebe, temveč posredno ščiti tudi necepljene posameznike z visokim tveganjem, vključno z dojenčki. , nosečnice ali doječe matere, bolniki z rakom, imunsko oslabljeni ljudje itd. [2,3]. To je mogoče doseči le s povečanjem števila cepljenih prebivalcev, da se čim hitreje doseže prag skupinske imunosti za SARS-CoV-2 za določena cepiva. Študije so pokazale, da je prag čredne imunosti za SARS-CoV-2 približno 60–70 % [4,5]. Zato vojne proti SARS-CoV-2 ni mogoče celovito dobiti brez cepiv.

Razlike v tehničnih načelih in proizvodnih poteh cepiv proti COVID-19 bodo nujno povzročile razlike v varnosti in učinkovitosti [6,7]. Zato želimo izvesti sistematičen pregled s sintezo kliničnih eksperimentalnih podatkov v kombinaciji s podatki o množičnem cepljenju in izvedbo sinteze za oceno varnosti in učinkovitosti cepiv proti COVID-19.

2. Koncept zasnove cepiva in mehanizem delovanja

SARS-CoV-2, patogen, ki povzroča COVID-19, je virus RNA s pozitivno ovojnico, ki vsebuje štiri glavne strukturne proteine, vključno s proteinom konice (S), proteinom ovojnice (E) in membranskim proteinom (M) in nukleokapsidnega proteina (N) [8,9]. Med njimi protein S, predvsem receptorsko vezavna domena (RBD) na podenoti S1, posreduje fuzijo celične membrane, olajša endocitozo in sproži intracelularno signalizacijo, povezano z replikacijo virusa, tako da se veže na celični površinski receptor za angiotenzinsko pretvorbo encim 2 ( ACE2) [10,11]. Tako je protein S primarna tarča za načrtovanje cepiva [12]. Vloga cepiv je, da umetno aktivirajo koristen imunski odziv z induciranjem protiteles in T-podobnih celic spominu. Imunski odziv se pojavi hitro ob virusni invaziji, kar vodi do hitrega anamnestičnega odziva protiteles in T-celic. Protitelesa v obtoku in odzivi spominskih celic lahko takoj odstranijo viruse in omejijo širjenje virusa [13].

3. Vrste in razlike cepiv

Cepivo od raziskave do trženja na koncu običajno zahteva 5 do 10 let. Vendar stalen izbruh in močna podpora organov za uravnavanje zdravil močno pospešita proces razvoja cepiva. Trenutno je več cepiv proti COVID-19 vključenih na seznam za uporabo v nujnih primerih Svetovne zdravstvene organizacije (WHO) ali so bila odobrena za uporabo v nujnih primerih v različnih državah, vključno z inaktiviranimi cepivi, cepivi z adenovirusnim vektorjem in cepivi z nukleinsko kislino [14]. –19]. Vsa cepiva so bila dana intramuskularno v deltoid. Več podrobnosti je prikazano v tabeli 1.

Tabela 1.Več odobrenih cepiv proti COVID{0}} in podrobnosti.

Čeprav zgornja cepiva izpolnjujejo merila SZO, so se temeljna načela in proizvodne poti razlikovali. Ilustracija načel oblikovanja za različna cepiva proti COVID{0}} je predstavljena na sliki 1. Medtem ima vsako od njih prednosti in slabosti. Inaktivirana virusna cepiva so zrela tehnologija, ki se že desetletja uspešno uporablja v programih imunizacije in vsebujejo inaktivirane, vendar prej virulentne mikroorganizme, ki so bili uničeni s kemikalijami, toploto ali sevanjem [20]. Ker ni natančnih informacij o patogenih, so inaktivirana cepiva edino razpoložljivo cepivo proti pandemijam [21]. Vendar je treba inaktivirana cepiva pogosto dati v več odmerkih in pogosto je za ohranitev imunosti potreben obnovitveni odmerek. Primeri vključujejo BBIBP-CorV (Sinopharm) in CoronaVac (Sinovac). Cepiva z adenovirusnimi vektorji so rekombinantna cepiva, oblikovana s kombinacijo replikacijsko pomanjkljivega adenovirusnega vektorja in tarčne DNA, kot je Convidecia, ki vsebuje replikacijsko defektne adenovirusne vektorje tipa-5 (Ad5) in gen za koničasto cepivo polne dolžine [22,23]. ]. Zato lahko imunizirani udeleženci proizvajajo protein S in tako povzročijo zaščitni imunološki odziv. Vendar pa nevtralizirajoča protitelesa proti adenovirusu prevladujejo v splošni populaciji in bodo verjetno oslabila zaščitno učinkovitost cepiv [24, 25]. Cepiva z nukleinsko kislino (DNA in RNA) so nove vrste cepiv, ki delujejo z vbrizgavanjem gensko spremenjenih vektorjev, ki vsebujejo sekvence DNA/RNA, ki kodirajo specifične antigene [26]. Cepiva z nukleinsko kislino imajo teoretične prednosti pred običajnimi cepivi, ki lahko z umetnim načrtovanjem zaporedja hkrati inducirajo različne tipe imunskega odziva [27, 28]. V primerjavi s cepivi DNA so cepiva mRNA varnejša in učinkovitejša, ker se izognejo tveganju integracije z genomom gostiteljske celice in lahko proizvedejo čist virusni protein [29–31]. Vendar je mRNA destabilizirana in dovzetna za razgradnjo, kar zahteva težke pogoje ohranjanja, kot so ultranizke temperature. Poleg tega nobeno od mRNA cepiv ni bilo prej licencirano, prav tako je malo izkušenj z množično proizvodnjo. Nekatera cepiva mRNA med cepivi proti COVID-19 so prejela dovoljenje za uporabo v nujnih primerih, na primer BNT162b2 in mRNA-1273, ki ju je razvil Pfizer/BioNTech oziroma Moderna.

Slika 1. Ilustracija zasnove in načel delovanja za različna cepiva proti COVID-19. Inaktivirana cepiva so inaktivirana, vendar so prej vsebovala virulentne mikroorganizme, ki so bili uničeni s kemikalijami, toploto ali sevanjem. Cepiva z adenovirusnim vektorjem so rekombinantna cepiva, oblikovana s kombinacijo replikacijsko pomanjkljivega adenovirusnega vektorja in ciljne DNA. Cepiva mRNA so nova vrsta cepiva, ki deluje z vbrizgavanjem gensko spremenjenih vektorjev, ki vsebujejo sekvence RNA, ki kodirajo specifične antigene. Delujejo tako, da v različni meri aktivirajo celično in humoralno imunost.

4. Varnost

Varnost je prvi vidik razširjenega cepljenja, ki se ocenjuje predvsem z neželenimi učinki (vključno z lokalnimi in sistemskimi neželenimi učinki) in spremljanjem neželenih dogodkov [32]. Prejemnike cepiva so spremljali 30 minut po cepljenju zaradi morebitnih takojšnjih neželenih učinkov. Najbolj pogosti lokalni neželeni učinki so bolečina, rdečina in oteklina na mestu injiciranja, medtem ko so pogosti sistemski neželeni učinki utrujenost, glavobol, zvišana telesna temperatura, mialgija, driska, slabost, kašelj, preobčutljivost, zmanjšan apetit itd. Resni neželeni učinki so redki in običajno vključujejo alergijske reakcije, ki lahko povzročijo težave z dihanjem [33]. Varnostne zahteve so zelo zahtevne glede raziskav in razvoja inaktiviranih cepiv. Inaktivirani celi virusi lahko neposredno dostopajo do telesa in zlahka inducirajo od protiteles odvisno izboljšanje (ADE) [34], pojav, pri katerem vezava virusa na suboptimalna protitelesa poveča njegov vstop v gostiteljske celice in razmnoževanje, kar ima za posledico povečano infektivnost virusa in virulenco [35]. ]. Ker telesni imunski mehanizmi in geni, ki kodirajo strukturne proteine ​​S, ne vsebujejo komponent virusa, bi morala biti varnost rekombinantnih cepiv z vektorjem adenovirusa dobra, saj je mogoče odpraviti nezmožnost samopodvajanja adenovirusa. Vendar pa so bili klinični poskusi AstraZenece in Johnson & Johnson na rekombinantnem cepivu z adenovirusnim vektorjem začasno ustavljeni zaradi pojava trombotične trombocitopenije [36,37], kar je sprožilo vprašanja o varnosti cepiva z adenovirusnim vektorjem. Teoretično se cepiva z nukleinsko kislino, zlasti cepiva z mRNA, štejejo za najvarnejša cepiva brez tveganja okužbe, ker ne vsebujejo nobenih komponent virusa in se ne integrirajo v genom gostiteljske celice. Vendar so poročali o več anafilaktičnih reakcijah po uporabi BNT162b2 [38]. Varne značilnosti vsakega reprezentativnega cepiva bodo podrobno obravnavane v nadaljevanju.

Cistanche koristi – krepi imunski sistem

4.1. Varnost inaktiviranega cepiva CoronaVac

Več proizvajalcev razvija inaktivirana cepiva SARS-CoV-2 proti COVID-19. Na primer, CoronaVac je bil ustvarjen iz celic ledvic afriške zelene opice (celice Vero) po inokulaciji s SARS-CoV-2 (sev CZ02), razvil pa ga je Sinovac [39]. faza I/II; preskušanja so pokazala, da so imeli raziskani odmerki cepiva (3 µg ali 6 µg) podobne profile varnosti in imunogenosti [40,41]. Po skrbni preučitvi proizvodne zmogljivosti je bilo 3 µg inaktiviranega virusa SARS-CoV-2 v 0,5 ml razredčila aluminijevega hidroksida na odmerek z shemo imunizacije z dvema odmerkoma podprto za študije kliničnega preskušanja. CoronaVac je dobil dovoljenje za nujno uporabo v več kot 32 državah ali jurisdikcijah. V fazi I/II; klinično preskušanje kitajskega prebivalstva (vključno z otroki in mladostniki, starimi 3–17 let [42], odraslimi, starimi 18–59 let [41], in odraslimi, starimi 60 let in več [40]) , je bila skupna incidenca neželenih učinkov 19–33 % v skupini s cepivom in 18–22 % v skupini s placebom v vseh starostnih skupinah, brez pomembne razlike med njima. V incidenci lokalnih neželenih učinkov ni bilo pomembnih razlik v vseh starostnih skupinah, razen bolečine na mestu injiciranja med populacijo, staro 3–59 let, ki je bila tudi najpogostejši lokalni neželeni učinek, o katerem so poročali 10– 21 % prejemnikov cepiva in 2–10% prejemnikov placeba v vseh starostnih skupinah. Med vsemi starostnimi skupinami ni bilo pomembnih razlik v incidenci sistemskih neželenih učinkov. Najpogostejša sistemska reakcija je bila zvišana telesna temperatura, o kateri je poročalo 3–5 % prejemnikov cepiva in 1–4 % prejemnikov placeba. Po cepljenju niso poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih s cepivom. Klinično preskušanje faze III pri turški populaciji, stari od 18 do 59 let, je pokazalo, da je bila pogostnost vseh neželenih učinkov 18,9 % v skupini s cepivom in 16,9 % v skupini s placebom (p=0.{01 08) brez smrtnih primerov ali neželenih učinkov 4. stopnje [43]. Bolečina na mestu injiciranja je bila najpogostejši in edini lokalni neželeni učinek s statistično značilnimi razlikami (2,4 % v skupini s cepivom in 1,1 % v skupini s placebom, p < 0,0001). Pogostnost sistemskih neželenih učinkov je bila bistveno večja v skupini s cepivom (17,7 %) kot v skupini s placebom (16,0 %, p=0.0263), specifični simptomi s pomembnimi razlikami pa so vključevali utrujenost, mialgijo in slabost ( 8,2 %, 4,0 %, 0,7 % v skupini s cepivom oziroma 7,0 %, 3,0 %, 0,2 % v skupini s placebom, p < 0,05). Poročali so o enem resnem neželenem dogodku (sistemska alergijska reakcija stopnje 3), ki je bil vzročno povezan s cepivom, ki se je pojavil več kot 24 ur po prvem odmerku cepiva in je v naslednjih 24 urah brez težav izzvenel.

Klinično preskušanje faze III pri indonezijski populaciji, stari od 18 do 59 let, je pokazalo, da je bila večina neželenih učinkov blagih tako v skupini s cepivom (47,9 %) kot v skupini s placebom (42,9 %) [44]. Najpogostejši lokalni neželeni učinki in najpogostejši sistemski dogodek sta bili bolečina in mialgija (30,5 % in 19,9 % v skupini s cepivom v primerjavi s 30,1 % in 9,0 % v skupini s placebom). Pri vseh preiskovancih je bilo devet resnih neželenih dogodkov (SAE), vključno s petimi, ki niso bili povezani s cepivi, eden je bil zelo malo verjeten, trije pa manj verjetno povezani s cepivi. Kampanje množičnega cepljenja v Čilu, ki so vključevale približno 10,2 milijona ljudi, so pokazale manj neželenih učinkov [45]. Noben vzorec med temi smrtnimi primeri ne more nakazovati varnostne težave za CoronaVac. Za zaključek so CoronaVac dobro prenašale populacije vseh starostnih skupin v različnih državah. Najpogostejši lokalni neželeni učinek je bila bolečina, medtem ko so bili pogosti sistemski dogodki utrujenost, glavobol, zvišana telesna temperatura in mialgija. Večina neželenih učinkov je bila blagih in so izginili v kratkem času. Po cepljenju skorajda niso opazili s cepivom povezanih resnih neželenih učinkov. ADE je teoretična možnost pri inaktiviranih cepivih. Dosedanja klinična preskušanja pri ljudeh niso pokazala, da imajo udeleženci, ki so prejeli cepivo, višjo stopnjo hude bolezni kot udeleženci, ki niso prejeli cepiva.

4.2. Varnost cepiva proti adenovirusnemu vektorju Convidecia

V zadnjih letih se je rekombinantni adenovirus močno razvil kot vektor cepiva, kar je tudi ključna tehnična pot za cepiva proti COVID{{0}}. Med njimi je Convidecia prvo cepivo proti COVID-19 v preskušanju na ljudeh in edino cepivo z dvema načinoma dajanja, vključno z intramuskularno injekcijo in inhalacijo. Convidecia je bila zgrajena s kloniranjem optimiziranega spike gena v polni dolžini v E1 in vektor Ad5 z izbrisanim E3 [22]. Izbrani množični odmerek cepljenja in shema cepljenja (5 × 1010 virusnih delcev na {{20}},5 ml, ena injekcija) temeljita predvsem na podatkih iz faze I/II; kliničnih preskušanj. V fazi I/II; klinična preskušanja zdravih Kitajcev iz Wuhana (faza I; za odrasle, stare 18–60 let; faza II; za udeležence, stare več ali enako 18 let, 13.{{30} }% za več kot ali enako 55 let), 76.0% prejemnikov v skupini s cepivom in 48.0% v skupini s placebom je imelo vsaj enega ali več neželenih učinkov v 28 dneh. po cepljenju. Skupaj 74.0% udeležencev v skupini, ki je prejela cepivo, je poročalo o vsaj enem zahtevanem neželenem učinku v 14 dneh po cepljenju, kar je bilo znatno več kot 37.{{40}}% v placebo skupina [46–48]. Najpogostejši lokalni neželeni učinek je bila bolečina, o kateri je poročalo 56.0% prejemnikov cepiva in 9,0% prejemnikov placeba. Najpogostejše sistemske reakcije v skupini, ki je prejemala cepivo, so bile utrujenost (34,0 % v primerjavi s 17,0 %), zvišana telesna temperatura (16,0 % v primerjavi z 10,0 %) in glavobol (28,0 % v primerjavi s 13,0 %). Vse zgornje metrike v skupini s cepivom so bile bistveno višje od tistih v skupini s placebom. Neželeni neželeni učinki v 14 dneh po cepljenju niso pokazali nobene razlike med skupinami. V 28 dneh niso dokumentirali nobenih resnih neželenih učinkov, povezanih s cepivom.

Klinična preskušanja faze III v Pakistanu, Mehiki, Rusiji, Čilu in Argentini (skupaj 78 kliničnih raziskovalnih centrov) so bila zaključena. Neželene učinke so spremljali 52 tednov. Skupno 61,3 % prejemnikov cepiva in 20.0% prejemnikov placeba je poročalo o neželenem učinku na mestu injiciranja (p < 0.00 01), od katerih je bila najpogostejša bolečina, o kateri je poročalo 59.0% prejemnikov cepiva in 19,0% prejemnikov placeba. Skupaj 63,5 % prejemnikov cepiva in 46,4 % prejemnikov placeba je poročalo o zahtevanem sistemskem neželenem dogodku (p < 0,0001), od katerih je bil najpogostejši glavobol (44,0 % prejemnikov cepiva in 30,6 % prejemnikov placeba; p < 0,0001) [49]. Klinično preskušanje prve faze aerosoliziranega cepiva proti virusu COVID-19 (Ad5-nCoV) na osnovi vektorja adenovirusa-5 je pravkar zaključeno. Ocena varnosti je pokazala, da med obema načinoma cepljenja v 7 dneh po prvem cepljenju ali poživitvenem cepljenju ni bila ugotovljena pomembna razlika v incidenci kakršnih koli predlaganih neželenih učinkov. Vendar so se izognili bolečini na mestu injiciranja. V 56 dneh po prvem cepljenju niso opazili resnih neželenih učinkov, povezanih s cepivom. Čeprav je znatno večji delež udeležencev v skupini s cepivom poročal o neželenih učinkih, kot so zvišana telesna temperatura, utrujenost in bolečina na mestu injiciranja, kot udeleženci v skupini s placebom, so bili neželeni učinki na splošno blagi in so izzveneli v največ 48 urah. Eksperimentalno cepivo proti COVID-19 v obliki aerosola z obetavnim potencialom ima dober varnostni profil.

4.3. Varnost mRNA cepiva BNT162b2

Cepiva z nukleinsko kislino so se izkazala kot idealne metode za hitro oblikovanje cepiv, vključno s cepivi z DNA in mRNA. Med njimi je BNT162b2, prvo cepivo proti COVID-19, ki ga je SZO odobrila za uporabo v nujnih primerih, cepivo RNK, oblikovano z lipidnimi nanodelci, modificirano z nukleozidi, ki kodira predhodno stabilizirano, v membrano zasidrano cepivo SARS-CoV{ {7}} S protein polne dolžine [10,5{{20}}]. Po injiciranju celice prevzamejo cepivo mRNA, oblikovano na lipidnih nanodelcih, in RNA se sprosti v citosol, kjer se prevede v protein S. Večnacionalno klinično preskušanje BNT162b2 pri populaciji, stari 16 let ali več, je pokazalo, da so prejemniki BNT162b2 poročali o več lokalnih reakcijah kot prejemniki placeba. Lokalni neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali pri udeležencih, je bila bolečina, o kateri so poročali pogosteje pri mlajših udeležencih (83.0 % v primerjavi s 78,0 % po prvem in drugem odmerku) kot pri udeležencih, starejših od 55 let (71,0 % proti 66,0 % po prvem in drugem odmerku) [51]. O rdečini in oteklini na mestu injiciranja je poročal opazno manjši odstotek udeležencev. Večina lokalnih reakcij je bila blagih do zmernih in so običajno izginile v 48 urah.

O sistemskih dogodkih so pogosteje poročali mlajši prejemniki cepiva kot starejši prejemniki cepiva v podskupini reaktogenosti in pogosteje po odmerku 2 kot po odmerku 1. Utrujenost in glavobol sta bila najpogosteje poročana sistemska dogodka, ki sta bila večja pri prejemnikih cepiva (59.{{ 3}}% in 52.0%, med 16–55 leti; 51.0% in 39.0%, med starejšimi od ali enakimi 55 let) kot pri placebu prejemniki (23.0% in 24.0%, med 16–55 let; 17.{{20}% in 14.0%, med Več kot ali enako 55 let). Pogostnost katerega koli hudega sistemskega dogodka po prvem odmerku je bila 0,9 % ali manj. Povišano telesno temperaturo (višjo ali enako 38 ◦C) je po drugem odmerku poročalo 16.{{30}}% mlajših prejemnikov cepiva in 11.0% starejših prejemnikov. Le 0,2 % prejemnikov cepiva in {{40}},1 % prejemnikov placeba je poročalo o zvišani telesni temperaturi (38,9–40 ◦C) po prvem odmerku v primerjavi z 0,8 % oziroma 0,1 % po drugem odmerku. Dva udeleženca v skupini s cepivom in placebo sta poročala o temperaturah nad 40.0 ◦C. O neželenih dogodkih ali povezanih neželenih dogodkih so pogosteje poročali pri prejemnikih BNT162b2 (27,0 % in 21,0 %) kot pri prejemnikih placeba (12,0 % in 5,0 %) [51]. Štiriinšestdeset prejemnikov cepiva (0,3 %) in šest prejemnikov placeba (<0.1%) reported lymphadenopathy. The CDC identified and submitted the Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS), which estimated that the rate of anaphylaxis was 11.1 cases per million doses administered [38]. Four serious adverse events related to vaccination were reported among BNT162b2 recipients, including shoulder injury, paroxysmal ventricular arrhythmia, right axillary lymphadenopathy, and right leg paresthesia [51]. Six recipients died (four from the placebo group and two from the vaccine group). However, the findings showed that deaths were unrelated to vaccines or placebo. Multiple articles recently reported that many healthy young individuals were definitively diagnosed with myocarditis after receiving the second dose of the mRNA vaccine [52,53]. Cardiac MRI demonstrated that individuals with vaccine-associated myocarditis have a similar pattern of myocardial injury [54]. Further investigations are necessary to better understand the causal association. Meanwhile, some sporadic articles also reported that vaccinated individuals developed chronic obstructive pulmonary disease and acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis [55,56].

O neželenih učinkih so pogosteje poročali prejemniki cepiva kot prejemniki placeba, pogosteje mlajši prejemniki cepiva (16–55 let) kot starejši prejemniki cepiva (več ali enako 55 let) in pogosteje po 2. odmerku kot po 1. odmerku. Do zdaj so poročali o več resnih neželenih učinkih pri posameznikih po prejemu cepiva mRNA, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, limfadenopatijo, miokarditisom in pljučno fibrozo, vendar je treba specifično vzročno povezavo dokazati v nadaljnjih študijah.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

4.4. Celovita ocena varnosti

Vsako cepivo mora pred odobritvijo opraviti stroga klinična preskušanja, da se zagotovi varnost. Vendar pa nobeno cepivo ne more biti 100-odstotno varno za vsakogar, ker se lahko telo vsake osebe odzove drugače [57]. Manjši stranski učinki so razmeroma pogosti, resni stranski učinki pa naj bi bili redki in se pojavijo pri približno 1 od vsakih 100000 cepljenj. Bolečina na mestu injiciranja je bila najpogosteje poročan lokalni neželeni učinek pri zgornjih cepivih z intramuskularno injekcijo, medtem ko sta bila utrujenost in glavobol najpogosteje poročana sistemska neželena učinka. Trenutno poteka več nedavnih kliničnih preskušanj za dostavo cepiv preko mukoznih površin, ki jih sprejme skupni mukozni imunski sistem, s čimer bi se izognili lokalnim neželenim učinkom [58]. Večina neželenih učinkov je bila blagih in udeleženci so okrevali v kratkem času. Primerljivost neželenih učinkov med cepivi je lahko omejena zaradi razlik v opredelitvi praga za enako vedenje. Vendar bi lahko razpoložljivi rezultati v primerjavi z njihovimi ustreznimi kontrolami do določene mere pojasnili nekatere težave. Slika 2 povzema grobe učinke te primerjave. Med prejemniki cepiva in prejemniki placeba za inaktivirano cepivo CoronaVac je bilo zelo malo razlik v pojavnosti neželenih učinkov v vseh starostnih skupinah. Za adenovirusno vektorsko cepivo Convidecia in mRNA cepivo BNT162b2 so prejemniki cepiva poročali o več neželenih učinkih kot prejemniki placeba. Po uporabi BNT162b2 so več poročali o anafilaktičnih reakcijah in limfadenopatiji [38]. Cepljenje z adenovirusno vektorskim cepivom (ChAdOx1 nCov-19) lahko povzroči redek razvoj imunske trombotične trombocitopenije [36]. V primerjavi z drugimi kandidati za cepivo proti COVID-19 so bili neželeni učinki po cepljenju z inaktiviranimi cepivi relativno nizki. Adenovirusna vektorska cepiva in mRNA cepiva imajo številne prednosti; vendar so potrebne nadaljnje izboljšave.

Pogostnost hudih neželenih učinkov, kot so alergijske reakcije, ni povezana samo s samim cepivom, ampak je povezana tudi s sestavinami cepiv in fizičnimi lastnostmi prejemnikov. Na primer, polietilen glikol (PEG), ki se uporablja v cepivih mRNA kot lipidni nosilec, je bil povezan z naraščajočim številom anafilaktičnih dogodkov, povezanih s PEG [59]. Skupaj 81.0% bolnikov z anafilaksijo ima dokumentirano zgodovino alergij ali alergijskih reakcij, 33% pa ​​jih je v preteklosti doživelo epizodo anafilaksije [38]. V primeru kakršnih koli hudih neželenih učinkov je bilo potrebno skrbno poznavanje anamneze in alergijskih bolezni, da bi se izognili neželenim reakcijam pred cepljenjem. Pred cepljenjem je treba skrbno načrtovati področja razporejanja osebja, razporeditve materiala, načrtovanja v izrednih razmerah in poteka dela. Obdobja opazovanja po cepljenju v trajanju 30 minut so zelo potrebna in zagotavljajo zadostne količine epinefrina [58].

Slika 2. Prikaz pogostih neželenih učinkov, ki jih povzročajo cepiva proti COVID-19. Najpogostejši lokalni neželeni učinki so bolečina, rdečina in oteklina na mestu injiciranja, pogosti sistemski neželeni učinki pa so utrujenost, glavobol in povišana telesna temperatura. Resni neželeni učinki so zelo redki in običajno vključujejo trombotično trombocitopenijo in anafilaktične reakcije. Pogostnost vsakega neželenega učinka je označena z različnimi barvami in simboli, pri čemer rdeča označuje CoronaVac, zelena Convidecia, modra označuje BNT162b2 in '−' označuje, da je incidenca manjša od 10 %, '±' označuje incidenco 10–20 %. '+' pomeni, da je pojavnost 20–50 %, '++' pa pomeni, da je pojavnost večja od 50 %.

5. Učinkovitost in imunogenost

Učinkovitost je boljši pokazatelj kot vse spremenljivke kakovosti cepiva, razen varnosti. Učinkovitost cepiva je najpomembnejša in intuitivna metrika vrednotenja, ocenjena s primerjavo odstotka zmanjšanja incidence bolezni pri cepljeni in necepljeni populaciji ali proizvodnjo protiteles, specifičnih za cepivo. Visoka imunogenost je ključnega pomena za visoko učinkovitost cepiva in predstavlja temeljni izziv za razvoj cepiva, ki je tesno povezan z močnimi humoralnimi in celičnimi imunskimi odzivi pri prejemnikih cepiva [60–62]. Geometrična sredina titrov (GMT) specifičnih protitelesnih odzivov na RBD in količine nevtralizirajočih protiteles proti živemu SARS-CoV-2 ter serokonverzija (pozitiven protitelesni odziv je vsaj štirikratno povečanje titra po cepljenju od izhodišča) so bili izmerjeni kot končne točke humoralne imunogenosti. Protitelo RBD je zaprlo receptorsko vezavno domeno na podenoti S1 SARS-CoV-2 in s tem preprečilo fuzijo membrane in endocitozo, ki bi lahko vodila do replikacije virusa. Nevtralizirajoča protitelesa preprečujejo interakcijo virusa z njegovimi gostiteljskimi celicami tako, da nevtralizirajo biološke učinke antigena brez potrebe po imunskih celicah. Višji kot so GMT protitelesa, boljši je humoralni imunski učinek. Kvantifikacija specifičnega T-celičnega odziva z interferonskim (IFN) encimsko vezanim imunskim testom (ELISpot) in pozitivnimi T-celičnimi odzivi glede na izločanje citokinov, kot so IFN, interlevkin-2 (IL-2) in faktor tumorske nekroze (TNF-), so odkriti kot končne točke za celične imunske odzive. Znano je, da na imunogenost vplivajo številni dejavniki, vključno s tehničnimi principi cepiv in osebnimi osnovnimi značilnostmi prejemnikov. Na primer, v primerjavi s prejemniki z visoko že obstoječo imunostjo proti Ad5 so imeli prejemniki z nizko že obstoječo imunostjo proti Ad5 več povišanih RBD-specifičnih protiteles in nevtralizirajočih protiteles [46].

5.1. Učinkovitost in imunogenost inaktiviranega cepiva CoronaVac

Študija faze III CoronaVac je bila izvedena v več državah, vključno z Brazilijo, Turčijo, Indonezijo in Čilom. Na podlagi vmesnega rezultata zdravstvenih delavcev s programom cepljenja (dan {{0}}/14) v Braziliji (5,1 % za več kot ali enako 60 let; 36.{{24 }} % za moške), je bila skupna učinkovitost cepiva proti kateri koli bolezni COVID-19 50,7 % (50,7 % za 18–59 let; 51,1 % za več kot ali enako 60 let), medtem ko je bila učinkovitost cepiva proti hospitalizaciji in hudi bolezni COVID-19 100,0 % [14]. Učinkovitost cepiva je bila podobna med udeleženci s katero koli komorbidnostjo (48,9 %), vključno s hipertenzijo 100,0 %, debelostjo 74,9 % in sladkorno boleznijo tipa 2 48,6 %. Na podlagi vmesnega rezultata pri populaciji, stari od 18 do 59 let, s shemo cepljenja (dan 0/14) je bila učinkovitost cepiva v Turčiji 83,5 % in Indoneziji 65,3 % [43,44]. Kampanje množičnega cepljenja v populaciji, stari 16 let ali več, v Čilu (26,2 % za starejše od ali enake 60 let) so pokazale, da je bila učinkovitost cepiva 65,9 % (66,6 % za starejše od ali enakih 60 let) za preprečevanje COVID-19, 87,5 % za preprečevanje hospitalizacije, 90,3 % za preprečevanje sprejema na intenzivno nego in 86.3 % za preprečevanje smrti, povezane s COVID-19- [45]. Na splošno so ugotovitve pokazale, da je bil CoronaVac zelo učinkovit pri zaščiti pred simptomatsko okužbo s SARS-CoV-2, hudim COVID-19 in smrtjo. Rezultati učinkovitosti pri osebah, starih od 18 do 59 let, so bili prav tako skladni s tistimi za osebe, stare 60 let ali več. Učinkovitost cepiva je bila podobna med udeleženci s katero koli komorbidnostjo. Spremenljivost učinkovitosti cepiva med državami bi lahko bila zelo pomembna za razlike v značilnostih študije, kot so populacija, velikost vzorca, reagenti za odkrivanje in sila okužbe. Brazilija ima najnižjo učinkovitost cepiva, kar je lahko povezano z visoko rizično populacijo, zlasti zdravstvenimi delavci.

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Rezultati humoralne imunosti iz Indonezije so pokazali, da so bili GMT in stopnje serokonverzije nevtralizirajočih protiteles pomembno različni med skupino s cepivom in skupino s placebom 14. dan po cepljenju (15,8, 87,2 % proti 2.0, {{8 }}.0%). GMT in stopnje serokonverzije RBD-specifičnega IgG so se 14. dan po cepljenju pomembno razlikovale med skupinama s cepivom in placebom (5181,2, 97,5 % v primerjavi z 223,6, 0.8 %) [44]. Podobno kot pri preskušanjih faze I/II [41] so GMT in stopnje serokonverzije nevtralizirajočih protiteles v kohorti dan 0/14 pokazale pomembne razlike med skupino s cepivom in skupino s placebom 14. dan po cepljenju (27,6, 92 .{{30}}% v primerjavi z 0.0, 3.{{40}}%) in 28. dan po cepljenju (23,8, 94.0% v primerjavi z 0.0, {{50}}.0%), kar se je prav tako močno razlikovalo 28. dan po cepljenje (44,1, 97.0% v primerjavi s 0.0, 0.0%) v dan 0/28 kohorti . GMT in stopnje serokonverzije RBD-specifičnega IgG v kohorti na dan 0/14 so pokazale pomembne razlike med skupino s 3 µg in skupino s placebom 14. dan po cepljenju (1{{70} }94,3, 97.0% v primerjavi z 81.0, {{8{{90}}}.0%) in 28. dan po cepljenje (1{{100}}53,7, 97.0% v primerjavi z 80.0, 0.{ {122}}%). Med skupino, ki je prejemala 3 µg, in skupino, ki je prejemala placebo, so bile 28. dan po cepljenju izrazite razlike (1783,6, 99 % proti 87,9, 7 %) v kohorti dne 0/28. Tu navedeni rezultati preskušanja faze I/II so tudi pokazali, da je bil humoralni imunski odziv v razporedu cepljenja (dan 0/28) večji od tistega v razporedu cepljenja (dan 0/14). Rezultati humoralne imunosti iz Turčije so pokazali, da je 89,7 % cepiv proizvedlo seropozitivna protitelesa, specifična za RBD, in 92.0 % seropozitivnih cepiv je dalo tudi zaščitna nevtralizirajoča protitelesa vsaj 14 dni po drugem cepivu. Seropozitivnost se je znatno zmanjšala s starostjo pri ženskah in moških, starih od 18 do 59 let [43], kar je skladno s preskušanji faze I/II na Kitajskem. V zgornjih preskušanjih faze I/II so GMT in stopnje serokonverzije nevtralizirajočih protiteles 28. dan po cepljenju pokazale pomembne razlike med skupino s 3 µg in skupino s placebom v fazi 1 (54,9, 10{{134} }.0% proti 0.0, 0.0%) in v fazi 2 (42,2, 98.0% vs. 0.0, 0,0 %) med populacijo nad 60 let [40], ki se med njimi pomembno razlikuje tudi v 1. fazi (117,4, 100,0 % vs. 0,0, 0,0 %) in v fazi 2 (142,2, 100,0 % v primerjavi z 0,0, 0,0 %) med populacijo, staro 3–17 let [42].

Analiza imunogenosti je pokazala, da je imel CoronaVac dobro konsistentnost med posameznimi serijami in se je zdelo, da inducira močan humoralni imunski odziv v vseh preskušanjih faze I/II/III. V primerjavi s {{0}}/14-dnevnim urnikom za nujne primere je rutina 0/28-dneva povzročila močnejše humoralne imunske odzive. V primerjavi s populacijo, starejšo od 17 let, je CoronaVac povzročil močnejše humoralne imunske odzive med populacijo, staro 3–17 let.

5.2. Učinkovitost in imunogenost adenovirusnega vektorskega cepiva Convidecia 

Podatki vmesne in končne analize so pokazali, da je imela Convidecia skupno učinkovitost 65,3 % ali 57,5 ​​% pri preprečevanju vseh simptomatskih bolezni COVID-19 28 dni po cepljenju z enim odmerkom in 68,8 % ali 63,7 % 14 dni po cepljenju z enim odmerkom . Convidecia ima učinkovitost 90,1 % ali 91,7 % pri preprečevanju hude bolezni 28 dni po cepljenju in 95,5 % ali 96.0 % 14 dni po cepljenju [49]. Rezultati humoralne imunosti iz kliničnega preskušanja faze II so pokazali, da so bili GMT protiteles, specifičnih za RBD, in stopnje serokonverzije 571.0 oziroma 97.0 % 28. dan po cepljenju. Nasprotno pa v skupini, ki je prejemala placebo, ni bilo povečanja protiteles glede na izhodiščno vrednost 20,7. GMT in stopnje serokonverzije nevtralizirajočih protiteles so bile 28. dan po cepljenju 18,3 oziroma 47,0 %, v skupini, ki je prejemala placebo, pa niso opazili povečanja protiteles od izhodišča pri 4,1. Cepivi z nizko že obstoječo imunostjo proti Ad5 so imeli približno dvakrat večjo izraženost RBD-specifičnega protitelesa in nevtralizirajočega protitelesa kot tisti z visoko obstoječo imunostjo proti Ad5. Naraščajoča starost je bila obratno sorazmerna s proizvodnjo protiteles, specifičnih za RBD, in odzivi nevtralizirajočih protiteles. Moški in ženski udeleženci so po cepljenju predstavili podobne ravni protiteles, specifičnih za RBD, in nevtralizirajočih protiteles.

Rezultati odziva T-celic so pokazali, da je bilo 88.0% udeležencev v skupinah s cepivom pozitivnih na SARS-CoV-2 odzive IFN, specifične za glikoprotein, medtem ko v skupini s placebom ni bilo pozitivnih odzivov. Tako celice CD4+ T kot celice CD8+ T so bile aktivirane pri prejemnikih cepiva. Odzive T-celic so opazili pri udeležencih z visokim in nizkim že obstoječim nevtralizirajočim protitelesom 28. dan. Vendar je že obstoječe nevtralizirajoče protitelo Ad5 škodilo vzorcu odzivov T-celic. Spol in starost udeležencev se po cepljenju nista razlikovala v njihovih odzivih celic IFN T. Rezultati imunogenosti aerosoliziranega Ad5-nCoV so pokazali [58], da so bile 28. dan po zadnjem cepljenju geometrične srednje koncentracije IgG, IgA in GMT nevtralizirajočega protitelesa 261 EU/mL, 312 EU/mL, in 107 pri udeležencih, ki so prejeli dva visoka odmerka v obliki aerosola (2 × 1010 virusnih delcev); 289 EU/mL, 297 EU/mL in 105 pri udeležencih, ki so prejeli dva nizka odmerka v obliki aerosola (1 × 1010 virusnih delcev); 2013 EU/mL, 777 EU/mL in 396 pri udeležencih, ki so prejeli začetno intramuskularno (5 × 1010 virusnih delcev) cepivo, ki mu je sledil poživitveni aerosol (2 × 1010 virusnih delcev); 915 EU/mL, 425 EU/mL in 95 pri udeležencih, ki so prejeli en intramuskularni odmerek (5 × 1010 virusnih delcev); in 1190 EU/mL, 521 EU/mL, 425 EU/mL in 95 pri udeležencih, ki so prejeli en intramuskularni odmerek (1011 virusnih delcev). Rezultati odziva celic T so pokazali, da je en odmerek Ad5-nCoV v obliki aerosola povzročil širok odziv celic T, podoben fenotipu, ki so ga opazili pri intramuskularnem Ad5-nCoV. CD4+ T celice pretežno izločajo citokine T helper-1 (IFN- in IL-2) namesto citokinov T helper-2 (IL-4 in IL{{ 53}}). Že obstoječe nevtralizirajoče protitelo Ad5 je znatno zmanjšalo specifični odziv IFN. Mešana skupina je prejela začetno intramuskularno cepivo in poživilo v obliki aerosola, ki je pokazalo najboljše imunske učinke.

Če povzamemo, cepiva z adenovirusnim vektorjem bi lahko povzročila robustne humoralne odzive, vključno z nevtralizirajočimi protitelesi IgG, IgA in SARS-CoV-2, ki vežejo RBD, in celične imunske odzive že po eni sami imunizaciji. Podobno kot pri nekaterih kliničnih preskušanjih [63, 64] je že obstoječa imunost proti adenovirusnim vektorjem vplivala na moč cepiva na osnovi adenovirusa s humoralno in celično imunostjo. Mešane strategije cepljenja z intramuskularnimi in aerosoliziranimi ojačevalci bi lahko privedle do boljše učinkovitosti in uspešnosti, vendar so potrebne nadaljnje študije za razjasnitev podrobnosti.

5.3. Učinkovitost in imunogenost mRNA cepiva BNT162b2

Ta vsenacionalna opazovalna študija v Izraelu je pokazala, da so bile ocene učinkovitosti cepiva proti vsem izidom SARS-CoV-2 nekoliko višje po 14 dneh ali dlje kot po 7 dneh ali dlje po drugem odmerku. Učinkovitost cepiva je bila 95,3 % in 96,5 % proti okužbi s SARS-CoV-2, 91,5 % in 93,8 % proti asimptomatski okužbi s SARS-CoV-2, 97.0% in 97,7 % proti simptomatskemu COVID-u {{20}}, 97,2 % in 98.{{40}}% proti COVID-19 hospitalizaciji, 97,5 % in 98,4 % proti hudi ali kritični hospitalizaciji in 96,7 % in 98,1 % proti smrti 7 dni ali več oziroma 14 dni in dolgo po drugem odmerku [65]. Te ugotovitve so skladne s preskušanji faze I/II, ki so pokazala, da je bil BNT162b2 95,0 % učinkovit pri preprečevanju COVID-19 [51]. Podobno učinkovitost cepiva (na splošno 90 do 100 %) so opazili v podskupinah, opredeljenih glede na starost, spol, raso, etnično pripadnost, osnovni indeks telesne mase in prisotnost sočasnih bolezni. Med prvim in drugim odmerkom je bila učinkovitost cepiva v tem intervalu 52,0 %, kar kaže na zgodnjo zaščito s cepivom, ki se začne že 12 dni po prvem odmerku. V primerjavi s posamezniki z nedotaknjenim imunskim sistemom so bili cepljeni bolniki s hematološkimi novotvorbami bolj dovzetni za COVID-19, kar kaže, da je bila učinkovitost cepiva pri bolnikih s hematološkimi novotvorbami zmanjšana [66].

Rezultati humoralne imunosti iz kliničnega preskušanja faze I so pokazali, da so GMT nevtralizirajočih protiteles, ki jih izzove BNT162b2, dosegli vrh en teden po drugem cepljenju in začeli upadati en teden kasneje. Protitelesa, specifična za RBD, so bila 9136.0 in 8147.0 U/mL med udeleženci, starimi od 18 do 55 let, ali 7985.{{10}} in 6{{18 }}14.0 U/mL med osebami, starimi od 65 do 85 let, 7 ali 14. dan po cepljenju, medtem ko nobeno povečanje protiteles od izhodišča ni bilo 0.9 U/mL v skupini s placebom . 50% nevtralizacijski titri so bili 361.{{30}} in 163,0 med udeleženci, starimi od 18 do 55 let, ter 149,0 in 206,0 med tistimi, starimi od 65 do 85 let, 7. dan ali ob 14. dan po cepljenju, medtem ko v skupini s placebom ni bilo povečanja titra od izhodišča za 10,0. 50-odstotni nevtralizirajoči GMT 7. dan po cepljenju ali 14. dan po cepljenju je bil med 1,7- do 4,6-kratnim GMT seruma za rekonvalescente pri udeležencih, starih od 18 do 55 let, in od 1,1 do 2,2-kratni GMT seruma za rekonvalescente. skupina med tistimi, starimi od 65 do 85 let [67]. BNT162b2 je pri udeležencih, starih od 65 do 85 let, na splošno izzval nižje odzive IgG, ki vežejo antigen, in odzive, ki nevtralizirajo virus, kot pri tistih, starih od 18 do 55 let. Rezultati celičnega odziva so pokazali, da je en sam odmerek BNT162b2 izzval šibko nevtralizirajočo aktivnost pri posameznikih, ki še niso bili okuženi s SARS-CoV-2-, vendar močna protitelesa proti RBD in anti-S s Fc-posredovanimi efektorskimi funkcijami in celičnim CD4+/ CD8+ T-celični odzivi [68]. Močne korelacije med T-celicami pomočnicami in humoralnimi odzivi so pokazale, da CD4+ T-celični odzivi olajšajo ustvarjanje specifičnih humoralnih odzivov proti SARS-CoV-2 po enkratnem odmerku BNT162b2. V primerjavi z naivnimi ljudmi so udeleženci z zgodovino okužbe izzvali močnejše in funkcionalno izkrivljene odzive. SARS-CoV-2-naivni posamezniki z BNT162b2 so stimulirali specifične humoralne in T-celične odzive do ravni, podobnih tistim pri okuženih posameznikih pred približno devetimi meseci. Raziskovalna analiza je poročala, da je bilo cepivo mRNA imunogeno pri nosečnicah, vključno z močnimi odzivi protiteles in T-celičnimi odzivi, inducirana protitelesa pa se lahko prenašajo do dojenčkov s popkovnično krvjo in materinim mlekom. GMT nevtralizirajočih protiteles pri nenosečih, nosečih in doječih ženskah je bil 3{85}}nižji za različico B.1.1.7 in 6-krat nižji za različico B.1.351 kot pri divjini -tipska različica [69]. Skupaj bi lahko cepivo BNT162b2 sprožilo močne humoralne odzive, vključno z nevtralizirajočimi protitelesi IgM IgG, IgA in SARS-CoV-2, ki vežejo RBD, in celične imunske odzive že po eni sami imunizaciji. Poleg tega je obstajala močna korelacija med T-pomožnimi celicami in humoralnimi odzivi.

5.4. Celovita ocena učinkovitosti

V skladu s profili ciljnih izdelkov SZO za cepiva proti COVID{0}} [70] so značilnosti, potrebne za nujno uporabo med izbruhom, vključevale učinkovitost najmanj 50 %, največ režim dveh odmerkov, primernost za uporabo pri starejših odraslih in zaščita najmanj 6 mesecev. Cepiva z dovoljenjem za nujno uporabo so vsa dosegla merila SZO. Učinkovitost inaktiviranih cepiv je bila približno 60 %, adenovirusno vektorskih cepiv 65 % in mRNA cepiv 90 %, ki so bila vedno učinkovita proti asimptomatski okužbi s SARS-CoV-2, simptomatskemu COVID-19, COVID -19 hospitalizacija, huda ali kritična hospitalizacija in smrt. Iz zgornjih cepiv proti COVID-19 je mogoče povzeti, da je bila opažena podobna splošna učinkovitost cepiva v podskupinah, opredeljenih glede na starost, vendar je bilo ugotovljeno, da je naraščajoča starost negativno povezana s proizvodnjo protiteles, specifičnih za RBD, in odzivi nevtralizirajočih protiteles. Slika 3 povzema rezultate imunogenosti cepiv proti COVID-19. Nevtralizirajoča protitelesa in odzivi T-celic so bistveni za izkoreninjenje virusa in nadzor nad napredovanjem COVID-19. Nevtralizirajoča protitelesa delujejo tako, da nevtralizirajo proste viruse. Odzivi T-celic so ključni pri ubijanju z virusom okuženih celic. Celice CD4+ igrajo pomembno vlogo pri zorenju celic B in razvoju protiteles z visoko afiniteto v zarodnem središču sekundarnih limfoidnih organov. Tako Convidecia kot BNT162b2 sta po cepljenju povzročila robusten humoralni in T-celični imunski odziv. Vendar trenutno ni poročil o odzivih T-celic, ki jih povzroča CoronaVac. V primerjavi s konvencionalno imunostjo ima aerosolna imunost nekaj edinstvenih prednosti pri sprožanju mukozne imunosti in preprečevanju vdora patogenov.

Slika 3. Ilustracija imunogenosti, ki jo povzročijo cepiva proti COVID-19. Tako nevtralizirajoča protitelesa kot odziv T-celic so pomembni pri izkoreninjenju virusa in obvladovanju razvoja COVID-19. Nevtralizirajoča protitelesa delujejo tako, da nevtralizirajo proste viruse. Odzivi T-celic so bistveni za neposredno ubijanje z virusom okuženih celic. Poleg tega so odzivi celic CD4+ kritični za citotoksični T-celični odziv in za proizvodnjo protiteles v celicah B. Intenzivnost imunogenosti je označena z različnimi barvami in simboli, pri čemer rdeča označuje CoronaVac, zelena Convidecia, modra označuje BNT162b2, '−' označuje neprijavljeno intenzivnost, '+' označuje, da je intenzivnost zmerna, in '++' kar pomeni, da je intenzivnost močna.

Predvsem je bila učinkovitost cepiva sčasoma postopoma oslabljena. Trdni dokazi so pokazali, da se je zaščitna učinkovitost proti okužbi s SARS-CoV-2 zmanjšala za 21.0% v šestih mesecih od popolnega cepljenja v vseh starostih in za različne vrste cepiv, vključno s cepivi mRNA in cepivi z adenovirusnim vektorjem [71]. Vendar pa je učinkovitost cepiva proti hudim boleznim skozi čas ostala večja od 70 %. Naslednja študija je prav tako potrdila podoben zaključek, da se je učinkovitost zaščite zmanjšala na zanemarljivo raven v sedmih mesecih za BNT162b2 in 4 mesecih za ChAdOx1 nCoV-19 [72]. Zmanjšana učinkovitost ni bila povezana le z zmanjšanjem imunosti, ampak tudi s pojavom novih variant. Zdi se, da je pojav novih različic pospešil upadanje zaščite s cepivom. V primerjavi s prejšnjo različico delta je bilo zmanjšanje učinkovitosti zaščite pri omikronu izrazitejše tudi v prvem mesecu po obnovitvenem odmerku [73]. SARS-CoV-2 verjetno ne bo odstranjen v kratkem času. Zato so nujno potrebna cepiva s široko in trajno zaščito.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

6. Prime-Boost strategije

Opozoriti je treba, da se je raven protiteles sčasoma postopoma zniževala [74]. Tretji ali četrti odmerek cepiva bi lahko bil potreben za vzdrževanje in podaljšanje trajanja zaščite pri populacijah, ki so zaključile sheme cepljenja. Trenutno se raziskuje več strategij za prvo povečanje, vključno s homolognimi in heterolognimi strategijami. Heterologna prima-boost imunizacija je izboljšala humoralni in celični imunski odziv, kar je bilo prvič potrjeno na mišjem modelu [75]. GMT nevtralizirajočih protiteles pri prejemnikih je bil 197,4 s 78-kratnim dvigom po okrepitvi z adenovirusno vektorsko cepivo Convidecia po dveh odmerkih inaktiviranega cepiva CoronaVac 14. dan po cepljenju, medtem ko je bil 33,6 s 15.2- po poživitvi s tretjim odmerkom inaktiviranega cepiva. GMT nevtralizirajočih protiteles pri prejemnikih je bil 54,4 in 25.7-krat povišan po enem odmerku inaktiviranega cepiva oziroma po enem odmerku cepiv z adenovirusnim vektorjem, medtem ko sta bil 12,8 in 6.2-krat povišan po dveh odmerkih inaktiviranega cepiva oz. Za isto cepivo je mešana skupina v primerjavi z dvema odmerkoma aerosoliziranega ali enim odmerkom intramuskularnega zdravila Convidecia prejela začetno intramuskularno cepivo na 0 dan, ki mu je sledilo aerosolizirano poživitveno cepivo 28. dan, in je pokazala najboljše imunske učinke [58] . Študije so pokazale, da primarna imunizacija zagotavlja omejeno zaščito pred simptomatsko boleznijo, ki jo povzroča omikron, po dveh odmerkih cepiva ChAdOx1 nCoV-19 ali BNT162b2. Heterologna primarno okrepljena imunizacija (ojačevalnik BNT162b2 ali mRNA-1273 po primarnem tečaju ChAdOx1 nCoV-19 ali BNT162b2) je znatno povečala zaščito proti omikronu in tudi ta zaščita je sčasoma oslabela [73].

7. Sklepi

V primerjavi z drugimi cepivi so neželeni učinki in imunogenost po cepljenju z inaktiviranim cepivom razmeroma nizki. Cepiva mRNA z najvišjo učinkovitostjo so ena najbolj obetavnih cepiv, ki so jih do zdaj identificirali. Dokler so znane informacije o virusnem genetskem zaporedju, je mogoče hitro proizvesti cepiva na osnovi RNK, kar je še posebej pomembno med pandemijo. Skupaj je prišlo do trajnega upada pojavnosti SARS-CoV-2, kar nakazuje, da cepljenje daje upanje za morebitni nadzor nad izbruhom COVID-19. Vendar pa je lahko z novimi različicami, zlasti tistimi, ki so manj dovzetne za cepiva, moten napredek v smeri čredne imunosti.

Reference

1. Žu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Pesem, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Ši, W.; Lu, R.; et al. Nov koronavirus pri bolnikih s pljučnico na Kitajskem, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Okell, LC; Verity, R.; Watson, OJ; Mišra, S.; Walker, P.; Whittaker, C.; Katzourakis, A.; Donnelly, CA; Riley, S.; Ghani, AC; et al. Ali se je število smrti zaradi COVID-19 v Evropi zaradi čredne imunosti ustavilo? Lancet 2020, 395, e110–e111. [CrossRef]

3. Anderson, RM; Vegvari, C.; Truscott, J.; Collyer, BS Izzivi pri ustvarjanju kolektivne imunosti na okužbo s SARS-CoV-2 z množičnim cepljenjem. Lancet 2020, 396, 1614–1616. [CrossRef]

4. Angulo, FJ; Finelli, L.; Swerdlow, DL Reopening Society and the Need for Real-Time Assessment of COVID-19 at the Community Level. JAMA 2020, 323, 2247–2248. [CrossRef] [PubMed]

5. Gomes, MGM; Corder, RM; King, JG; Langwig, KE; Souto-Maior, C.; Carneiro, J.; Gonçalves, G.; Penha-Gonçalves, C.; Ferreira, MU; Aguas, R. Individualne razlike v dovzetnosti ali izpostavljenosti SARS-CoV-2 znižujejo prag čredne imunosti. medRxiv 2020, 540, 111063. [CrossRef] [PubMed]

6. Holvast, A.; Huckriede, A.; Wilschut, J.; Horst, G.; De Vries, JJ; Benne, CA; Kallenberg, CG; Bijl, M. Varnost in učinkovitost cepljenja proti gripi pri bolnikih s sistemskim eritematoznim lupusom z mirujočo boleznijo. Ann. Rheum. Dis. 2006, 65, 913–918. [CrossRef] [PubMed]

7. Zolla-Pazner, S.; Michael, NL; Kim, JH Zgodba o štirih študijah: imunogenost in učinkovitost cepiva proti HIV v kliničnih preskušanjih. Lancet HIV 2021, 8, e449–e452. [CrossRef]

8. Kanimozhi, G.; Pradhapsingh, B.; Singh Pawar, C.; Khan, HA; Alrokayan, SH; Prasad, NR SARS-CoV-2: Patogeneza, molekularne tarče in eksperimentalni modeli. Spredaj. Pharmacol. 2021, 12, 638334. [CrossRef]

9. Prates, ET; Garvin, MR; Pavičič, M.; Jones, P.; Šah, M.; Demerdash, O.; Amos, BK; Geiger, A.; Jacobson, D. Potencialne determinante patogenosti, ugotovljene iz strukturne proteomike SARS-CoV in SARS-CoV-2. Mol. Biol. Evol. 2021, 38, 702–715. [CrossRef]

10. Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, KS; Goldsmith, JA; Hsieh, CL; Abiona, O.; Graham, BS; McLellan, JS Cryo-EM struktura konice 2019-nCoV v predfuzijski konformaciji. Znanost 2020, 367, 1260–1263. [CrossRef]

11. Zhang, Z.; Zhang, Y.; Liu, K.; Li, Y.; Lu, Q.; Wang, Q.; Zhang, Y.; Wang, L.; Liao, H.; Zheng, A.; et al. Molekularna osnova za vezavo SARS-CoV-2 na pasji ACE2. Nat. Komun. 2021, 12, 4195. [CrossRef] [PubMed]

12. Dai, L.; Gao, GF Cilji WHO za cepiva proti COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef] [PubMed]

13. Plotkin, S. Zgodovina cepljenja. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2014, 111, 12283–12287. [CrossRef] [PubMed]

14. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o inaktiviranem cepivu Sinovac-CoronaVac proti COVID-19. Na voljo na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE_recommendation-Sinovac-CoronaVac background-2021.1 (dostopano 10. januarja 2022).

15. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o inaktiviranem cepivu proti COVID-19 BIBP, ki ga je razvilo podjetje China National Biotec Group (CNBG), Sinopharm. Na voljo na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines SAGE_recommendation-BIBP-background-2021.1 (dostopano 10. januar 2022).

16. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o cepivu AZD1222 proti COVID-19, ki sta ga razvila Univerza Oxford in AstraZeneca. Na voljo na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-azd1222-vaccineagainst-covid-19-developed-by-oxford-university-and -astrazeneca (dostop 10. januarja 2022).

17. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o cepivu mRNA-1273 (Moderna) proti COVID-19. Dostopno na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-the-mrna-1273-vaccine-(moderna)-against-covid-19 (dostopano dne 10. januar 2022).

18. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o cepivu mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) proti COVID-19. Dostopno na spletu: https://www.who.int/publications/i/item/background-document-on-mrna-vaccine-bnt162b2-(pfizer-biontech) -against-covid-19 ( dostopno 10. januarja 2022).

19. Svetovna zdravstvena organizacija. Osnovni dokument o Janssen Ad26.COV2. S (COVID-19) cepivo. Na voljo na spletu: https:// www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-vaccines-SAGE-recommendation-Ad26.COV2.S-background-2021.1 (dostopano dne 10. januar 2022).

20. Li, JX; Zhu, FC Inaktivirano cepivo SARS-CoV-2 (BBV152) povzroča zaščito pred simptomatskim COVID-19. Lancet 2021, 398, 2134–2135. [CrossRef]

21. Chua, BY; Wong, CY; Mifsud, EJ; Edenborough, KM; Sekiya, T.; Tan, AC; Mercuri, F.; Rockman, S.; Chen, W.; Turner, SJ; et al. Inaktivirano cepivo proti gripi, ki zagotavlja hitro zaščito, posredovano s prirojenim imunskim sistemom, in kasnejšo dolgoročno prilagodljivo imunost. mBio 2015, 6, e01024-15. [CrossRef]

22. Wu, S.; Zhong, G.; Zhang, J.; Shuai, L.; Zhang, Z.; Wen, Z.; Wang, B.; Zhao, Z.; Pesem, X.; Chen, Y.; et al. En odmerek cepiva z adenovirusnim vektorjem zagotavlja zaščito pred izzivom SARS-CoV-2. Nat. Komun. 2020, 11, 4081. [CrossRef]

23. Roy, CJ; Ault, A.; Sivasubramani, SK; Gorres, JP; Wei, CJ; Andersen, H.; Gall, J.; Roederer, M.; Rao, SS Aerosolizirano cepivo z adenovirusom kot alternativna metoda dostave cepiva. Respir. Res. 2011, 12, 153. [CrossRef]

24. Buchbinder, SP; McElrath, MJ; Dieffenbach, C.; Corey, L. Uporaba vektorskih cepiv tipa adenovirus-5: opozorilna zgodba. Lancet 2020, 396, e68–e69. [CrossRef]

25. Humphreys, IR; Sebastian, S. Novi virusni vektorji pri nalezljivih boleznih. Imunologija 2018, 153, 1–9. [CrossRef]

26. Vogel, FR; Sarver, N. Cepiva z nukleinsko kislino. Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 406–410. [CrossRef]

27. Park, JW; Lagniton, PNP; Liu, Y.; Xu, RH mRNA cepiva za COVID-19: Kaj, zakaj in kako. Int. J. Biol. Sci. 2021, 17, 1446–1460. [CrossRef] [PubMed]

28. Smith, TRF; Patel, A.; Ramos, S.; Elwood, D.; Zhu, X.; Yan, J.; Gary, EN; Walker, SN; Schultheis, K.; Purwar, M.; et al. Imunogenost DNK kandidata za cepivo proti COVID-19. Nat. Komun. 2020, 11, 2601. [CrossRef]

29. Kneževič, I.; Liu, MA; Peden, K.; Zhou, T.; Kang, HN Razvoj mRNA cepiv: znanstvena in regulativna vprašanja. Cepiva 2021, 9, 81. [CrossRef] [PubMed]

30. Bettini, E.; Locci, M. SARS-CoV-2 mRNA cepiva: Imunološki mehanizem in več. Cepiva 2021, 9, 147. [CrossRef] [PubMed]

31. Jackson, NAC; Kester, KE; Casimiro, D.; Gurunathan, S.; DeRosa, F. Obljuba mRNA cepiv: biotehnološka in industrijska perspektiva. Cepiva NPJ 2020, 5, 11. [CrossRef]

32. Stone, CA, Jr.; Rukasin, CRF; Beachkofsky, TM; Phillips, EJ Imunsko posredovane neželene reakcije na cepiva. Br. J. Clin. Pharmacol. 2019, 85, 2694–2706. [CrossRef]

33. Blumenthal, KG; Robinson, LB; Camargo, CA, Jr.; Šenoj, ES; Banerji, A.; Landman, AB; Wickner, P. Akutne alergijske reakcije na cepiva mRNA COVID-19. JAMA 2021, 325, 1562–1565. [CrossRef]

35. Tirado, SM; Yoon, KJ Od protiteles odvisno izboljšanje virusne okužbe in bolezni. Virusni imunol. 2003, 16, 69–86. [CrossRef]

35. Garber, K. Razvijalci cepiva proti koronavirusu previdni pred napačnimi protitelesi. Nat. Biotehnologija. 2020. [CrossRef]

36. Greinacher, A.; Thiele, T.; Warkentin, TE; Weisser, K.; Kyrle, PA; Eichinger, S. Trombotična trombocitopenija po cepljenju ChAdOx1 nCov-19. N. angl. J. Med. 2021, 384, 2092–2101. [CrossRef]

37. Sadoff, J.; Davis, K.; Douoguih, M. Trombotična trombocitopenija po cepljenju z Ad26.COV2.S – odziv proizvajalca. N. angl. J. Med. 2021, 384, 1965–1966. [CrossRef] [PubMed]

38. Shimabukuro, T.; Nair, N. Alergijske reakcije, vključno z anafilaksijo po prejemu prvega odmerka cepiva Pfizer-BioNTech COVID-19. JAMA 2021, 325, 780–781. [CrossRef] [PubMed]

39. Gao, Q.; Bao, L.; Mao, H.; Wang, L.; Xu, K.; Yang, M.; Li, Y.; Zhu, L.; Wang, N.; Lv, Z.; et al. Razvoj kandidata za inaktivirano cepivo proti SARS-CoV-2. Znanost 2020, 369, 77–81. [CrossRef] [PubMed]

40. Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P.; et al. Varnost, prenašanje in imunogenost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 (CoronaVac) pri zdravih odraslih, starih 60 let in več: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef]

41. Zhang, Y.; Zeng, G.; Pan, H.; Li, C.; Hu, Y.; Chu, K.; Han, W.; Chen, Z.; Tang, R.; Yin, W.; et al. Varnost, prenašanje in imunogenost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 pri zdravih odraslih, starih 18–59 let: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično preskušanje faze 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 181–192. [CrossRef]

42. Han, B.; Pesem, Y.; Li, C.; Yang, W.; Ma, Q.; Jiang, Z.; Li, M.; Lian, X.; Jiao, W.; Wang, L.; et al. Varnost, prenašanje in imunogenost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 (CoronaVac) pri zdravih otrocih in mladostnikih: dvojno slepo, randomizirano, kontrolirano klinično preskušanje faze 1/2. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1645–1653. [CrossRef]

43. Tanriover, MD; Do ˘ganay, HL; Akova, M.; Güner, HR; Azap, A.; Akhan, S.; Köse, ¸S.; Erdinç, F.; Akalın, EH; Tabak, Ö.F.; et al. Učinkovitost in varnost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 s celim virionom (CoronaVac): Vmesni rezultati dvojno slepega, randomiziranega, s placebom nadzorovanega preskušanja faze 3 v Turčiji. Lancet 2021, 398, 213–222. [CrossRef]

44. Fadlyana, E.; Rusmil, K.; Tarigan, R.; Rahmadi, AR; Prodjosoewojo, S.; Sofiatin, Y.; Khrisna, CV; Sari, RM; Setyaningsih, L.; Surachman, F.; et al. Faza III, slepa, randomizirana, s placebom nadzorovana študija učinkovitosti, varnosti in imunogenosti inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 pri zdravih odraslih, starih od 18 do 59 let: vmesna analiza v Indoneziji. Vaccine 2021, 39, 6520–6528. [CrossRef]

45. Jara, A.; Undurraga, EA; González, C.; Paredes, F.; Fontecilla, T.; Jara, G.; Pizarro, A.; Acevedo, J.; Leo, K.; Leon, F.; et al. Učinkovitost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 v Čilu. N. angl. J. Med. 2021, 385, 875–884. [CrossRef]

46. ​​Zhu, FC; Guan, XH; Li, YH; Huang, JY; Jiang, T.; Hou, LH; Li, JX; Yang, BF; Wang, L.; Wang, WJ; et al. Imunogenost in varnost rekombinantnega cepiva-5-vektorskega COVID-19 tipa adenovirusa pri zdravih odraslih, starih 18 let ali več: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje 2. faze. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

47. Zhu, FC; Li, YH; Guan, XH; Hou, LH; Wang, WJ; Li, JX; Wu, SP; Wang, BS; Wang, Z.; Wang, L.; et al. Varnost, prenašanje in imunogenost rekombinantnega cepiva proti COVID-19 z vektorskim vektorjem tipa adenovirusa-5: odprto, nerandomizirano preskušanje s povečevanjem odmerka, prvo na ljudeh. Lancet 2020, 395, 1845–1854. [CrossRef]

48. Zhu, F.; Jin, P.; Zhu, T.; Wang, W.; Ja, H.; Pan, H.; Hou, L.; Li, J.; Wang, X.; Wu, S.; et al. Varnost in imunogenost rekombinantnega cepiva proti virusu COVID-5-vektorskega tipa -5-vektorskega adenovirusa-19 s homolognim režimom začetnega pospeševanja pri zdravih udeležencih, starih 6 let in več. Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje faze 2b . Clin. Infect Dis. 2021, ciab845. [CrossRef] [PubMed]

49. Halperin, SA; Ja, L.; MacKinnon-Cameron, D.; Smith, B.; Cahn, PE; Ruiz-Palacios, GM; Ikram, A.; Lanas, F.; Lourdes Guerrero, M.; Muñoz Navarro, SR; et al. Končna analiza učinkovitosti, vmesna varnostna analiza in imunogenost enkratnega odmerka rekombinantnega novega cepiva proti koronavirusu (vektor adenovirusa tipa 5) pri odraslih, starih 18 let in več: mednarodno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje faze 3. Lancet 2021, 399, 237–248. [PubMed]

50. Walsh, EE; Frenck, R.; Falsey, AR; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, MJ; Bailey, R.; et al. Cepivo proti virusu COVID-19 BNT162b2 na osnovi RNK izbrano za ključno študijo učinkovitosti. medRxiv 2020. [CrossRef]

51. Poljak, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. Varnost in učinkovitost cepiva BNT162b2 mRNA COVID-19. N. angl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

52. Kim, HW; Jenista, ER; Wendell, DC; Azevedo, CF; Campbell, MJ; Darty, SN; Parker, MA; Kim, RJ Bolniki z akutnim miokarditisom po cepljenju proti mRNA COVID-19. JAMA kardiol. 2021, 6, 1196–1201. [CrossRef]

53. Mansour, J.; Kratek, RG; Bhalla, S.; Woodard, PK; Verma, A.; Robinson, X.; Raptis, DA Akutni miokarditis po drugem odmerku cepiva mRNA COVID-19: poročilo o dveh primerih. Clin. Imaging 2021, 78, 247–249. [CrossRef]

54. Fronza, M.; Thavendiranathan, P.; Chan, V.; Karur, GR; Udell, JA; Wald, RM; Hong, R.; Hanneman, K. Vzorec miokardne poškodbe pri MRI pri COVID-19 miokarditisu, povezanem s cepivom. Radiologija 2022, 212559. [CrossRef]

55. Ghinea, A.; Ryu, C.; Herzog, EL Akutno poslabšanje idiopatske pljučne fibroze po cepljenju z mRNA BNT162b2 COVID-19: prikaz primera. Skrinja 2022, 161, e71–e73. [CrossRef]

56. Mumm, T.; Elbashir, M. Poslabšanje KOPB, ki se je pojavilo po cepivu Mrna COVID-19. Skrinja 2021, 160, A1764. [CrossRef]

57. Chen, RT; Hibbs, B. Varnost cepiva: trenutni in prihodnji izzivi. Pediatr. Ann. 1998, 27, 445–455. [CrossRef] [PubMed]

58. Wu, S.; Huang, J.; Zhang, Z.; Wu, J.; Zhang, J.; Hu, H.; Zhu, T.; Zhang, J.; Luo, L.; Fan, P.; et al. Varnost, prenašanje in imunogenost vektorskega cepiva proti COVID-19 (Ad5-nCoV) v obliki aerosoliziranega adenovirusa tipa-5 pri odraslih: Predhodno poročilo odprtega in randomiziranega kliničnega 1. faze sojenje. Lancet Infect Dis. 2021, 21, 1654–1664. [CrossRef]

59. Zhou, ZH; Stone, CA, Jr.; Jakubovič, B.; Phillips, EJ; Sussman, G.; Park, J.; Hoang, U.; Kirshner, SL; Levin, R.; Kozlowski, S. Anti-PEG IgE pri anafilaksiji, povezani s polietilen glikolom. J. Alergijska klinika. Immunol. Prakt. 2021, 9, 1731–1733.e3. [CrossRef] [PubMed]

60. Zhao, J.; Zhao, J.; Perlman, S. T-celični odzivi so potrebni za zaščito pred klinično boleznijo in za očistek virusa pri miših, okuženih s koronavirusom s hudim akutnim respiratornim sindromom. J. Virol. 2010, 84, 9318–9325. [CrossRef]

61. Channappanavar, R.; Fett, C.; Zhao, J.; Meyerholz, DK; Perlman, S. Virusno specifične spominske celice CD8 T zagotavljajo znatno zaščito pred smrtonosno okužbo s koronavirusom hudega akutnega respiratornega sindroma. J. Virol. 2014, 88, 11034–11044. [CrossRef]

62. Tay, MZ; Poh, CM; Rénia, L.; MacAry, PA; Ng, LFP Trojica COVID-19: imunost, vnetje in intervencija. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 363–374. [CrossRef]

63. Zhu, FC; Hou, LH; Li, JX; Wu, SP; Liu, P.; Zhang, GR; Hu, YM; Meng, FY; Xu, JJ; Tang, R.; et al. Varnost in imunogenost novega vektorskega cepiva proti eboli tipa rekombinantnega adenovirusa-5 pri zdravih odraslih na Kitajskem: Preliminarno poročilo randomiziranega, dvojno slepega, s placebom nadzorovanega preskušanja 1. faze. Lancet 2015, 385, 2272–2279. [CrossRef]

64. Buchbinder, SP; Mehrotra, DV; Duerr, A.; Fitzgerald, DW; Mogg, R.; Li, D.; Gilbert, PB; Lama, JR; Marmor, M.; Del Rio, C.; et al. Ocena učinkovitosti celično posredovane imunosti proti HIV-1 cepiva (študija korakov): dvojno slepo, randomizirano, s placebom kontrolirano preskušanje koncepta. Lancet 2008, 372, 1881–1893. [CrossRef]

65. Haas, EJ; Angulo, FJ; McLaughlin, JM; Anis, E.; Pevec, SR; Khan, F.; Brooks, N.; Smaja, M.; Mirkus, G.; Pan, K.; et al. Vpliv in učinkovitost cepiva mRNA BNT162b2 proti okužbam s SARS-CoV-2 in primerom COVID-19, hospitalizacijam in smrtim po vsedržavni kampanji cepljenja v Izraelu: opazovalna študija z uporabo podatkov nacionalnega nadzora. Lancet 2021, 397, 1819–1829. [CrossRef]

66. Mittelman, M.; Magen, O.; Barda, N.; Dagan, N.; Oster, HS; Vodja, A.; Balicer, R. Učinkovitost cepiva BNT162b2mRNA COVID-19 pri bolnikih s hematološkimi novotvorbami v okviru množičnega cepljenja po vsej državi. Kri 2022, 139, 1439–1451. [CrossRef]

67. Walsh, EE; Frenck, RW, Jr.; Falsey, AR; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Neuzil, K.; Mulligan, MJ; Bailey, R.; et al. Varnost in imunogenost dveh kandidatov za cepivo proti COVID-19 na osnovi RNA. N. angl. J. Med. 2020, 383, 2439–2450. [CrossRef] [PubMed]

69. Tauzin, A.; Nayrac, M.; Benlarbi, M.; Gong, SY; Gasser, R.; Beaudoin-Bussières, G.; Brassard, N.; Laumaea, A.; Vézina, D.; Prévost, J.; et al. En odmerek cepiva proti SARS-CoV-2 BNT162b2 izzove efektorske funkcije protiteles, ki jih posreduje Fc, in T-celične odzive. Mikrob celičnega gostitelja. 2021, 29, 1137–1150.e6. [CrossRef] [PubMed]

69. Collier, AY; McMahan, K.; Yu, J.; Tostanoski, LH; Aguayo, R.; Ansel, J.; Chandrashekar, A.; Patel, S.; Apraku Bondzie, E.; Sellers, D.; et al. Imunogenost mRNA cepiv proti COVID{1}} pri nosečnicah in doječih ženskah. JAMA 2021, 325, 2370–2380. [CrossRef] [PubMed]