Varnost in serokonverzija imunoterapij proti okužbi s SARS-CoV-2: sistematični pregled in metaanaliza kliničnih preskušanj 1. del

Povzetek:

Začela so se klinična preskušanja, ki ocenjujejo varnost in odziv protiteles pri strategijah za manipuliranje profilaktične in terapevtske imunosti. Naš cilj je oceniti strategije za povečanje imunosti gostitelja proti okužbi s koronavirusom -2 (SARS-CoV2) s hudim akutnim respiratornim sindromom.

Terapevtska imunska strategija uporablja človeški imunski sistem za boj proti boleznim in ima široke možnosti uporabe. V zadnjih letih so ljudje s poglobljenim razumevanjem imunskega sistema postopoma odkrili tesno povezavo med terapevtskimi imunskimi strategijami in spominom.

Raziskave kažejo, da lahko terapevtske imunske strategije povečajo odpornost telesa z izboljšanjem stabilnosti in sposobnosti obvladovanja imunskega sistema. To izboljšanje imunosti ima tudi vlogo pri izboljšanju spomina. Razlog je v tem, da imunske celice sproščajo številne rastne faktorje in nevrotrofične faktorje, ko se odzivajo na bolezni. Te snovi pozitivno vplivajo na rast in razvoj živčnih celic ter spodbujajo delovanje spomina.

Poleg tega lahko terapevtske imunske strategije uravnavajo tudi nevroendokrini sistem ter razbremenijo napetost in stres v telesu. Ta uredba lahko spodbuja normalno presnovo možganskih celic, ščiti zdravje živčnih celic ter poveča stabilnost in obstojnost spomina.

Skupaj je učinek terapevtskih imunizacijskih strategij na spomin pozitiven. Lahko spodbuja rast in razvoj živčnih celic ter izboljša delovanje spomina; lahko tudi lajša napetost in stres ter poveča stabilnost in obstojnost spomina. Zato bi morali aktivno spodbujati terapevtske imunske strategije za izboljšanje imunskega statusa ljudi, povečanje odpornosti telesa in s tem spodbujanje spomina. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Preiskali smo klinična preskušanja, registrirana pri Nacionalnem inštitutu za zdravje do 25. maja 2021, in opravili analize inokuliranih populacij, vključenih imunoloških procesov, vira vbrizganih komponent in faz preskušanja.

Nato smo v PubMed, Embase, Scopus in CochraneCentral Register of Controlled Trials iskali njihova ustrezna poročila, objavljena do 25. maja 2021. Za izpeljavo združene ocene serokonverzije in neželenih dogodkov (AE) je bila uporabljena bivariatna metaanaliza naključnih učinkov. V 389 identificiranih preskušanjih je bilo vključenih skupno 929.359 udeležencev.

Delovni mehanizmi so vključevali heterologno imunost, aktivno imunost, pasivno imunost in imunoterapijo, pri 62,4 % preskušanj cepiv. V meta-analize je bilo vključenih skupno 9072 zdravih odraslih iz 27 publikacij za 22 kliničnih preskušanj aktivne imunosti, ki izvajajo cepljenje.

Združena razmerja obetov (OR) serokonverzije so bila 13,94, 84.86, 106,03 in 451,04 (vsa p < 0,01) za cepiva na osnovi beljakovin, RNA, virusnega vektorja in inaktiviranega virusa v primerjavi s tistim pri ustreznem placebu/kontrolnem zdravljenju ali serumih pred cepljenjem.

Združeni OR za varnost, kot je opredeljeno z inverzno sistemskimi neželenimi dogodki (AE), so bili {{0}}.53 (95 % IZ=0.27–1.05; p=0.07), 0.35(95 % IZ=0.16–0.75; p=0.{ {28}}7), 0,32 (95 % IZ=0.19–0.55; p < 0.0001) in 1.00 (95 % IZ=0.73–1.36; p=0. 98) za cepiva na osnovi beljakovin, RNA, virusnega vektorja in inaktiviranega virusa v primerjavi s placebom/kontrolnim zdravljenjem.

V kliničnih preskušanjih so opazili premik paradigme z vseh štirih posegov za krepitev imunskega sistema na aktivno imunost, ki izvaja cepljenje. Učinkovitost imunskih odzivov za nevtralizacijo SARS-CoV-2 za ta cepiva je bila obetavna, čeprav so bili sistemski neželeni učinki še vedno očitni pri cepivih na osnovi RNK in virusnih vektorjev.

Ključne besede: koronavirusna bolezen 2019 (COVID-19); hud akutni respiratorni sindrom koronavirus 2 (SARS-CoV-2); heterologna imunost; aktivna imunost; pasivna imunost.

1. Uvod

Koronavirusna bolezen 2019 (COVID{1}}), ki jo povzroča ustrezen povzročitelj resnega akutnega respiratornega sindroma koronavirus 2 (SARS-CoV-2), je hitro ogrozila globalne zdravstvene in gospodarske sisteme [1,2].

SARS-CoV-2spada v družino Coronaviridae in vsebuje pozitivni enoverižni genom RNA od 29,8 do 29,9 kb, ki kodira dve replikazi/transkriptazi ORF1ab in šest dodatnih proteinov ter štiri strukturne proteine, vključno z nukleokapsidom (N) , ovojni (E), membranski (M) in konični (S) proteini, pri čemer je zadnji protein ključen za okužbo ciljnih celic preko vezave na angiotenzinsko konvertazo II (ACE2) [3].

Ker je virus zelo nalezljiv, viri prenosa SARS-CoV-2 vključujejo izcedek ali neposreden stik s kapljicami in fomiti, ki vsebujejo delce virusa, skozi usta, nos ali oči.

Do 25. maja 2021 je bilo po podatkih JohnsHopkins Centers for Civic Impact [4] potrjenih 170.354.142 primerov in 3.541.800 smrti, s stopnjo umrljivosti 2,08 %.

Med vsemi registriranimi regijami so imele Združene države največ primerov COVID-19, s 33.200.765 potrjenimi primeri in 593.419 smrtnimi primeri. Danes se je začelo vse več kliničnih preskušanj o varnosti in protitelesnem odzivu strategij za manipulacijo profilaktične in terapevtske imunosti.

Imuniteta gostitelja je eden najučinkovitejših obrambnih mehanizmov pred hudimi nalezljivimi boleznimi s celovitimi regulacijami v imunskem sistemu. Če želimo učinkovito nadzorovati COVID{0}}, bi bil najpomembnejši ukrep razvoj učinkovite imunosti s cepljenjem ali neposrednim prenosom imunosti v profilaktične ali terapevtske namene.

Na splošno so razvrščene tri poti indukcije imunosti: cepljenje za induciranje heterologne imunosti ali aktivne imunosti, prenos aktivne humoralne imunosti, ki se imenuje tudi pasivna imunost, in neposredna manipulacija imunosti, znana kot imunoterapija [5].

Med njimi se heterologna imunost nanaša na indukcijo navzkrižne zaščite z usposabljanjem prirojene imunosti s cepljenjem nepomembnih patogenov [6]. Po drugi strani pa aktivna imunost sproži adaptivne imunske odzive, ki vključujejo celični in humoralni odziv z imunološkim spominom, ki ga povzroči cepivo, medtem ko pasivna imunost uporablja protitelesa proti širjenju patogena in okužbi [7].

Imunoterapija je bila prvotno zasnovana za zdravljenje raka s krepitvijo protitumorske imunske aktivnosti s prenosom imunskega aktivatorja/celic ali blokado supresorskih signalov, kot je protein programirane celične smrti-1 (PD-1)/PD-L1 poti [8].

Sveti gral, h kateremu si med krizo COVID-19 prizadevajo številni kliniki in znanstveniki, je bilo uspešno cepivo ali neposreden prenos zaščitne imunosti. Namen tega članka je torej predstaviti in razpravljati o teh tekočih kliničnih preskušanjih, registriranih na Nacionalnih inštitutih za Health (NIH) (ClinicalTrials.gov) za sistemski pregled in izvedbo metaanalize varnosti in odziva protiteles za objavljene rezultate trenutnih preskušanj.

2. Rezultati

2.1. Sistematični pregled kliničnih preskušanj

Do 25. maja 2021 smo ocenili 389 registriranih kliničnih preskušanj za COVID-19 na podlagi nefarmacevtskih posegov (NPIS) za povečanje imunosti, zlasti cepljenja ali imunoterapije.

V ta klinična preskušanja je bilo vključenih skupno 929.359 zdravih odraslih populacij, dovzetnih za okužbo s SARS-CoV-2, ali bolnikov s COVID-19. Poleg tega so v zadnjih mesecih opazili naraščajoče število registriranih preskušanj, namenjenih spodbujanju aktivne imunosti (Slika 1).

Glede na njihove delovne mehanizme lahko 389 kliničnih preskušanj razvrstimo v cepljenje za indukcijo heterologne ali aktivne imunosti, prenos imunoglobulina za zagotavljanje pasivne imunosti in imunoterapijo (tabela 1, številke preskušanj; tabela 2, število udeležencev).

2.1.1. Navzkrižno zaščitna cepiva, ki ustvarjajo heterologno imunost

Čeprav ne ciljajo neposredno na SARS-CoV-2, je nenamenska uporaba Mycobacterium (faza 3: n=19, udeleženci=29,202; faza 4: n {{8} }, udeleženci=10,864), ošpice in rdečke (MMR, faza 3: n=2, udeleženci=260), poliovirus (faza 3: n {{15} }, udeleženci=3600; faza 4: n=2, udeleženci=3425) in cepiva Zoster (faza 1: n=1, udeleženci=250) hitro odobreni za klinična preskušanja zaradi njihove dobro uveljavljene varnosti in možnosti za induciranje heterologne imunosti.

Med 26 preskušanji, v katerih so uporabljali cepiva Mycobacterium, jih je 20 uporabljalo BCG, vključno z 19 za preprečevanje in enim za terapijo (številka preskušanja NCT04369794), v katerem je humoralni odziv proti SARS-CoV-2za odpravo simptomov pri bolnikih s COVID{{6 }}.

Da bi ugotovili, ali lahko cepljenje z BCG prepreči napredovanje COVID-19, smo analizirali epidemiološke podatke o prijavljenih primerih COVID-19 do 12. septembra 2020, ki se je običajno uporabljalo kot nadomestek, ko cepljenje ni bilo popularizirano.

Pridobljeni podatki so bili iz držav z visokimi dohodki, katerih podatki o zdravstvenem varstvu v svetovnem atlasu BCG [9] so veljali za odraz večje populacije (dodatna tabela S1).

Čeprav se stopnja incidence COVID{{0}} ni razlikovala v državah s politiko cepljenja proti BCG in v državah brez nje (dodatna slika S1A), je bila povprečna stopnja umrljivosti bistveno nižja v državah, ki izvajajo politiko cepljenja z BCG (2,17 %, v razponu od 0% do 5,83 %) kot v državah brez takšne politike (5,1 %, v razponu od 0,73 % do 12,56 %) (dodatna slika S1B), kar kaže na učinkovitost usposabljanja, posredovanega z BCG, ali heterologne imunosti za lajšanje zapletov COVID{ {15}}. Naše presečne analize so pokazale znatne razlike v umrljivosti zaradi COVID-19 med državami z in brez trenutne politike cepljenja proti BCG, kar kaže na zaščitno vlogo imunizacije z BCG pri indukciji heterologne imunosti proti SARS-CoV-2.

 Med pandemijo so bila uporaba cepiv, kot sta BCG in MMR [10], spremenjena v upanju, da se bo vzpostavila heterologna imunost proti SARS-CoV-2, in so bila zagotovljena posameznikom z visoko rizičnimi poklici za COVID{{ 5}}, vključno s ponudniki zdravstvenih storitev.

For more information:1950477648nn@gmail.com