Varnost in serokonverzija imunoterapij proti okužbi s SARS-CoV-2: sistematični pregled in metaanaliza kliničnih preskušanj, 3. del

Kar zadeva urjenje imunosti proti novemu patogenu SARS-CoV-2, so prejšnje študije pokazale njihovo sposobnost urjenja adaptivne imunosti, ki je imunološki spomin proti specifičnim patogenom [46].

Z nenehnim razvojem znanosti in tehnologije ter nenehnim napredkom človeške družbe so življenja ljudi vedno bolj odvisna od tehnologije in ljudje se postopoma zavedajo pomena zdravja. Kljub temu se človeški boj proti bolezni nadaljuje.

Trenutno svet doživlja zdravstveno krizo, ki jo povzročajo novi patogeni. Ta patogen je nov in močan ter povzroča resne žrtve in gospodarsko škodo. Ljudje morajo razmišljati o tem, kako ravnati s tem novim patogenom.

Imuniteta postane v tem kontekstu še posebej kritična. Imuniteta je samozaščitni mehanizem telesa in njegova sposobnost za boj proti zunanjim patogenom. Močna imuniteta lahko naredi telo bolj zdravo in se učinkovito upira invaziji različnih patogenov. Zaradi nezadostne imunosti so ljudje nagnjeni k različnim boleznim. Zato je vzdrževanje in krepitev imunosti zelo pomembno.

Torej, kako povečati imuniteto? Najprej moramo ohraniti dobre življenjske navade. Prehranjujte se zdravo in uživajte različna hranila v primerni količini; dobro spite in zagotovite dovolj časa za spanje; vadite ustrezno, da razgibate svoje telo in povečate svojo odpornost. Poleg tega lahko s cepljenjem in drugimi metodami okrepite imuniteto in izboljšate odpornost telesa.

Za boj proti novim patogenom moramo biti proaktivni pri zaščiti sebe. Vzdrževanje močne imunosti ni le osebno vedenje, temveč tudi družbena odgovornost, ki bi jo morali izpolniti vsi. Uporabiti moramo znanstvene metode in trdno zaupanje, da skupaj prebrodimo ta težak trenutek. Vidi se, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Kot rečeno, je bila paradigma, da imunološki spomin, če in samo če obstaja, v adaptivni imunosti nenehno izpodbijana zaradi prisotnosti receptorjev za prepoznavanje vzorcev (PRR), ki so evolucijsko ohranjeni v večini večceličnih organizmov in lahko specifično prepoznajo infekcijske mikrobe prek prirojenega imunskega sistema. celice [47].

Kot protiprimer dogmatičnemu konceptu so poročali, da prirojeni imunski spomin, ki vključuje poti, posredovane s PRR, navzkrižno ščiti človeška telesa pred nepomembnimi patogeni prek epigenetskega reprogramiranja v prirojenih imunskih celicah [48].

Posledično igra heterologna imunost preventivno vlogo pred novimi patogeni, ki kritično ogrožajo ljudi brez zdravil ali cepiv; ta vloga je znana tudi kot usposobljena prirojena imunost [49]. Imunizacija BCG, prvotno zasnovana za otroško tuberkulozo, nalezljivo bolezen z visoko stopnjo obolevnosti in umrljivosti, je bila eno najbolj razširjenih cepiv [9].

Indukcijo nespecifične zaščite s cepljenjem z BCG so dokazali v študijah na živalih in ljudeh [50,51], vključno z več randomiziranimi kontroliranimi preskušanji (RCT) [52,53].

Na primer, dokazano je, da cepljenje z BCG navzkrižno ščiti miši s hudo kombinirano imunsko pomanjkljivostjo (SCID) pred razširjeno kandidiazo pri reševanju preživetja od 30 % do 100 %, pri čemer so vključene poti, neodvisne od limfocitov T in B [50].

Inducirano navzkrižno zaščito pri miših SCID, cepljenih z BCG, je vodila aktivacija proteina 2, ki vsebuje oligomerizacijsko domeno, ki veže nukleotidne receptorje, (NOD2) in epigenetske spremembe na mestu trimetilacije histona 3 lizina 4 (H3K4me3) v promotorskih regijah TLR-4 , kot tudi druge vnetne citokine v monocitih. Poleg tega je bilo v študijah na ljudeh predlagano tudi, da cepljenje z BCG inducira epigenetsko programiranje človeških monocitov v celotnem genomu in proizvaja IL-1 proti viremiji, ki jo povzroča okužba z virusom rumene mrzlice [51].

V takem scenariju se epigenetsko reprogramiranje šteje za ključni mehanizem usposabljanja prirojene imunosti za razvoj imunološkega spomina z uravnavanjem aktivacije genov z modifikacijo histona, kot je metilacija H3K4 ali acetilacija H3K27. Podobno je več RCT podprlo heterologni imunološki učinek, ki ga povzroči cepljenje proti BCG, na znižano obolevnost in umrljivost pri dojenčkih, pa tudi pri otrocih, ki trpijo za nalezljivimi boleznimi, ki niso TB [52,53].

Zato je bila heterologna imunost, ustvarjena s cepivi BCG, obravnavana kot preventivni in terapevtski ukrep za okužbo s SARS-CoV-2 [54].

Ubito ali inaktivirano cepivo se nanaša na injiciranje patogenov, ki so izgubili sposobnost proizvajanja bolezni, vendar ohranijo celotno ali delno strukturo, sestavljeno iz več antigenov, ki jih lahko fagocitirajo in prebavijo celice, ki predstavljajo antigen (APC), predvsem dendritične celice (DC), v uresničiti adaptivno imunost po subkutanem ali intramuskularnem dajanju.

Nato bi se APC-ji, obremenjeni z antigenom, preko molekul glavnega histokompatibilnega kompleksa tipa II (MHC II) preselili v sekundarne limfoidne organe do primarnih naivnih celic T (Th), ki pomagajo celicam B, ki nosijo antigen, pri diferenciaciji v spominske celice B ali kratkožive plazemske celice, ki najprej skrivni IgM, nato se podvrže zamenjavi razreda protiteles, da proizvede IgG. Ker je razpolovna doba IgM približno 2 dni, bi zamenjava izotipa na IgG zagotovila podaljšano razpolovno dobo približno 20 dni, kar bi zagotovilo zaščitni učinek med okužbo [55]. Poleg tega, da zagotavljajo več antigenov, so mrtva ali inaktivirana cepiva stabilna in varna, vendar zahtevajo več odmerkov, da z adjuvantnimi dodatki izzovejo učinkovito in široko zaščitno imunost [56].

Kot rečeno, slabosti uničenih ali inaktiviranih cepiv vključujejo po naključju, da so se inaktivirani patogeni razvili na površini komponent, da bi se izognili imunskemu nadzoru, ki bi še vedno znižal imunski odziv med cepljenjem [57]. Na splošno velja, da so ubita ali inaktivirana cepiva potencialni kandidati za aktivno imunizacijo proti nastajajočim patogenom, na primer SARS-CoV-2.

Podenotna cepiva kot podvrsta inaktiviranih cepiv vključujejo imunogene peptide patogenov, ki so zasnovani tako, da sprožijo spomin celic T in B, posredovan z APC, proti nalezljivim boleznim po subkutanem ali intramuskularnem dajanju več odmerkov plus adjuvansov.

Ustrezen postopek indukcije aktivne imunosti je podoben postopku pri ubitih ali aktiviranih cepivih. Kandidatne antigene v podenotnih cepivih običajno dovajajo gensko spremenjeni vektorji, kot so virusni vektorji ali živi bakterijski vektorji za cepiva z rekombinantno DNA.

V primeru koronavirusa bi protein S kot kandidatni antigen tako za podenotna cepiva kot za nevtralizirajoča protitelesa posredoval pri vezavi receptorja ACE2 gostiteljske celice na virusne patogene, pri čemer so receptorsko vezavne domene (RBD) proteinov S podobne pri SARS-CoV{{ 3}} in SARS-CoV.

Natančneje, protein S obsega dve podenoti, S1 in S2. Podenota S1 je sestavljena iz amino-terminalne domene in anRBD.

RBD se veže na ACE2 kot ciljni receptor gostiteljske celice, ki začne proces okužbe. Zato so podenotna cepiva sposobna inducirati antigen-specifična nevtralizirajoča protitelesa, ki bi ciljala na proteine ​​S in tako preprečila širjenje virusa.

Ti antigeni, predstavljeni v kliničnih preskušanjih, ki jih je odobrila FDA, se običajno dajejo neposredno ali z uporabo virusnih vektorjev, vključno z adenovirusom, ali bakterijskih vektorjev, kot so probiotiki. Poleg tega so v registriranih kliničnih preskušanjih ocenjena tudi preverjena cepiva proti respiratornim virusom na osnovi nanodelcev [58], kjer je bilo mogoče mRNA, kodirane z antigenom S, ki jih vsebujejo lipidno sestavljeni nanodelci, po inokulaciji neposredno prevesti v funkcionalne antigene S.

Vsaka oblika cepiva ima prednosti in slabosti. Na primer, DNA cepiva niso tako imunogena kot mRNA ali izdelki na osnovi beljakovin [59], medtem ko mRNA cepiva niso tako stabilna kot DNA cepiva.

Cepiva proti virusnim vektorjem so običajno bolj imunogena kot tista, ki uporabljajo druge vektorje, vendar bi virusni vektorji zmanjšali učinkovitost zaradi že obstoječe imunosti na vektor [60]. Podenotna cepiva, ki se osredotočajo na protein S, kritični virusni protein, ki se veže na ACE2 na gostiteljskih celicah, veljajo za varnejša od živih oslabljenih cepiv in bolj specifična od inaktiviranih cepiv.

Na podlagi seroloških dokazov iz objavljenih študij večina proteinskih cepiv, cepiv RNA in inaktiviranih cepiv zahteva dva odmerka, da zagotovi visoko stopnjo serokonverzije z najbolj oddaljenimi regijami nad 100, medtem ko lahko cepiva proti virusnim vektorjem zahtevajo le en odmerek, da dosežejo primerljivo močno raven serokonverzije (tabela 3 in Slika 3). Zahteve glede shranjevanja beljakovinskih cepiv, cepiv DNK in cepiv z inaktiviranimi virusi vključujejo temperature okoli 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F), medtem ko se za cepiva RNA lahko razlikujejo med izdelki, vključno z (1) 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F) za takojšnjo uporabo ali −20 ◦C (−4◦F) za dolgotrajno shranjevanje mRNA-1723 in (2) −80 ◦C(−112 ◦F) za BNT162b1.

Predlagano je, da se cepiva proti virusnim vektorjem hranijo pri 2 do 8 ◦C (36 do 46 ◦F) za takojšnjo uporabo ali –20 ◦C (–4◦F) za dolgoročno shranjevanje (tabela 3) [61].

Pasivna imunost se nanaša na prenos humoralne imunosti, pri kateri vpleteni zaščitni imunoglobulini, zlasti IgG, izhajajo iz imunskih posameznikov za nevtralizacijo patogenov pri neimunih prejemnikih [62].

Cepiva, ki temeljijo na umetno pridobljeni pasivni imunosti, so bila odobrena za profilakso in terapevtiko nalezljivih bolezni, zlasti kadar cepiva, katerih cilj je dolgotrajna aktivna imunost, niso prednostna, saj so te bolezni "tekma s časom" [63]; na primer, cepiva, za katera se je izkazalo, da zmanjšujejo umrljivost med bolniki s hudimi virusnimi okužbami, kot so virusi influence A in virusi ebole, bi vključevala intravensko injiciranje zaščitnih protiteles, deljenih iz rekonvalescentne plazme prebolelih bolnikov ali imuniziranih prejemnikov cepiva [64,65].

Podobno se je prenos rekonvalescentne plazme obravnaval kot kandidat za takojšnje zdravljenje hudih bolnikov s COVID-19 z ukrepi, ki vključujejo neposredno nevtralizacijo in imunomodulacijo, pri čemer je slednja vključena v (1) blokado citokinov ali komplementa, (2) preprečevanje DC zorenje ali (3) sprožitev regulativnega razvoja celic T [66–68].

For more information:1950477648nn@gmail.com