Varnost lubiprostona pri pediatričnih bolnikih s funkcionalnim zaprtjem: nerandomizirano, odprto preskušanjeⅠ
Dec 22, 2023
POVZETEK
Cilji:
Pediatrično funkcionalno zaprtje (PFC) prizadene do 30 % otrok. Sedanje zdravljenje pogosto ne vzdrži simptomatskega olajšanja. Lubiproston je lokalno delujoč aktivator kloridnih kanalov, ki spodbuja izločanje tekočine v tanko črevo, ne da bi vplival na koncentracijo elektrolitov v serumu. V 24-tedenski študiji smo ocenili varnost/prenašanje peroralnega lubiprostona kot zdravila za PFC.
Metode: To odprto varnostno preskušanje faze 3 je bilo izvedeno aprila in novembra 2016 na 13 lokacijah v ZDA, vključno z bolniki (starimi 6–17 let) z diagnozo PFC (merila Rim III). Bolniki<50 and 50 kg received lubiprostone 12 or 24 mcg twice daily for 24 weeks. Safety endpoints included incidence of treatment-emergent adverse events (TEAEs) and changes from baseline in clinical laboratory parameters and vital signs.
Results: Overall, 87 patients receiving lubiprostone, 64.3% (36/56) in the 12-mcg group and 54.8% (17/31) in the 24-mcg group, completed the study. Of 12 TEAEs leading to discontinuation, only upper abdominal pain occurred in >1 bolnik. TEAE so bili večinoma blage intenzivnosti, najpogosteje so poročali o gastrointestinalnih motnjah (driska, bruhanje). Pri vitalnih znakih, skrajšanih fizičnih pregledih in laboratorijskih preiskavah niso odkrili nobenih varnostnih pomislekov. Analize podskupin so ocenile vpliv kategorij starosti, spola in rase na TEAE in neželene učinke, povezane z zdravljenjem. Povprečne ocene raziskovalcev o učinkovitosti zdravljenja (lestvica 0–4) za skupine lubiprostona 12- oziroma 24-mcg so bile 2,8 oziroma 2,9 v 12. tednu ter 2,7 in 2,2 v tednu 24.
Zaključki: Pediatrična populacija je zdravilo Lubiprostone dobro prenašala. Incidenca TEAE je bila primerljiva s tisto, opaženo v prejšnjih kliničnih preskušanjih in pri odraslih.
Pediatrično funkcionalno zaprtje (PFC) je pogosta motnja, ki prizadene od 0,7 % do 29,6 % otrok po vsem svetu in predstavlja 95 % primerov zaprtja pri otrocih (1,2). Povezan je z bolečim ali trdim odvajanjem blata, zadrževanjem blata in fekalno inkontinenco (3) in ostaja izziv za paciente, družine in zdravstvene delavce, saj otroku povzroča veliko stisko in pomembno vpliva na stroške zdravstvenega varstva (3,4). .Ko se zaprtje nadaljuje v odrasli dobi, zmanjšana kakovost življenja povzroči negativne socialne posledice pri 20% bolnikov (5).
Sistematični pregled je pokazal, da so dolgotrajne simptome opazili pri približno 40 % otrok z zaprtjem po 6–12 mesecih zdravljenja (6). Čeprav se odvajala pogosto uporabljajo za obvladovanje kroničnega zaprtja pri otrocih, je premalo podatkov o njihovi učinkovitosti, varnosti in prenašanje (7). Pogosto uporabljeno odvajalo polietilenglikol je bilo pod drobnogledom, poročali so o neželenih dogodkih v prebavilih (GI) in nevropsihiatričnih (AE) (8,9). Kljub kronični naravi bolezni nobeno preskušanje ni preučilo dolgoročnih koristi zdravljenja z zdravili pri PFC (7).
Prukaloprid, agonist 5-hidroksitriptaminskega receptorja 4 z visoko afiniteto, je na splošno varen in ga bolniki dobro prenašajo, vendar je po učinkovitosti le primerljiv s placebom (10,11). Lubiproston je lokalno delujoč analog prostona, ki aktivira kloridne kanale. S spodbujanjem izločanja tekočine v tanko črevo pospeši celoten črevesni prehod brez vpliva na koncentracije elektrolitov v serumu (12,13). Preskusi lubiprostona so potrdili njegovo varnost in učinkovitost pri zdravljenju zaprtja (12,14–16), vključno z enim preskušanjem pri bolnikih s PFC (14).
Lubiproston je bil odobren za kronično idiopatsko zaprtje pri odraslih leta 2006 v Združenih državah (17). To preskušanje je raziskalo varnost lubiprostona kot zdravila za otroke in mladostnike s PFC; vendar je treba upoštevati, da lubiproston ni odobren za uporabo pri tej populaciji. Ta študija je bila izvedena, da bi zagotovili 24-podatke o tedenski izpostavljenosti in dopolnili podatke o varnosti iz ločenega randomiziranega kontroliranega preskušanja faze 3 z odprto razširitvijo (SAG/0211PFC-1131 in SAG/0211PFC-11 S1) v tej populaciji.
METODE
Oblikovanje študija
To je bilo multicentrično odprto varnostno preskušanje faze 3, ki je potekalo od 12. aprila 2016 do 4. novembra 2016 na 13 lokacijah v Združenih državah, da bi ocenili varnost in prenašanje kapsul orallubiprostona pri 12 ali 24 mcg dvakrat na dan (BID). bolnikom s PFC dajali 24 tednov. Preskus je vključeval 1-dnevno obdobje presejanja, 24-tedensko obdobje zdravljenja in 1-tedensko obdobje spremljanja.
Študija Populacija
Pacienti so bili izbrani iz mešanice ordinacije primarne zdravstvene oskrbe in gastroenterološke specializacije. Merila za upravičenost so vključevala naslednje: starost od 6 let do<18 years at the time of enrollment and written informed consent from the patient and guardian; meeting Rome III criteria for childhood functional constipation; and discontinuation of any medication affecting gastrointestinal (GI) motility. Exclusion criteria included: constipation attributed to a physical/mental/cognitive condition or to inflammatory bowel disease, medication, or anatomic, neurologic, or endocrine/metabolic factors; prior abdominal surgery, including bowel resection, colectomy, or gastric bypass surgery; and conditions affecting GI motility.
Institucionalni revizijski odbor vsakega študijskega centra je pred uporabo pregledal in odobril protokol študije in druge materiale. Vsi vidiki študije so bili izvedeni v skladu z USCode zveznimi predpisi (CFR), ki urejajo zaščito bolnikov (21 CFR 50), institucionalne revizijske odbore (21 CFR56) in obveznosti kliničnih raziskovalcev (21 CFR 312). Študija je bila registrirana na Clinictrials.gov (NCT02766777). Neodvisni odbor za spremljanje podatkov in varnosti je med študijo redno pregledoval varnostne podatke in upoštevane so bile smernice dobre prakse objavljanja.
Ocene študij
Študijski obiski so vključevali: pregled, vmesni telefonski obisk, vmesni klinični pregled, obisk ob koncu zdravljenja in kontrolni obisk 1. dan oziroma 1., 12., 24. oziroma 25. teden. O neželenih učinkih so poročali bolnik in/ali starš/zakoniti skrbnik od časa privolitve po seznanitvi do konca obdobja spremljanja. O pojavu kakršnih koli neželenih učinkov je ustno poročal bolnik ali starš/skrbnik med obiski na kraju samem kot odgovor na odprta vprašanja osebja na mestu. Za neželene učinke, ki so se pojavljali kadar koli med študijo, je osebje na lokaciji vedno prosilo za posodobitev izida med naslednjimi obiski ali telefonskimi klici. Neželene učinke so spremljali, dokler niso bili razrešeni, stabilizirani ali do 30 dni po koncu izpostavljenosti zdravljenju. Za dodatne podrobnosti o postopkih študije glejte Protokol študije, dodatno besedilo DigitalContent.
Odmerjanje
Bolniki so prejemali lubiproston v odmerku glede na težo v času vključitve: 12 mcg dvakrat na dan za<50 kg, and 24 mcg BID for 50 kg. If AEs continued for 3 days, the dose was reduced to a once-daily evening dose and these patients could resume the BID dose regimen at the investigator's discretion. If necessary, rescue medication was used to help induce a bowel movement. Each patient (along with a guardian) was educated about the protocol-specified use of rescue medications at screening and throughout the study.
Varnostne končne točke
Varnostne končne točke so bile incidenca neželenih učinkov, razvrščenih po medicinskem slovarju regulativnih dejavnosti (MedDRA), različica 19.1, organski sistem in prednostni izraz; spremembe kliničnih laboratorijskih parametrov (hematologija, serumska kemija in analiza urina) glede na izhodiščno vrednost; spremembe od izhodišča pri skrajšanem fizičnem pregledu; in spremembe od izhodišča v meritvah vitalnih znakov, vključno z višino in težo.
Raziskovalno
Ocene raziskovalcev končne točke o učinkovitosti zdravljenja so raziskovalci zbrali v 12. in 24. tednu (3. in 4. obiska) z uporabo 5-točkovne ocenjevalne lestvice: 0 ¼ sploh ni učinkovito; 1 ¼ malo učinkovito; 2 ¼ srednje učinkovito; 3 ¼ precej učinkovito; 4 ¼izjemno učinkovito.
Statistična analiza
Statistične analize so bile izvedene za varnostno populacijo, ki je sestavljena iz vseh vključenih bolnikov, ki so vzeli 1 odmerek študijskega zdravila. Velikost vzorca je bila izračunana na vsaj 100bolniki zaključijo celotno 24--tedensko obdobje zdravljenja (na podlagi pričakovanega odpada). Demografski podatki bolnikov in ocene dejanske izpostavljenosti v študiji so bili povzeti z opisno statistiko. Prvotni izrazi, ki so jih raziskovalci uporabili za identifikacijo neželenih učinkov, so bili kodirani v organski sistem MedDRA kot prednostni izrazi in povzeti po incidenci.
Rezultati kliničnih laboratorijskih parametrov so bili povzeti s povprečnimi spremembami od obiskov pred zdravljenjem do obiskov po zdravljenju z uporabo opisne statistike; Analize navzkrižne tabele so bile izvedene tudi za laboratorijske parametre z uporabo navedenih običajnih referenčnih razponov. Za ovrednotenje sprememb vitalnih znakov, vključno z višino in težo, med študijo so bili podani opisni statistični podatki.
Naravno zeliščno zdravilo za lajšanje zaprtja - Cistanche
Cistanche je rod parazitskih rastlin, ki spada v družino Orobanchaceae. Te rastline so znane po svojih zdravilnih lastnostih in se že stoletja uporabljajo v tradicionalni kitajski medicini (TCM). Vrste Cistanche najdemo predvsem v sušnih in puščavskih regijah Kitajske, Mongolije in drugih delov Srednje Azije. Za rastline Cistanche so značilna mesnata, rumenkasta stebla in so zelo cenjene zaradi potencialnih koristi za zdravje. V TKM se verjame, da ima Cistanche tonične lastnosti in se običajno uporablja za hranjenje ledvic, povečanje vitalnosti in podporo spolne funkcije. Uporablja se tudi za reševanje težav, povezanih s staranjem, utrujenostjo in splošnim dobrim počutjem. Čeprav ima Cistanche dolgo zgodovino uporabe v tradicionalni medicini, znanstvene raziskave o njeni učinkovitosti in varnosti še potekajo in so omejene. Znano pa je, da vsebuje različne bioaktivne spojine, kot so feniletanoidni glikozidi, iridoidi, lignani in polisaharidi, ki lahko prispevajo k njegovim zdravilnim učinkom.
Wecistanchejevacistanche prašek, cistanche tablete, cistanche kapsulein drugi izdelki so razviti z uporabopuščavacistanchekot surovine, vse skupaj pa dobro vpliva na lajšanje zaprtja. Specifični mehanizem je naslednji: Cistanche naj bi imel potencialne koristi za lajšanje zaprtja na podlagi tradicionalne uporabe in nekaterih spojin, ki jih vsebuje. Medtem ko so znanstvene raziskave o učinku Cistanche na zaprtje omejene, se domneva, da ima več mehanizmov, ki lahko prispevajo k njegovemu potencialu za lajšanje zaprtja. Odvajalni učinek:Cistanchese že dolgo uporablja v tradicionalni kitajski medicini kot zdravilo za zaprtje. Domneva se, da ima blag odvajalni učinek, ki lahko pomaga spodbujati gibanje črevesja in povzroči zaprtje. Ta učinek je mogoče pripisati različnim spojinam v Cistancheju, kot so feniletanoidni glikozidi in polisaharidi. Vlaženje črevesja: Na podlagi tradicionalne uporabe velja, da ima Cistanche vlažilne lastnosti, posebej usmerjene na črevesje. Spodbujanje hidracije in mazanja črevesja lahko pomaga zmehčati orodja in olajšati lažji prehod ter tako ublažiti zaprtje. Protivnetni učinek: zaprtje je lahko včasih povezano z vnetjem v prebavnem traktu. Cistanche vsebuje določene spojine, vključno s feniletanoidnimi glikozidi in lignani, za katere se verjame, da imajo protivnetne lastnosti. Z zmanjšanjem vnetja v črevesju lahko pomaga izboljšati rednost odvajanja blata in lajša zaprtje.
