Varnost vodnega izvlečka stebel Cistanche Tubulosa kot novega živila v skladu z uredbo

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com

EFSA NDA panel (EFSA panel za prehrano, nova živila in živilske alergene), Dominique Turck, Jacqueline Castenmiller, Stefaan De Henauw, Karen Ildico Hirsch-Ernst, John Kearney, Alexandre Maciuk, Inge Mangelsdorf, Harry J McArdle, Androniki Naska, Carmen Pelaez , Kristina Pentieva, Alfonso Siani, Frank Thies, Sophia Tsabouri, Marco Vinceti, Francesco Cubadda, Thomas Frenzel, Marina Heinonen, Rosangela Marchelli, Monika Neuhauser-Berthold, Morten Poulsen, Miguel Prieto Maradona, Josef Rudolf Schlatter, € Henk van Loveren, Wolfgang Gelbmann in Helle Katrine Knutsen

Povzetek

Na zahtevo Evropske komisije je bil odbor EFSA za prehrano, nova živila in živilske alergene (NDA) zaprošen za mnenje o vodnem izvlečkuCistanchetubulozaizhaja kot novo živilo (NF) za uporabo v prehranskih dopolnilih (FS) in živilih za posebne zdravstvene namene (FSMP). Ciljna populacija je splošna odrasla populacija brez nosečnic in doječih žensk. Predlagatelj predlaga največji dnevni vnos 2 g za živila za prehrano in najvišjo raven uporabe 10 odstotkov za živila za živila za posebne namene. Značilne sestavine ekstrakta sofeniletanoidglikozidi(vsaj 70 odstotkov NF), zlastiehinakozid(25–45 odstotkov NF). NF je bil leta 2005 na Kitajskem odobren kot zdravilo na recept za zdravljenje vaskularne demence. Panel ugotavlja, da je integrirana analiza treh študij, ki so zajemale 1.076 bolnikov z vaskularno demenco, zdravljenih s predlaganim NF v dnevnem odmerku 1.800 mg, poročala, da je bilo 12 neželenih dogodkov (AE) razvrščenih kot "zagotovo", "verjetno" ali " morda povezane z izpostavljenostjo NF. Dva od teh neželenih učinkov sta bila razvrščena kot huda (možganska krvavitev in epilepsija). Odbor meni, da poročani neželeni učinki vzbujajo pomisleke glede varnosti. Odbor ugotavlja tudi omejitve predloženih toksikoloških študij, zlasti neskladnost s pristopom EFSA glede strategije testiranja genotoksičnosti ter neskladnost z dobro laboratorijsko prakso (GLP) in ustreznimi dokumenti s smernicami OECD o toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih. študije. Glede na neželene učinke v študijah na ljudeh svet meni, da dodatne toksikološke študije, ki sledijo smernicam za testiranje, ne bi mogle odpraviti pomislekov, ki izhajajo iz študij na ljudeh. Panel ugotavlja, da varnost NF ni bila dokazana.

Ključne besede:nova živila,Cistanche tubulosa, feniletanoidni glikozidi,ehinakozid, prehransko dopolnilo, hrana za posebne zdravstvene namene

1. Uvod

1.1. Ozadje in projektna naloga, ki jih je določila Evropska komisija

Družba Sinphar Tian-Li Pharmaceutical Co., Ltd. je 1. oktobra 2019 v skladu z 10. členom Uredbe (EU) 2015/22831 Evropski komisiji vložila zahtevo za dovoljenje za dajanje zdravila na trg Unije zaCistanche(C.) tubulozaizvleček kot novo živilo (NF). V vlogi se zahteva dovoljenje za uporabo izvlečka C. tubulosa v prehranskih dopolnilih in hrani za posebne zdravstvene namene. Vlagatelj je zahteval tudi varstvo podatkov v skladu s 26. členom Uredbe (EU) 2015/2283. V skladu s členom 10(3) Uredbe (EU) 2015/2283 Evropska komisija prosi Evropsko agencijo za varnost hrane, da predloži znanstveno mnenje o izvlečku C. tubulosa kot NF. Poleg tega mora Evropska agencija za varnost hrane v svoje znanstveno mnenje vključiti izjavo o tem, ali in v kakšnem obsegu so bili zaščiteni podatki, za katere vlagatelj zahteva varstvo podatkov, uporabljeni pri pripravi mnenja v skladu z zahteve člena 26(2)(c) Uredbe (EU) 2015/2283.

2. Podatki in metodologije

2.1. podatki

Ocena varnosti tega NF temelji na podatkih, predloženih v aplikaciji.

Upravne in znanstvene zahteve za prijave NF iz člena 10 Uredbe (EU) 2015/2283 so navedene v Izvedbeni uredbi Komisije (EU) 2017/24691.

Skupna in strukturirana oblika za predstavitev vlog za NF je opisana v Smernicah EFSA o pripravi in ​​predstavitvi vloge za NF (odbor EFSA NDA, 2016). Kot je navedeno v teh navodilih, je vlagatelj dolžan zagotoviti vse razpoložljive (lastniške, zaupne in objavljene) znanstvene podatke (vključno s podatki v prid in ne v prid), ki so pomembni za varnost NF.

Ta aplikacija NF vključuje zahtevo za zaščito zaščitenih podatkov v skladu s 26. členom Uredbe (EU) 2015/2283. Podatki, ki jih vlagatelj zahteva za zaščito, vključujejo vse toksikološke študije in študije na ljudeh te aplikacije.

2.2. Metodologije

Ocena sledi metodologiji, določeni v smernicah EFSA o aplikacijah NF (EFSA NDA Panel, 2016) in načelih, opisanih v ustreznih obstoječih dokumentih s smernicami znanstvenega odbora EFSA. Pravne določbe za oceno so določene v 11. členu Uredbe (EU) 2015/2283 in 7. členu Izvedbene uredbe Komisije (EU) 2017/2469.

Ta ocena se nanaša samo na tveganja, ki bi lahko bila povezana z uživanjem NF v predlaganih pogojih uporabe, in ni ocena učinkovitosti NF glede na domnevne koristi.

3. Ocenjevanje

3.1. Uvod

NF, ki je predmet prijave, je vodni izvleček stebel C. tubulosa, ki se goji na Kitajskem. Vsebuje najmanj 70 odstotkovfeniletanoidglikozidi. NF je namenjen uporabi kot sestavina prehranskih dopolnil in živil za posebne zdravstvene namene. Ciljna populacija je splošna odrasla populacija brez nosečnic in doječih žensk.

3.2. Identiteta NF

NF je vodni izvleček, pridobljen iz posušenih stebelCistanchetubuloza(Schenk) Wight.

3.3. Proces produkcije

Gojenje C. tubulosa zahteva najprej gojenje gostiteljske rastline Tamarix Chinensis, ki je nato cepljena s parazitsko rastlino C. tubulosa. Po obiranju C. tubulosa stebla operemo, narežemo na rezine in posušimo. Proizvodni proces NF obsega ekstrakcijo z vodo, koncentracijo, obarjanje z etanolom in korake sušenja z razprševanjem.

3.4. Podatki o sestavi

Glede na približne analize dveh serij vsebuje NF približno 93 g ogljikovih hidratov, od tega približno 1,3 g vlaknin, 1,5 g beljakovin, 1,3 g lipidov, 3,2 g vlage in 0.2 g pepela na 100 g. Glavna sestavina ekstrakta je skupinafeniletanoidglikozidi(vsaj 70 odstotkov NF) in zlastiehinakozid(25–45 odstotkov NF). Polegehinakozid, drugofeniletanoidni glikozidiidentificirani v NF so 20 -acetilakteozid, akteozid, kampneozid I, kampneozid II, cistantubulozid A, cistantubulozid B1, B2, cistantubulozid C1, C2, krenatozid, dekafeoilakteozid,ehinakozid, izoakteozid, Rhodiola stran, siringalid A 30 -aL-ramnopiranozid in tubulozid A.

Vlagatelj je predložil rezultate sedmih serij, ki so pokazale vsebinofeniletanoidglikozidiinehinakozidgibljejo med 73,5 odstotka in 79,8 odstotka oziroma 31,9 odstotka oziroma 38,9 odstotka.

Teh sedem serij je bilo analiziranih tudi glede ostankov topil, težkih kovin in mikrobioloških parametrov. Na nekaterih serijah surovin in NF so bila izvedena dodatna testiranja na pesticide in aflatoksine.

3.4.1. Stabilnost

Vlagatelj je izvedel 48-mesečno (25 stopinj /RH 60 odstotkov) in pospešeno 6-mesečno (40 stopinj /RH 75 odstotkov) testiranje stabilnosti na šestih serijah. Ob koncu 48 mesecev jefeniletanoidglikozidiinehinakozidgibal med 70,1 odstotka in 79,1 odstotka oziroma 30,1 odstotka oziroma 37,1 odstotka. Ob koncu 6 mesecev v pogojih pospešenega shranjevanja so bili razponi 71,3–75,3 odstotka oziroma 28,0–35,1 odstotka.

3.5. Specifikacije

Specifikacije NF, kot jih je predlagal vlagatelj, so navedene v tabeli 1.

Odbor ugotavlja specifikacijski parameter „benzen“, ki je genotoksičen in rakotvoren.

3.6. Zgodovina uporabe NF in/ali njegovega vira

3.6.1. Zgodovina uporabe vira

Po navedbah vlagatelja ima rastlina dolgo zgodovino uporabe v Aziji, zlasti v tradicionalni kitajski medicini. Vlagatelj je predložil tudi informacije, da se korenina C. tubulosa v Kanadi uporablja kot eno od „zdravil in zdravstvenih izdelkov“ (Health Canada, 2019).

3.6.2. Zgodovina uporabe NF

Po navedbah vlagatelja je izvleček v Tajvanu dovoljen za uporabo v hrani z največjim dnevnim odmerkom 450 mg (Tajvanska uprava za hrano in zdravila, 2017). Na Kitajskem je leta 2005 pridobil dovoljenje za promet kot zdravilo na recept za zdravljenje vaskularne demence.

3.7. Predlagane uporabe in ravni uporabe ter pričakovani vnos

3.7.1. Ciljna populacija

Ciljna populacija, ki jo predlaga vlagatelj, je splošna odrasla populacija brez nosečnic in doječih žensk. „Nezadostni podatki“ za te subpopulacijske skupine so bili razlog za njihovo izključitev.

3.7.2. Predlagane uporabe in ravni uporabe

Vlagatelj predlaga uporabo NF za prehranska dopolnila v višini porabe 2 g/dan in za živila za posebne zdravstvene namene (ŽVP) 100 g/kg živila. Največji dnevni vnos NF ni bil predlagan za živila za posebne zdravstvene namene.

3.8. Absorpcija, porazdelitev, metabolizem in izločanje (ADME)

Iskanje literature, ki ga je opravil prijavitelj, je odkrilo sedem študij, objavljenih v sedmih člankih, povezanih z ADME in izvlečki stebla C. tubulosa. Te študije so vključevale informacije o modelih in vitro (Li et al., 2016a, 2017) za preučevanje metabolitovehinakozidcistanozid, akteozid in izoakteozidehinakozidin modele podgan (Jia et al., 2006; Wang et al., 2009; Cui et al., 2016; Li et al., 2016a,b; Qi et al., 2013) za preučevanje biološke uporabnosti, porazdelitve, metabolizma in odprava nekaterihfeniletanoidglikozidikot naprimerehinakozid, akteozid in izoakteozid.

3.9. Podatki o hranilni vrednosti

Ob upoštevanju približnih analiz, navedenih v razdelku 3.4 (Podatki o sestavi), svet meni, da uživanje 2 g NF na dan ni prehransko neugodno.

3.10. Toksikološke informacije

Vlagatelj je predložil več toksikoloških študij, po mnenju vlagatelja so bile vse izvedene z NF, vendar tega ne dokazujejo informacije v poročilih o študijah.

Genotoksičnost so preučevali v štirih testih bakterijske reverzne mutacije (Center province Hunan za nadzor in preprečevanje bolezni, 2005; Center za razvoj biotehnologije, 2008a; Center za nadzor in preprečevanje province Hubei, 2010a; Liao et al., 2018), v enem vitro test kromosomske aberacije (Liao et al., 2018) in v dveh mikronukleusnih testih miši in vivo (Razvojni center za biotehnologijo, 2008b; Center za nadzor in preprečevanje bolezni province Hubei, 2010b).

Kar zadeva testiranje na živalih, je vlagatelj predložil eno študijo akutne toksičnosti pri miših (Center province Hubei za nadzor in preprečevanje bolezni, 2010b), dve študiji subakutne toksičnosti pri podganah (Center province Hunan za nadzor in preprečevanje bolezni, 2005; Liao et al., 2018). , eno študijo subkronične toksičnosti pri podganah (Center province Hubei za nadzor in preprečevanje bolezni, 2010b) in 6-mesečne študije pri podganah in psih, namenjenih preučevanju kronične toksičnosti in rakotvornosti (Pekinška univerza za farmacevtske znanosti, 1998a,b. )

Panel ugotavlja, da strategija testiranja genotoksičnosti ni bila v skladu s smernicami EFSA, ki zahtevajo stopenjski pristop za obravnavo genotoksičnosti v prvem koraku s testom bakterijske povratne mutacije in mikronukleusnim testom in vitro (znanstveni odbor EFSA, 2011). Odbor tudi meni, da študije akutne toksičnosti niso pomembne za oceno varnosti NF. Poleg tega nobena od študij toksičnosti pri ponovljenih odmerkih ni v skladu z dobro laboratorijsko prakso (GLP) in ustreznimi dokumenti s smernicami OECD. To velja tudi za študijo subkronične toksičnosti, ki je bila nezadostno opisana na osmih straneh v neobjavljenem poročilu Centra za nadzor in preprečevanje bolezni province Hubei (2010b).

3.10.1. Človeški podatki

Predlagatelj je predstavil štiri študije na ljudeh, izvedene z NF, povzete v tabeli 2.

En članek je bil posredovan v nenadzorovanem odprtem preskušanju z 18 bolniki z zmerno Alzheimerjevo boleznijo, zdravljenimi z dvema kapsulama po 300 mg NF trikrat na dan (skupni dnevni odmerek 1800 mg) 48 tednov (Guo et al., 2013). Za varnost pomembne končne točke so bili vitalni znaki (krvni tlak, srčni utrip in telesna teža); hematološki parametri (skupno in diferencialno število belih krvnih celic, hemoglobin, število rdečih krvnih celic in število trombocitov) in biokemija krvi, elektrokardiografija (EKG); in neželeni dogodki (AE). V 24., 36. in 48. tednu naj bi bil diastolični krvni tlak statistično značilno nižji za 6–7 mm Hg v primerjavi s tednom 0. En bolnik je poročal o slabosti po 8 tednih, en bolnik pa je imel halucinacije na začetku študije in ponovitev v 12. tednu. En in trije bolniki so pokazali zvišanje (številke niso navedene) alanin aminotransferaze (ALT) v 24. tednu oziroma 48. tednu. Avtorji so poročali, da so vsi neželeni učinki blagi. Panel ugotavlja nenadzorovano zasnovo študije in meni, da ni mogoče sklepati o tem, ali so bili prijavljeni neželeni učinki vzročno povezani z zdravljenjem ali ne.

Poleg tega je prijavitelj predložil tudi celovito analizo podatkov o varnosti iz treh kliničnih preskušanj (faza II, III in IV) pri bolnikih z vaskularno demenco (Sinphar, 2011). To poročilo je analiziralo neželene učinke, o katerih so poročali v teh treh 3-mesečnih preskušanjih. Zajel je podatke o varnosti 1076 bolnikov, ki so v teh treh preskušanjih prejemali NF v dnevnem odmerku 1800 mg, v primerjavi s podatki o varnosti 229 bolnikov (primerjalna skupina), zdravljenih s 6 mg ergoloidnih mezilatov na dan (mešanica treh alkaloidi rožička) v dveh kontroliranih preskušanjih (tj. preskušanji faze II in faze III).

V teh treh študijah je 46 preiskovancev doživelo 49 neželenih učinkov. Stopnja pojavljanja neželenih učinkov je bila 3,72 odstotka (n=40) za skupino NF in 3,93 odstotka (n=9) za primerjalno skupino. Šest od skupno osmih neželenih učinkov, razvrščenih kot "hudi", se je pojavilo v skupini NF, kar predstavlja podobno stopnjo pojavljanja za obe skupini. Med 40 neželenimi učinki, o katerih so poročali za skupino NF, so glavni raziskovalci študije menili, da je bil eden 'gotovo povezan' z NF (gastritis zmerne stopnje), trije neželeni učinki pa so veljali za 'verjetno povezane' z NF (zaprtje zmerne stopnje). stopnja, epilepsija ali huda stopnja in blaga zaspanost) in osem neželenih učinkov je bilo razvrščenih kot "možno povezanih" z NF (možganska krvavitev hude stopnje, želodčna hemoragična razjeda in letargija zmerne stopnje, dvakratno zaprtje, enkrat omotica, utrujenost in zaspanost blage stopnje). Stopnja pojavnosti neželenih učinkov, ki so veljali za zagotovo, verjetno ali morda povezane z zdravljenjem z NF, je bila približno 1,1 odstotka. Po mnenju avtorjev te celovite analize se zdi, da je izvleček stebla C. tubulosa "razmerno varen" za preučevano populacijo, tj. bolnike z vaskularno demenco. To poročilo se je sklicevalo tudi na 5-letno periodično posodobljeno poročilo o varnosti za izdelek, odobren kot zdravilo na recept na Kitajskem za zdravljenje vaskularne demence, ki kaže, da pri 844 bolnikih, ki so bili zdravljeni od odobritve za promet leta 2005, ni bilo neželenih učinkov prijavljen.

4. Razprava

Odbor ugotavlja, da je integrirana analiza treh študij na ljudeh zajela 1076 bolnikov z vaskularno demenco, zdravljenih s predlaganim NF v dnevnem odmerku 1800 mg. Panel tudi ugotavlja, da sta pristop k ocenjevanju varnosti pri ljudeh in zasnova študij na ljudeh (zlasti uporaba odobrenega zdravila kot primerjalnega zdravila v študijah faze II in III) sledila splošnemu pristopu, uporabljenemu za klinični razvoj zdravila zdravilo, ne pa nova hrana. Uporaba zdravila kot primerjalnega zdravila namesto placebo kontrole omejuje zaključke, ki jih je mogoče izpeljati iz takih študij za oceno varnosti NF. Medtem ko je namen ocenjevanja varnosti zdravila podpreti oceno tveganja in koristi za določeno skupino bolnikov, bi morala randomizirana kontrolirana preskušanja na ljudeh, ki obravnavajo varnost NF, raje uporabiti kontrolo s placebom in v idealnem primeru splošno populacijo.

V nasprotju s premisleki vlagatelja v integriranih analizah treh preskušanj z bolniki z vaskularno demenco in ki je menil, da je izdelek varen za takšne bolnike, svet ocenjuje varnost NF za splošno odraslo populacijo brez jemanja upoštevati morebitne koristi. Panel ugotavlja pojav 12 (1,1 odstotka) neželenih učinkov v treh študijah, ki so zajemale 1076 preiskovancev, za katere je glavni raziskovalec študije ocenil, da so "gotovo", "verjetno" ali "morda povezani" z zdravljenjem z NF. Dva od teh neželenih učinkov sta bila razvrščena kot huda (možganska krvavitev in epilepsija).

Odbor meni, da poročani neželeni učinki vzbujajo pomisleke glede varnosti. Odbor ugotavlja tudi omejitve predloženih toksikoloških študij, zlasti neskladnost s smernicami EFSA o strategiji testiranja genotoksičnosti ter neskladnost z GLP in ustreznimi dokumenti s smernicami OECD za študije toksičnosti pri ponavljajočih se odmerkih. Glede na neželene učinke v študijah na ljudeh svet meni, da dodatne toksikološke študije, ki sledijo smernicam za testiranje, ne bi mogle odpraviti pomislekov, ki izhajajo iz študij na ljudeh.

5. Sklepi

Panel ugotavlja, da varnost NF ni bila dokazana.

6. Ukrepe je sprejela EFSA

1) 29. 5. 2020 je EFSA prejela pismo Evropske komisije z zahtevo po znanstvenem mnenju o varnosti vodnega izvlečka g.Cistanchetubulozastebla, Ref. Ares (2020) 2872765 – 3.6.2020.

2) Dne 29. 5. 2020 veljavna vloga za vodni izvleček ozCistanchetubulozastems, ki je bil oddan po imenu podjetja, je Evropska komisija dala na voljo EFSA prek portala Komisije za e-oddajo (NF2019/1318) in sprožila je postopek znanstvene ocene.

3) Na seji 24. novembra 2020 je svet NDA po oceni podatkov sprejel znanstveno mnenje o varnosti vodnega izvlečkaCistanche tubulozaizhaja kot NF v skladu z Uredbo (EU) 2015/2283.

Od: ' Varnost vodnega izvlečkaCistanche tubulozastebla« Dominique Turck, et al

---EFSA Journal 2021;19(1):6346

Reference

Cui Q, Pan Y, Bai X, Zhang W, Chen L in Liu X, 2016. Sistematična karakterizacija metabolitovehinakozidinakteozidodCistanche tubulozav podganji plazmi, žolču, urinu in blatu na podlagi UPLC-ESI-Q-TOF-MS. Biomedicinska kromatografija, 30, 1406–1415.

Razvojni center za biotehnologijo, 2008a. AMES TEST STA-1 Zdravilna snov (izvlečki C. tubulosa). Razvojni center za biotehnologijo, 2008b. Mikronukleusni test pri miših - STA-1 Zdravilna snov (izvlečki C. tubulosa).
EFSA NDA Panel (EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies), 2016. Smernice za pripravo in predložitev vloge za avtorizacijo novega živila v kontekstu Uredbe (EU) 2015/2283. EFSA Journal 2016;14(11):4594, 24 str. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4594
Znanstveni odbor EFSA, 2011. Znanstveno mnenje o strategijah testiranja genotoksičnosti, ki se uporabljajo za oceno varnosti hrane in krme. EFSA Journal 2011;9(9):2379, 69 str. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2011.2379
Guo Q, Zhou Y, Wang CJ, Huang YM, Lee YT, Su MH in Lu J, 2013. Odprta, s placebom nekontrolirana študija glikozidnih kapsul C. tubulosa (Memoregain(®) za zdravljenje zmerne Alzheimerjeve bolezni Bolezen Am J Alzheimer Dis Other Demen, 28, 363–370.
Health Canada, 2019. Podatkovna zbirka sestavin naravnih zdravstvenih izdelkov: C. tubulosa 2019. Na voljo na spletu: http://webprod.hc-sc.gc.ca/nhpid-bdipsn/orgReq.do?id=1983&lang{{ 5}}eng

Center za nadzor in preprečevanje bolezni province Hubei, 2010a. C. tubulosa (izvleček) Poročilo o testu Ames.
Center za nadzor in preprečevanje bolezni province Hubei, 2010b. Eksperimentalno poročilo o varnostni toksikologiji C. tubulosa.
Center za nadzor in preprečevanje bolezni province Hunan, 2005. Poročilo o preskusu ocene varnosti toksikologije ekstrakta C.
Jia C, Shi H, Wu X, Li Y, Chen J in Tu P, 2006. Določitevehinakozidv serumu podgan s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti z reverzno fazo z ultravijolično detekcijo in njeno uporabo pri farmakokinetiki in biološki uporabnosti. Journal of Chromatography. B, Analitične tehnologije v biomedicini in znanostih o življenju, 844, 308–313.
Li Y, Zhou G, Peng Y, Tu P in Li X, 2016a. Preverjanje in prepoznavanje treh tipičnihfeniletanoidglikozidimetabolitov iz Cs Herba s človeškimi črevesnimi bakterijami z uporabo UPLC/Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 118, 167–176.
Li Y, Peng Y, Wang M, Zhou G, Zhang Y in Li X, 2016b. Hitro presejanje in ugotavljanje razlik med metaboliti vodnega izvlečka C. deserticola in C. tubulosa pri podganah s kombinirano analizo prepoznavanja vzorcev UPLC-Q-TOF-MS. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 131, 364–372.
Li Y, Peng Y, Wang M, Tu P in Li X, 2017. Človeški gastrointestinalni metabolizem vodnega izvlečka Cs Herba in vitro: pojasnitev presnovnega profila na podlagi celovite identifikacije metabolitov v želodčnem soku, črevesnem soku, človeških črevesnih bakterijah, in črevesni mikrosomi. Journal of Agriculture and Food Chemistry, 65, 7447–7456.
Liao PL, Li CH, Tsa LS, Kang JJ in Chang YW, 2018. Ocena varnosti izdelka zdrave hrane C. tubulosa Memoregain®: genotoksičnost in 28--dnevni test toksičnosti pri ponovljenih odmerkih. Živilska in kemična toksikologija, 118, 581–588.
Fakulteta za farmacevtske vede Pekinške univerze, 1998a. Peroralna kronična toksičnost STA-1 pri podganah. Fakulteta za farmacevtske vede Univerze v Pekingu, 1998b. Peroralna študija kronične toksičnosti STA-1 pri psih.
Qi M, Xiong A, Li P, Yang Q, Yang L in Wang Z, 2013. Identifikacija akteozida in njegovih glavnih metabolitov v podganjem urinu s tekočinsko kromatografijo z ultrazmogljivostjo v kombinaciji s kvadrupolno tandemsko masno spektrometrijo z elektrosprej ionizacijo s časom preleta. Journal of Chromatography. B, Analitične tehnologije v biomedicini in znanostih o življenju, 940, 77–85.
Sinphar, 2011. Integrirana analiza podatkov o varnosti iz treh kliničnih preskušanj. Tajvanska uprava za hrano in zdravila, 2017. Seznam surovin, ki so na voljo za uporabo v hrani: C. tubulosa 2017.

Wang Y, Hao H, Wang G, Tu P, Jiang Y, Liang Y, Dai L, Yang H, Lai L, Zheng C, Wang Q, Cui N in Liu Y, 2009. Pristop k prepoznavanju zaporednih metabolitov tipičnega feniletanoidni glikozid,ehinakozid, ki temelji na analizi masne spektrometrije s tekočinsko kromatografijo-ionsko pastjo in časom leta. Talanta, 80, 572–580.

Okrajšave

ADME absorpcija, porazdelitev, metabolizem in izločanje

AE neželeni dogodki

ALT alanin aminotransferaza

CFU enote, ki tvorijo kolonije

EKG elektrokardiografija

FS Prehranska dopolnila

FSMP hrana za posebne zdravstvene namene

GC plinska kromatografija

Dobra laboratorijska praksa GLP

HPLC tekočinska kromatografija visoke ločljivosti

Panel NDA o prehrani, novih živilih in alergenih v hrani

NF nova hrana

OECD Organizacija za gospodarsko sodelovanje in razvoj

RH relativna vlažnost

Znanstveni odbor SC

TID trikrat na dan

TLC tankoplastna kromatografija

USP Farmakopeja Združenih držav Amerike