Cepiva proti SARS-CoV-2, tehnologije za razvoj cepiv in znatna prizadevanja za razvoj cepiv med pandemijo: pridobljena spoznanja bi lahko pomagala v boju proti naslednji pandemiji

Povzetek:

Trenutno se bližamo trem letom od začetka pandemije koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19). SARS-CoV-2 je povzročil obsežne motnje v vsakdanjem življenju, javnem zdravju in svetovnem gospodarstvu. Zaenkrat je cepivo proti virusu delovalo bolje od pričakovanj. Med pandemijo smo doživeli več stvari, kot so virus in njegova patogeneza, klinične manifestacije in zdravljenja; nastajajoče variante; različna cepiva; in procesi razvoja cepiva. Ta pregled opisuje, kako je bilo vsako cepivo razvito in odobreno s pomočjo sodobne tehnologije. Razpravljamo tudi o kritičnih mejnikih med procesom razvoja cepiva. V dveh letih raziskav, razvoja, kliničnih preskušanj in cepljenja smo se iz različnih držav naučili več lekcij. Spoznanja, pridobljena v procesu razvoja cepiva, bodo pomagala v boju proti naslednji pandemiji.

Ključne besede:cepiva; pandemija COVID-19; lekcija naučena; SARS-CoV-2}}

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

1. Uvod

Pandemija koronavirusne bolezni 2019 (COVID-19) je bila šokantno in žalostno obdobje in zdaj je čas, da se ozremo nazaj. COVID-19 se je pojavil decembra 2019, ko je bil odkrit prvi primer v Wuhanu na Kitajskem [1]. Svetovna zdravstvena organizacija je 30. januarja 2020 zaradi hitrega širjenja virusa izven Kitajske razglasila izredne razmere mednarodnega pomena za javno zdravje (PHEIC). Nato je WHO 11. marca 2020 razglasila pandemijo [2]. Do junija 2020 je večino velikih držav prizadela pandemija. Virus je okužil že več kot 200 držav po vsem svetu. Visoka stopnja smrtnosti (CFR) je bila ugotovljena pri starejši moški populaciji. V tej skupini je bil povprečni CFR 1–7 % [3]. Če pogledamo nazaj na CFR po državah, so poročali o najvišji v Mehiki. Druga najvišja je bila zabeležena v Italiji. Drugi pomembni CFR so bili opaženi v Združenem kraljestvu, Španiji, Franciji in Rusiji [3]. Obstaja znatno večje tveganje za okužbo s COVID-19 pri bolnikih s sočasnimi boleznimi, kot so sladkorna bolezen, srčne težave in hipertenzija [4]. Do 30. decembra 2022 je bilo ugotovljenih več kot 660 milijonov primerov COVID-19 in prijavljenih je bilo več kot 6,69 milijona smrti. Identificiranih je bilo več terapevtskih in imunoterapevtskih molekul za nadzor okužbe [5,6]. Terapevtske molekule vključujejo remdesivir, favipiravir in deksametazon [7,8]. Imunoterapevtske molekule vključujejo mavrilimumab in tocilizumab [7,9–11]. Izvedena so bila številna klinična preskušanja za oceno spremenjenih terapevtikov proti SARS-CoV-2.

Cepljenja imajo pomembno vlogo v svetovnem zdravju. Pomagajo podaljšati dolgo zdravo življenje in pričakovano življenjsko dobo. Cepljenje je koristna metoda za preprečevanje številnih smrtonosnih in nalezljivih bolezni. Ugotovljeno je bilo, da je eden najpomembnejših načinov boja proti pandemiji [12,13]. Primeri njegove uporabnosti so izkoreninjenje črnih koz in otroške paralize [14,15]. Zaradi uvedbe cepljenja se je pogostost številnih otroških bolezni, kot sta ošpice in otroška paraliza, precej zmanjšala [16,17]. Trenutno se cepljenje proti gripi v veliki meri izvaja vsako leto, da se zagotovi varnost pred sezonsko gripo [18,19]. Zato so raziskovalci dokazali, da je cepljenje eden najučinkovitejših načinov obvladovanja širjenja nalezljive bolezni.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Izvedenih je bilo več študij o drugih vrstah koronavirusov, kot sta SARS-CoV in MERS-CoV [20]. Zanje je treba še razviti in izdati cepiva. Vendar so prejšnje študije o prizadevanjih za cepiva proti SARS-CoV in MERS-CoV zagotovile bistvene informacije o strukturni biologiji, molekularni biologiji in raziskavah cepiva. Omeniti velja antigenost spike glikoproteina in strukture teh dveh virusov (SARS-CoV in MERS-CoV) [21,22]. Spike glikoprotein je tarča cepiva za ta dva virusa. Znanstveniki so tudi poročali, da je konični glikoprotein SARS-CoV-2 najpomembnejša tarča za razvoj cepiva [23,24].

Po identifikaciji SARS-CoV-2 na Kitajskem so kitajski raziskovalci sekvencirali genom virusa. Zhang et al. sekvencirali genom SARS-CoV-2 na univerzi Fudan. Zaporedje genoma je bilo takoj javno dostopno v GenBank [25,26]. Sekvenciranje genoma je sprožilo imunoinformatično raziskavo cepiva za boj proti SARS-CoV-2. Več raziskovalcev je razvilo pogodbe o cepivu proti COVID-19 z uporabo imunoinformatike [27]. Vzporedno so farmacevtska podjetja začela razvijati cepiva za boj proti virusu. Najprej je Moderna maja 2020 začela klinično preskušanje z mRNA-1273 iz cepiva Moderna. Nato je Pfizer začel klinično preskušanje s kandidatoma za cepivo BNT162b1 in BNT162b2 v sodelovanju z nemškim podjetjem BioNTech [28]. Dve cepivi z mRNA (mRNA-1273 podjetja Moderna in bnt162b2 podjetja Pfizer) sta konec leta 2020 ali v začetku leta 2021 prejeli prvotno odobritev (Emergency Use Authorization, EUA) s strani USFDA in EMA (slika 1) [29]. Od decembra 2022 je vsaj ena država po svetu odobrila 50 kandidatov za cepivo proti COVID-19. Hkrati so poročali, da je 201 država svoje prebivalstvo cepila z odobrenimi cepivi proti COVID-19.

Slika 1. Časovnica opisuje različne mejnike razvoja cepiva.

Podobno je do danes 11 cepivom proti COVID-19 SZO podelila seznam za nujno uporabo (EUL) [30]. Razvitih je bilo več možnih cepiv, ki so sčasoma vstopila v klinična preskušanja [31]. Skupno je v kliničnem razvoju 242 kandidatov za cepivo. Med njimi jih je 66 v I. fazi razvoja. Podobno je 72 cepiv v fazi II, 92 pa v fazi III [30].

Ta pregled obravnava cepiva proti SARS-CoV-2, tehnologije razvoja cepiv in prizadevanja za razvoj cepiv v dveh letih pandemije. Obravnavamo tudi ključne ugotovitve med razvojem cepiva in cepljenjem. Različne države so se naučile več lekcij, ki bi lahko pomagale v boju proti naslednji pandemiji.

2. Prva odobrena cepiva proti SARS-CoV-2

Prvi odobreni cepivi sta bili Pfizer–BioNTech (cepivo: BNT162b) in Moderna (mRNA-1273) mRNA [29,32]. Ti dve cepivi sta odobrili EMA in FDA (ZDA) in jima je bila odobrena EUA za uporabo v ZDA in Evropi [29]. Prvo cepivo, Pfizer–BioNTech, je prejelo EUA od USFDA 11. decembra 2020 [33] in od EMA 21. decembra 2020 [34]. Hkrati je 18. decembra 2020 cepivo Moderna mRNA prejelo EUA od USFDA [35]. Istočasno je cepivo (Modernina mRNA) 6. januarja 2020 prejelo EUA s strani EMA [36] (slika 1). V različnih delih sveta je bilo odobrenih več cepiv, kot so CoronaVac, BBIBP CorV, CoviVac, Covaxin, cepivo Oxford–AstraZeneca (ChAdOx1 nCoV-19), Sputnik V, cepivo Johnson & Johnson, Convidicea, RBD- Dimer in EpiVacCorona (Tabela 1). V članku, objavljenem septembra 2020, Parker et al. navedel, da je bilo v različnih razvojnih fazah vključenih približno 200 kandidatov za cepivo. Med temi so nekateri kandidati za cepivo vstopili v fazo III kliničnih raziskav [37].

Tabela 1. Različna odobrena cepiva proti COVID{1}}.

Tabela 1. Nadaljevanje

3. Cepiva so bila razvita s pandemično hitrostjo

Cepiva so bila hitro zasnovana v boju proti COVID-19 in začel se je razvoj cepiva proti virusu. Kandidati za cepiva so bili najprej razviti in nato iz eksperimentalne faze takoj vključeni v klinična preskušanja. Tako hitrega razvoja cepiv svet v zadnjih letih še ni doživel [50]. Programi razvoja cepljenja, ki jim je sledilo prvo klinično preskušanje, so bili zaključeni decembra 2020. Zato je bilo cepivo proti COVID-19 razvito hitreje kot prej razvita cepiva [51,52]. Vendar je treba opozoriti, da so prejšnje izkušnje z razvojem cepiv privedle do hitrejšega razvoja cepiv proti COVID-19. Cepivo Pfizer–BioNTech mRNA je bilo razvito in odobreno v osmih mesecih, Modernino cepivo mRNA pa je bilo razvito in odobreno v nekaj dneh. Ti dve cepivi sta bili razviti in prejeli hitro regulativno odobritev (EUA) med pandemijo (slika 2).

Slika 2. Različni pomembni dosežki razvoja prvega cepiva in postopek njegove odobritve. Prvo cepivo (mRNA Pfizer–BioNTech) je bilo razvito v osmih mesecih. Več raziskovalcev imenuje hitrost razvoja cepiva "hitrost pandemije".

Vendar so prejšnje raziskave pomagale pridobiti znanje o SARS in MERS ter pripomogle k procesu razvoja cepiva proti SARS-CoV-2. Raziskovalci se že leta osredotočajo na ta dva koronavirusa [50].

4. Platforma cepiv proti COVID-19

Glede na vsa cepiva, razvita v kliničnih preskušanjih, lahko cepiva razdelimo v dve široki kategoriji: cepiva s celim virusom in cepiva s komponentami virusa. Celovirusna cepiva lahko razdelimo v dve veliki kategoriji: živa oslabljena in inaktivirana. Podobno lahko cepiva s komponentami virusa razdelimo v več širokih kategorij: na osnovi DNA, na osnovi RNA, beljakovinskih podenot, virusnim vektorjem podobnih delcev (VLP) in nerepliciranih virusnih vektorjev [53, 54] (slika 3A). . Trenutno odobrena cepiva temeljijo na inaktiviranem virusu (n=11), DNA (n=1), RNA (n=4), beljakovinskih podenotah (n=16), VLP (n=1) in nerepliciranih virusnih vektorjev (n=7) [55]; med temi je bilo 11 cepiv EUL, ki jih je odobrila WHO. Skupno 175 cepiv je trenutno v različnih kliničnih fazah razvoja, pri čemer se uporabljajo beljakovinske podenote (n=56), virusni vektorji (nereplicirajoči se; n=23), DNK (n=16) , inaktiviran virus (n=22), RNA (n=41), virusni vektorji (pomnoževanje; n=4), virusom podobni delci (n=7), VVr + celice, ki predstavljajo antigen (n=2), živi oslabljen virus (n=2), celice, ki predstavljajo antigen VVnr + (n=1) in ekspresijski vektor spore bakterijskega antigena (n {{ 36}}). Razvili smo statistični model z uporabo teh cepiv s polinomsko enačbo drugega reda (slika 3B) in določili odstotek vsakega (slika 3C).

Slika 3. Nadaljevanje

Slika 3. Različne platforme cepiv in različna klinična preskušanja cepiv. (A) Shematski diagram, ki opisuje različne platforme cepiva. (B) Statistični model je bil razvit z uporabo števila kliničnih preskušanj. (C) Odstotki platform cepiva so opisani s tortnim grafikonom.

5. Različna odobrena cepiva in njihove tehnološke platforme

Odobrena cepiva lahko razdelimo v štiri kategorije glede na vrsto uporabljene platforme cepiva: cepiva mRNA, običajna inaktivirana cepiva, cepiva z virusnimi vektorji in cepiva s proteinsko podenoto (tabela 1). Med temi sta bili odobreni dve cepivi proti mRNK, štiri običajna inaktivirana cepiva, štiri cepiva proti virusnim vektorjem in dve cepivi proti beljakovinskim podenotam. Odobreni cepivi mRNA sta cepivi Moderna in Pfizer–BioNTech; običajna inaktivirana cepiva vključujejo CoronaVac, Covaxin, BBIBP-CorV in CoviVac; cepiva proti virusnim vektorjem vključujejo Sputnik V, cepivo Oxford–AstraZeneca, cepivo Johnson & Johnson in Convidicea; cepiva proti beljakovinskim podenotam pa vključujejo RBD-Dimer in EpiVacCorona. Cepivi mRNA Moderne in Pfizer/BioNTech izražajo glikoprotein konice COVID-19 [56]. Cepiva podjetja Oxford-AstraZeneca izražajo koničaste proteine ​​z uporabo adenovirusnih vektorskih platform [57]. Sinopharm je razvil cepivo proti celemu inaktiviranemu virusu (BBIBP-CorV) z uporabo aluminijevega hidroksida kot adjuvansa [58]. Podobno je BharatBiotech (Covaxin) razvil cepivo z inaktiviranim virusom s celim virionom in to cepivo je bilo formulirano z molekulo agonista TRL-7/TRL-8, ki je bila adsorbirana na galune (AlgelorAlgel-IMDG) [ 47]. ZF2001 (RBD-Dimer) je proteinsko cepivo, razvito z uporabo receptorske vezavne domene (RBD) iz koničastega proteina virusa [56]. To cepivo uporablja aluminij kot adjuvans. EpiVacCoron je sestavljen iz kemično sintetiziranih epitopov, konjugiranih z rekombinantnim proteinskim nosilcem. To cepivo proti COVID-19 je adsorbirano na aluminijev hidroksid [59]. Sputnik V je cepivo z virusnim vektorjem, razvito na rekombinantni adenovirusni platformi z uporabo vektorjev adenovirusa 26 in adenovirusa 5 (Ad26 oziroma Ad5) za izražanje koničastega proteina SARS-CoV-2 [41,60,61].

Inaktivirana cela cepiva so narejena s pripravki cepiva s celim virusom, kot so CoronaVac (Sinovac), Covilo (Sinopharm) in Covaxin (Bharat Biotech). Ta cepiva inaktivirajo celice s kemično inaktivacijo. Za stimulacijo imunskih celic se lahko izvede čiščenje in mešanje z določenimi spojinami. Ta specifična spojina je adjuvans, ki ojača imunski odziv. Primer adjuvansa je aluminijev hidroksid [62]. Ugotovljeno je bilo, da lahko toplotno inaktivirani, obsevani ali kemično inaktivirani patogeni izgubijo svojo imunogenost in ta platforma je manj učinkovita kot platforme živih oslabljenih patogenov [62].

Na osnovi človeških ali živalskih replikacijsko okvarjenih adenovirusnih vektorjev so bila cepiva proti virusnim vektorjem brez replikacije, kot sta Covishield ali Vaxzevria, odobrena za uporabo pri ljudeh. Vaxzevria je Oxford/AstraZeneca. Po drugi strani Covishield izdelujeta dve organizaciji: Serum Institute of India in Fiocruz—Brazilija. Covishield sta razvila in oblikovala Oxford in AstraZeneca z uporabo adenovirusa šimpanzov, ki kodira glikoprotein SARS-CoV-2S [63,64]. Ad26.COV2.S je za replikacijo nesposoben rekombinantni vektor humanega adenovirusa tipa 26, ki izraža protein S, podjetja Janssen/Johnson & Johnson in ima zelo stabilizirano konformacijo [65].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

6. Spike Protein je središče privlačnosti pri razvoju cepiva 

Eno ključnih sporočil razvoja cepiva proti pandemiji je, da je bila večina prizadevanj za razvoj cepiva povezana z uporabo proteina S, z uporabo katerega je bilo izvedenih več predkliničnih študij. Protein S je zelo imunogen. Najnovejše tehnologije, vključno z imunoinformatiko, so razkrile njegovo imunogeno naravo. Strukturni proteini so najpogostejši antigenski proteini. Martínez-Flores et al. poročali o značilnostih glikoproteinov S, kot je prisotnost kratkih epitopov znotraj konice in antigenskih domen v RBD [66]. Tudi več drugih znanstvenikov je poročalo, da je protein SARS-CoV-2S najpomembnejša tarča za razvoj cepiva [23,24]. Zaradi zgoraj navedenih razlogov je bila za razvoj cepiva izbrana konica (slika 4).

Slika 4. 3D struktura koničastega proteina in njegovi znaki so osrednja točka privlačnosti za razvoj cepiva. Tukaj prikazujemo nekaj pomembnih mutacij v proteinih S, kot so P681R, N501Y, K444R, K41N/K in D614G.

7. Stroški cepiva

Cena cepiva je bistven dejavnik za cepljenje proti COVID-19 in je povezana s svetovno dostopnostjo cepiva. Od leta 2023 Moderna prodaja svoje cepivo mRNA-1273 po ceni 25–37 USD. BioNTech/Pfizer prodaja svoje cepivo BNT162b po približno 19 USD na odmerek. AstraZeneca prodaja svoje cepivo po približno 3–4 USD. To podjetje prodaja cepivo državam s srednjim in nizkim dohodkom na neprofitni osnovi, da bi dalo prednost boju proti pandemiji [67].

Indija proizvaja tudi poceni cepiva [68]. Indijski Serum Institute se je z univerzo Oxford dogovoril za proizvodnjo več kot milijarde odmerkov cepiva proti COVID-19. Lahko dobavljajo znotraj države in zagotavljajo cepiva državam z nizkimi in srednjimi dohodki po ceni 3 USD na odmerek [69]. Trenutno je cena cepiva 8–10 USD na odmerek.

8. Največji skupni trud 21. stoletja med razvojem cepiv in kliničnimi preskušanji

Med razvojem cepiva in kliničnimi preskušanji so bila vložena obsežna prizadevanja za sodelovanje. Oblikovanih je bilo več javno-zasebnih partnerstev [70]. Ugotovljena je bila tudi akademska in vladna vključenost na različnih ravneh, da bi olajšali oceno končnih točk in statistično analitično analizo. Ugotovljeno je bilo tudi sodelovanje industrije z akademskimi krogi. En primer je sodelovanje Oxford/AstraZeneca. Drugo sodelovanje je med AstraZeneco in Serum Institute za proizvodnjo Covishielda. Med zgodnjo pandemijo smo pozvali k skupnim prizadevanjem na različnih ravneh za boj proti pandemiji [71]. Vendar pa je bilo med razvojem cepiva proti COVID-19 opaženo celovito timsko delo in sodelovanje. Drug primer sodelovanja je sodelovanje med tremi velikimi organizacijami: Gavi, Coalition for Epidemic Preparedness Innovation (CEPI) in WHO. Cilj teh treh organizacij je bil zagotoviti dve milijardi odmerkov cepiva po vsem svetu do konca leta 2021 [72]. Verjetno so bili v tej smeri uspešni.

9. Podatki iz resničnega sveta o učinkovitosti cepiva proti COVID-19

Več študij je poskušalo oceniti dejansko učinkovitost cepiva (VE) po vsem svetu. Preskusi III. faze COVID{1}} so poročali o visoki VE za več cepiv proti SARS-CoV-2. Poročali so, da je VE mRNA cepiva Pfizer-BioNTech 95 %; Modernino mRNA-1273 cepivo, 94,1 %; cepivo Oxford-AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19, 70,4 %; in absorbirano inaktivirano cepivo CoronaVac, 50,7 % [73,74] (tabela 2). Vendar pa so klinična preskušanja faze III vključevala predvsem mlade bolnike. Zato je treba razumeti VE pri starejših bolnikih [75].

Tabela 2. Odobrena cepiva proti COVID-19 in njihova učinkovitost

10. Zmanjšana učinkovitost cepiva proti COVID-19 proti nastajajočim različicam

Večina vodilnih cepiv proti COVID-19, vključno z Novavax, Johnson & Johnson, Pfizer/BioNTech in Moderna, je sčasoma pokazala zmanjšano COVID-19 VE. Študije so pokazale, da je učinkovitost cepiva zmanjšana zaradi izvora nastajajočih različic. Nastajajoče različice lahko delno uidejo cepivom [89–91]. Opaženih je bilo več mutacij za imunski umik in umik cepivu, poročane vitalne mutacije pa vključujejo D614G, P681R, E484K, N439K, K417N/T, K444R in N501Y [89,92,93]. Poleg tega so cepiva manj učinkovita pri zaščiti pred okužbo z nedavno nastalimi virusnimi različicami, kot je omikron. Manjša učinkovitost je bila opažena tudi po dajanju poživitvenega odmerka [81, 94]. Nekatere študije so poročale, da so bili VE cepiva BioNTech, cepiva Pfizer in mRNA-Moderna -1273 proti alfa podobni tistim proti prejšnji različici [95,96]. Vendar ima večina cepiv zmanjšano sposobnost nevtralizacije proti različici Beta. Cepiva Sputnik V Ad26/Ad5, ChAdOx1 nCoV-19/AZD1222, CoronaVac, BNT162b2, mRNA-1273 in BBIBP-CorV so pokazala zmanjšano učinkovitost nevtralizacije proti beti [97,98]. Podobno je različica Omicron pokazala zmanjšano nevtralizacijsko sposobnost imunskih serumov, izzvanih s cepivi, tudi po obnovitvenem cepljenju [99] (tabela 3).

Tabela 3. Zmanjšana učinkovitost cepiva različnih pomembnih cepiv proti COVID-19 proti različicam SARS-CoV-2.

11. Realne digitalne platforme za spremljanje statusa cepljenja proti COVID-19 v vsaki državi

Po hitrem razvoju cepiva proti COVID-19 je vsaka država takoj začela cepiti svoje prebivalstvo. Razvili so strategije za cepljenje svojega prebivalstva. Večina držav najprej cepi svoje starejše prebivalstvo, ker so najbolj ranljiva skupina v državi. Podatki iz ZDA kažejo, da so najprej cepili starejšo populacijo [106]. Vendar je bilo razvitih več zbirk podatkov za ugotavljanje statusa cepljenja proti COVID-19 v vsaki državi. Te zbirke podatkov zagotavljajo informacije o statusu cepljenja v vsaki državi v smislu cepljene populacije z "vsaj enim odmerkom" ali popolnoma cepljene populacije kot odstotek števila cepljenih posameznikov. Te baze podatkov vključujejo tudi podatke o številu danih odmerkov na svetovni ravni in številu danih odmerkov na dan. Nekateri kritični podatkovni zbirki sta Our World in Data in COVID-19-Vaccine Tracker. Večina držav ima lastne baze podatkov za obveščanje o svojem statusu cepiva, na primer CDC v ZDA in Co-WIN v Indiji. Indijski digitalni portal Co-WIN je pomagal vsakemu indijskemu državljanu prejeti cepivo proti COVID-19. Digitalna platforma je Indiji pomagala izvesti najpomembnejšo akcijo cepiva na svetu [107]. Vendar svet še ni videl tovrstnega cepiva in prizadevanj za cepljenje.

12. Odobritev intranazalnega cepiva podjetja Bharat Biotech in cepiva za inhaliranje podjetja CanSino Biologics: Ali bosta ti cepivi spremenili igro?

Nedavno sta Indija in Kitajska odobrili dve cepivi proti COVID-19 naslednje generacije: intranazalno cepivo podjetja Bharat Biotech in cepivo za inhaliranje podjetja CanSino Biologics Inc. (Tianjin, Kitajska) [106–110]. To so mukozna cepiva in obe podjetji sta cepiva izdelali s cepivi "virusnega vektorja". CanSinoBIO je za razvoj svojega cepiva uporabil platformo rekombinantnega virusnega vektorja (adenovirus iz vektorja adenovirusa tipa 5). Pričakuje se, da bodo ta cepiva povzročila imunost sluznice.

13. Učinkovite raziskave zasnove cepiv naslednje generacije proti nastajajočim različicam SARS-CoV-2: nedavna posodobitev

13.1. Novo ali spremenjeno cepivo

Nastajajoče različice SARS-CoV-2, kot sta Delta in Omicron, so pridobile lastnosti imunske utaje zaradi mutacij v svojih genomih, da bi prevladale nad obstoječo imunsko zaščito nevtralizirajočih protiteles (nAbs), ki jo povzroča cepivo COVID-19-. , ki presega zdravljenje s protitelesnimi terapijami in povzroča prebojne okužbe [20,93,111,112]. Medtem je bilo ugotovljeno, da imata ti različici, Delta in Omicron, večje prenosljive lastnosti kot divji sev. Porajajo se določena vprašanja. Kaj se zgodi, če nekatere različice s povečano prenosljivostjo pridobijo večjo virulentnost s pridobivanjem zadostnih mutacij ali rekombinacijskih dogodkov? Ali se bo nadaljevala strategija proizvodnje cepiv z uporabo metode prednikov, ki se osredotoča na zaporedje virusnih konic? Poleg tega, ali bodo ta cepiva prednikov zaščitila pred prihajajočimi različicami z večjo prenosljivostjo ali virulenco? Potrebno je napredno cepivo, ki lahko zagotovi široko paleto zaščite pred vsemi nastajajočimi različicami ali prihajajočimi različicami SARS-CoV-2. Hkrati se moramo pripraviti na naslednjo pandemijo. Da bi sledili nenehnemu pojavljanju različic SARS-CoV-2, je zato bistveno posodobiti in spremeniti trenutno razpoložljiva cepiva ter oblikovati in razviti novo generacijo cepiv. Cepiva nove generacije vključujejo variantno specifična cepiva [113], multivariantna (na osnovi več antigenov) cepiva, cepiva proti mutacijam, pan-koronavirusna in univerzalna cepiva [114], večepitopska cepiva [115,116], cepiva na osnovi CRISPR [ 117], cepiva na osnovi umetne inteligence [118,119], cepiva na osnovi imunoinformatike in imunomike [120], cepiva/nano-cepiva na osnovi nanotehnologije [19,121–123], cepiva na osnovi nukleinske kisline in beljakovinskih podenot, citotoksični T cepiva na osnovi celic [124] in intranazalna cepiva [125]. Cepiva nove generacije bi bila primerno učinkovita za spopadanje z več nastajajočimi različicami in prihodnjimi različicami s preprečevanjem imunskega pobega in zagotavljanjem ustrezne zaščite pred COVID-19 [109,123–130]. Zato poskuša več znanstvenikov razviti modificirana ali nova cepiva, ki lahko zagotovijo široko zaščito pred različicami [129,131].

Glede na zgoraj navedeno poskušajo znanstveniki kot futurističen pristop razviti cepivo za pan-koronavirusno zaščito. Ti znanstveniki razvijajo strategije za zaščito pred HOS. V enem kliničnem preskušanju so raziskovalci upoštevali mRNA cepivo, ki temelji na skoku seva Wuhan ali skokih hitro prihajajočih HOS (mRNA-1273/mRNA- 1273.211/1273.351). Ta cepiva so bila testirana v obnovitvenih kohortah in pokazala so boljše titre protiteles proti različicam. Med formulacijo teh cepiv so bili lipidni nanodelci uporabljeni kot sistemi za dostavo cepiva [132]. Za razvoj cepiv druge generacije za boj proti več HOS je bilo zasnovano cepivo z replikacijo RNA na osnovi alfavirusa, ki izraža koničaste proteine ​​prvotne različice SARS-CoV-2 Alpha in nedavne HOS. To cepivo uporablja lipidno-anorgansko platformo nanodelcev za dostavo in vivo. To cepivo SARS-CoV-2, specifično za replikacijo RNK, je zaščitilo pred razvojem bolezni pri miših in sirskih zlatih hrčkih po izzivu s heterolognim VOC, kar je povzročilo močne nevtralizirajoče titre proti homolognemu VOC. Vendar pa je pokazal zmanjšane titre proti heterolognim izzivom in znatno zmanjšano izločanje infekcijskih virusov. Takšne platforme cepiv bi lahko potencialno raziskali za ciljanje na nastajajoče HOS [113].

Po drugi strani pa so raziskovalci razvili nanodelce RBD z adjuvansom za pan-koronavirusno zaščito. Saunders et al. (2021) so oblikovali nanodelce, konjugirane z RBD SARS-CoV-2. Cepivu so dodali adjuvans z galunom in 3M-052 [133]. Razvija se več intranazalnih cepiv proti COVID-19, ki lahko poleg sprožitve sistemske imunosti (tako humoralne kot celično posredovane imunosti) zagotovijo tudi močno imunost sluznice prek protiteles IgA. Lahko zavira virus na ravni sluznice (nosna votlina in pljuča), prepreči virusno okužbo in razmnoževanje, zmanjša izločanje virusa in zavira razvoj bolezni ter tako prepreči nadaljnji prenos in širjenje [11,134]. V tej smeri so raziskovalci razvili cepivo za intranazalno dajanje virusom podobnih delcev (VLP), ki kažejo RBD SARS-CoV-2, ki je bilo testirano na mišjem modelu. Lahko inducira nAbs proti sevu Wuhan SARS-CoV-2 in drugim HOS [135]. Pred kratkim so Wang et al. (2022) so razvili večepitopsko peptidno cepivo (UB-612), ki vsebuje protein S1-RBD-sFc in epitope iz proteinov konic (S2), membranskih (M) in nukleokapsidnih (N) proteinov . Po kliničnih preskušanjih faze I ali II je to cepivo pokazalo močan poživitveni rezultat proti HOS in dober varnostni profil. Pokazal je tudi širok spekter T-celične in dolgotrajne B-celične imunosti [116].

13.2. "Mozaična" cepiva z nanodelci in različnimi RBD proti SARS-CoV-2 in koronavirusom

Pred kratkim so raziskovalci na Caltechu (Kalifornijski inštitut za tehnologijo) razvili cepivo z nanodelci, ki vsebuje številne RBD iz SARS-CoV-2. Vsebuje lahko tudi RBD drugih koronavirusov. Ko celica B prepozna več RBD, razvije sposobnost za proizvodnjo več protiteles. Cepivo lahko tudi sproži več spominskih celic B za boj proti prihodnjim okužbam [136].

13.3. Nastajajoče cepivo proti SARS-CoV-2 z uporabo imunoinformatičnega pristopa

Oblikovanje večepitopskih cepiv z uporabo imunoinformacijskih/računalniških pristopov za SARS-CoV-2 se zdi obetavno, zlasti pri raziskovanju epitopov celic B in T. Imunoinformatska/računalniško temelječa večepitopska cepiva bi lahko zagotovila nove in domnevne konstrukte cepiv ter potencialne kandidate za razvoj cepiv za boj proti COVID-19 [137]. Znanstveniki so v tej smeri uporabili antigene epitope iz seva divjega tipa in mutiranih variant. Razvili smo konstrukt cepiva in silico na osnovi peptidov z uporabo alternativnih antigenskih epitopov iz seva Wuhan in drugih HOS, ki lahko povečajo imunost proti tem različicam SARS-CoV-2 [138]. Računalniško cepivo, zasnovano kot glikoproteinsko večepitopsko podenotno kandidatno cepivo za stare in nove južnoafriške seve SARS-CoV-2, je bilo obetavno, vendar zahteva nadaljnje vrednotenje na živalskih modelih [115].

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

13.4. Drugi nedavni pristopi

Znanstveniki prav tako poskušajo razviti cepiva proti COVID-19, odporna na mutacije. Wang et al. (2022) so pripravili seznam petindvajsetih mutacij v RBD. Razvili so devet komutacijskih sklopov mutacij, ki so odgovorne za visoko nalezljivost, prenosljivost, uhajanje obstoječega cepiva in uhajanje monoklonskih protiteles (mAb) [139]. 13.5. Sodobna orodja in tehnologija za razvoj cepiv naslednje generacije proti različicam SARS-CoV-2

Podobno raziskovalci uporabljajo sodobna orodja in tehnologije, kot sta umetna inteligenca (AI) in tehnologija redno prepletenih kratkih palindromskih ponovitev (CRISPR), za načrtovanje in razvoj cepiva naslednje generacije. Malone et al. (2020) je uporabil AI za pripravo načrta antigenskih epitopov za oblikovanje univerzalnih cepiv proti COVID-19. Z analizo Monte Carlo so ovrednotili vroče točke epitopov za globalno identifikacijo epitopov [140]. Tehnike umetne inteligence in strojnega učenja so olajšale pridobivanje trdnega znanja o genomskih zaporedjih virusa SARS-CoV-2 in njegovih različic (VOC) ter bi lahko pomagale pri oblikovanju potencialnih cepiv in zdravil za boj proti COVID-u{{6} } pandemija [118,119]. Zhu et al. (2021) je razvil univerzalno platformo za načrtovanje in razvoj kandidatov za cepivo SARS-CoV-2 z uporabo nanodelcev multipleksnega bakteriofaga T4, ki so povzročili široko imunogenost in omogočili popolno zaščito pred študijami izzivov z virusom na modelu miši. V tej študiji je bila tehnologija CRISPR uporabljena za razvoj robustne platforme nanodelcev [141]. Nova konstrukcija nano cepiva, ki uporablja tehnologijo CRISPR, bi lahko omogočila hitro izkoriščanje učinkovitih cepiv na osnovi fagov brez adjuvansov, povezanih z nanodelci, proti kateri koli različici SARS-CoV-2 ali kateremu koli prihodnjemu patogenu. Raziskovanje CRISPR inženiringa bakteriofagov T4 za razvoj učinkovitih cepiv proti SARS-CoV-2 in drugim nastajajočim patogenom so podrobno opisali Zhu et al. [141]. Vse te strategije raziskovalci uporabljajo za zagotavljanje zaščitne imunosti proti SARS-CoV-2 in prihajajočim HOS za razvoj cepiva naslednje generacije. Cepiva naslednje generacije ali spremenjena cepiva bodo varnejša in učinkovitejša od sedanjih cepiv.

14. Omejitve cepiv proti COVID{1}}

Nekateri cepljeni posamezniki so razvili hude oblike COVID-19. To se je zgodilo zaradi "pobega cepiva" različic SARS-CoV-2. Zaradi mutacij se je v naravi razvilo več različic. Pobeg cepiva je pri teh različicah izjemen pojav. Najnovejša različica SARS-CoV-2 Omicron in njene podrazličice so najpomembnejši kandidati za umik cepiva in vsebujejo več ubežnih mutacij [89,142–148]. Znanstveniki nenehno poskušajo rešiti to težavo z ustvarjanjem cepiv naslednje generacije s širokim spektrom imunosti. Ta cepiva lahko proizvedejo precejšnje število protiteles in sprožijo več spominskih celic B za boj proti prihodnjim okužbam. En primer je "mozaično" cepivo s pikami nanodelcev iz Caltecha [136]. Znanstveniki se tega vprašanja lotevajo iz različnih smeri. Upamo, da bo problem pobega cepiva rešen v bližnji prihodnosti.

15. Sporočila za domov in končni premisleki

Tukaj predstavljamo več primerov razvoja cepiva, ki so lahko sporočila za domov in končni premisleki v tem članku. Ti primeri služijo kot primer smernic za boj proti prihodnjim pandemijam. Prvič, po pojavu SARS-CoV-2 je bilo v enem letu razvito hitro in uspešno cepivo proti COVID-19. O tovrstnem hitrem razvoju cepiva še nikoli niso poročali. Cepiva za druge bolezni so razvijali več let. Zato je to uspešno strategijo razvoja cepiva mogoče sprejeti za boj proti prihodnjim pandemijam. Drugič, skupna prizadevanja javno-zasebnih partnerstev so ključnega pomena za uspeh hitrega razvoja cepiva. Zato so skupna prizadevanja bistvena za boj proti prihodnjim pandemijam. Tretjič, raziskave cepiva so postavile temelje za dolgoročne učinke. Te raziskave so potekale v različnih smereh, tako temeljnih kot aplikativnih. Opravljene so bile tudi raziskave novih tehnologij cepiva. Istočasno so se začele raziskave, ki temeljijo na imunoinformatiki, da bi preslikali antigenske epitope in razvili kandidate za cepiva naslednje generacije, ki ne bodo le podprli odzivov na prihodnje pandemije, ampak bodo tudi obogatili raziskave cepiv po vsem svetu. Nazadnje so znanstveniki ugotovili, da je pobeg cepiva pogost pojav, ki ga povzročajo tako različice kot podvariante. Za zaščito pred različicami in podvariantami so znanstveniki poskušali razviti naslednjo generacijo cepiv s širšimi in trajnejšimi zaščitnimi mehanizmi. Več raziskovalcev je začelo raziskovanje "knjižnice cepiv" za različne družine virusov za boj proti morebitni prihodnji pandemiji in zagotavljanje obsežnih priprav na prihodnje grožnje. Vendar je treba zagotoviti pravičen globalni dostop do cepiv, zlasti v državah s srednjim do nizkim dohodkom.

cistanche tubulosa - izboljšanje imunskega sistema

16. Sklepi

Končno so raziskovalci ponosni na uspeh razvoja cepiva proti COVID-19. To je prvič, da je cepivo proti pandemiji šlo iz "klopi v kliniko" v enem letu. Vpliv procesa razvoja cepiva bo presegel pandemijo COVID-19. Uspeh cepiv mRNA je spodbudil farmacevtsko skupnost, da vlaga v širše aplikacije za različne druge nalezljive bolezni. To tehnologijo je mogoče uporabiti pri različnih presnovnih boleznih in raku. Prišel je čas za nadaljnja prizadevanja za sodelovanje na različnih ravneh. Raziskave bi morale razviti cepiva »širokega spektra« proti COVID-19, ki lahko ščitijo pred VUM, VOI in HOS. Istočasno morajo raziskovalci razviti cepiva za vse nalezljive viruse, ki lahko sprožijo pandemijo. Spoznanja, pridobljena med razvojem cepiva proti COVID-19, bodo pomagala v boju proti prihodnjim pandemijam.

Reference

1. Lu, R.; Zhao, X.; Li, J.; Niu, P.; Yang, B.; Wu, H.; Wang, W.; Pesem, H.; Huang, B.; Zhu, N.; et al. Genomska karakterizacija in epidemiologija novega koronavirusa 2019: Posledice za izvor virusa in vezavo na receptorje. Lancet 2020, 395, 565–574. [CrossRef] [PubMed]

2. da Silva, SJR; do Nascimento, JCF; Germano Mendes, RP; Guarines, KM; da Silva, CTA; da Silva, PG; de Magalhaes, JJF; Vigar, JRJ; Silva-Junior, A.; Kohl, A.; et al. Dve leti po pandemiji COVID-19: pridobljene izkušnje. ACS Infect. Dis. 2022, 8, 1758–1814. [CrossRef] [PubMed]

3. Bhattacharjee, A.; Saha, M.; Halder, A.; Debnath, A.; Mukherjee, O. Terapevtiki in cepiva: Krepitev našega boja proti globalni pandemiji COVID-19. Curr. Microbiol. 2021, 78, 435–448. [CrossRef] [PubMed]

4. Kumar, R.; Rai, AK; Phukan, MM; Hussain, A.; Borah, D.; Gogoj, B.; Chakraborty, P.; Buragohain, AK Kopičenje vpliva kajenja in sočasnih bolezni na resnost in umrljivost okužbe s COVID-19: sistematični pregled in metaanaliza. Curr. Genom. 2021, 22, 339–352. [CrossRef] [PubMed]

5. Saha, RP; Sharma, AR; Singh, MK; Samanta, S.; Bhakta, S.; Mandal, S.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Chakraborty, C. Sprememba zdravil, tekoče cepivo in nove terapevtske razvojne pobude proti COVID-u-19. Spredaj. Pharmacol. 2020, 11, 1258. [CrossRef]

6. Baden, LR; Rubin, EJ COVID-19—Iskanje učinkovite terapije. N. angl. J. Med. 2020, 382, ​​1851–1852. [CrossRef]

7. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Agoramoorthy, G.; Lee, SS. Klinična preskušanja ponovne uporabe zdravila za COVID-19 zagotavljajo zelo učinkovite terapevtske kombinacije: spoznanja, pridobljena iz večjih kliničnih študij. Spredaj. Pharmacol. 2021, 12, 704205. [CrossRef]

8. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Verjeten molekularni mehanizem remdesivirja za zdravljenje COVID-a-19: potrebno je vedeti več. Arh. med. Res. 2020, 51, 585–586. [CrossRef]

9. Esmaeilzadeh, A.; Elahi, R. Imunobiologija in imunoterapija COVID-19: Klinično posodobljen pregled. J. Cell. Physiol. 2021, 236, 2519–2543. [CrossRef]

10. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Tocilizumab: Terapevtska možnost za zdravljenje sindroma Cytokine Storm pri COVID-19. Arh. med. Res. 2020, 51, 595–597. [CrossRef]

11. Dhama, K.; Singh Malik, Y.; Rabaan, AA; Rodriguez-Morales, AJ Poseben poudarek 'SARS-CoV-2/COVID-19: Napredek pri razvoju cepiv in imunoterapevtikov'. Hum. Cepivo. Immunother. 2020, 16, 2888–2890. [CrossRef]

12. Greenwood, B. Prispevek cepljenja k globalnemu zdravju: preteklost, sedanjost in prihodnost. Philos. Trans. R. Soc. Lond. Ser. B Biol. Sci. 2014, 369, 20130433. [CrossRef]

13. Andre, FE; Booy, R.; Bock, HL; Clemens, J.; Datta, SK; Janez, TJ; Lee, BW; Lolekha, S.; Peltola, H.; Ruff, TA; et al. Cepljenje močno zmanjša bolezni, invalidnost, smrt in neenakost po vsem svetu. Bik. Svetovni zdravstveni organ. 2008, 86, 140–146. [CrossRef]

14. Okwo-Bele, JM; Cherian, T. Razširjeni program imunizacije: Trajna zapuščina izkoreninjenja črnih koz. Vaccine 2011, 29 (dodatek S4), D74–D79. [CrossRef]

15. Javed, H.; Rizvi, mag.; Fahim, Z.; Ehsan, M.; Javed, M.; Raza, MA Globalno izkoreninjenje otroške paralize; ali lahko ponovimo zgodbo o uspehu črnih koz? Rev. Med. Virol. 2022, e2409. [CrossRef]

16. Benn, CS; Fisker, AB; Rieckmann, A.; Sorup, S.; Aaby, P. Vakcinologija: Čas za spremembo paradigme? Lancet Infect. Dis. 2020, 20, e274–e283. [CrossRef]

17. Chabot, I.; Goetghebeur, MM; Gregoire, JP Družbena vrednost univerzalnega cepljenja v otroštvu. Vaccine 2004, 22, 1992–2005. [CrossRef]

18. Kim, YH; Hong, KJ; Kim, H.; Nam, JH Cepiva proti gripi: preteklost, sedanjost in prihodnost. Rev. Med. Virol. 2022, 32, e2243. [CrossRef]

19. Chen, JR; Liu, YM; Tseng, YC; Ma, C. Boljša cepiva proti gripi: perspektiva industrije. J. Biomed. Sci. 2020, 27, 33. [CrossRef]

20. Cevik, M.; Tate, M.; Lloyd, O.; Maraolo, AE; Schafers, J.; Ho, A. Dinamika virusne obremenitve SARS-CoV-2, SARS-CoV in MERS-CoV, trajanje izločanja virusa in nalezljivost: sistematični pregled in meta-analiza. Lancet Microbe 2021, 2, e13–e22. [CrossRef]

21. Yuan, Y.; Cao, D.; Zhang, Y.; Ma, J.; Qi, J.; Wang, Q.; Lu, G.; Wu, Y.; Yan, J.; Shi, Y.; et al. Cryo-EM strukture koničastih glikoproteinov MERS-CoV in SARS-CoV razkrivajo dinamične receptorske vezavne domene. Nat. Komun. 2017, 8, 15092. [CrossRef] [PubMed]

22. Saha, A.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Lee, SS; Chakraborty, C. Odgovor na: Stanje remdesivirja: še ni izpod vprašaja! Arh. med. Res. 2021, 52, 104–106. [CrossRef] [PubMed]

23. Salvatori, G.; Luberto, L.; Maffei, M.; Aurisicchio, L.; Roscilli, G.; Palombo, F.; Marra, E. SARS-CoV-2 SPIKE PROTEIN: optimalna imunološka tarča za cepiva. J. Transl. med. 2020, 18, 222. [CrossRef]

24. Bhattacharya, M.; Sharma, AR; Patra, P.; Ghosh, P.; Sharma, G.; Patra, BC; Lee, SS; Chakraborty, C. Razvoj peptidnega cepiva proti novemu koronavirusu 2019 na osnovi epitopa (SARS-CoV-2): imunoinformatični pristop. J. Med. Virol. 2020, 92, 618–631. [CrossRef] [PubMed]

25. Wu, F.; Zhao, S.; Ju, B.; Chen, YM; Wang, W.; Pesem, ZG; Hu, Y.; Tao, ZW; Tian, ​​JH; Pei, YY; et al. Nov koronavirus, povezan z boleznijo dihal pri ljudeh na Kitajskem. Narava 2020, 579, 265–269. [CrossRef]

26. Triggle, CR; Bansal, D.; Farag, E.; Ding, H.; Sultan, AA COVID-19: Učenje iz lekcij za vodenje zdravljenja in preventivnih posegov. mSphere 2020, 5, e00317-20. [CrossRef]

27. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Lee, SS Izkušnje, pridobljene z najsodobnejšo imunoinformatiko o raziskavah cepiva COVID-19 naslednje generacije. Int. J. Pept. Res. Ther. 2021, 27, 2303–2311. [CrossRef]

28. Krammer, F. Cepiva proti SARS-CoV-2 v razvoju. Narava 2020, 586, 516–527. [CrossRef]

29. Fortner, A.; Schumacher, D. Prva cepiva proti COVID{1}}, ki so prejela dovoljenje FDA in EMA za nujno uporabo. Odkritja 2021, 9, e122. [CrossRef]

30. COVID-19 Vaccine Tracer 2020. Na voljo na spletu: https://covid19.trackvaccines.org/ (dostopano 30. decembra 2021). 31. Chakraborty, C.; Sharma, AR; Bhattacharya, M.; Sharma, G.; Saha, RP; Lee, SS Potekajo klinična preskušanja cepiv za boj proti pandemiji COVID-19. Imunska mreža 2021, 21, e5. [CrossRef]

32. Hogan, MJ; Pardi, N. Cepiva mRNA v pandemiji COVID-19 in po njej. Annu. Rev. Med. 2022, 73, 17–39. [CrossRef]

33. Ameriška uprava za hrano in zdravila. Pfizer-BioNTech COVID-19 cepivo. 2020. Na voljo na spletu: https://www.fda.gov/ Emergency-preparedness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-cepivo ( dostopno 30. decembra 2022).

34. Evropska agencija za zdravila. Comirnaty. 2020. Dostopno na spletu: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/comirnaty (dostopano 30. decembra 2021).

35. Ameriška uprava za hrano in zdravila. Cepivo Moderna COVID-19. 2021. Na voljo na spletu: https://www.fda.gov/emergency readyness-and-response/coronavirus-disease-2019-covid-19/moderna-covid-19-vaccine (dostopano 30. december 2021).

36. Evropska agencija za zdravila. COVID-19 Vaccine Moderna. 2021. Dostopno na spletu: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ human/summaries-opinion/covid-19-vaccine-moderna (dostopano 30. decembra 2021).

37. Parker, EPK; Šrotri, M.; Kampmann, B. Spremljanje proizvodnje cepiva proti SARS-CoV-2. Nat. Rev. Immunol. 2020, 20, 650. [CrossRef]

38. Poljak, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C. Varnost in učinkovitost cepiva BNT162b2 mRNA COVID-19. N. angl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

39. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB Učinkovitost in varnost cepiva mRNA-1273 SARS-CoV-2. N. angl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [CrossRef]

40. Voysey, M.; Clemens, SAC; Madhi, SA; Weckx, LY; Folegatti, PM; Aley, PK; Angus, B.; Baillie, VL; Barnabas, SL; Bhorat, QE Uporaba enkratnega odmerka in vpliv časovnega razporeda poživitvenega odmerka na imunogenost in učinkovitost cepiva ChAdOx1 nCoV-19 (AZD1222): združena analiza štirih randomiziranih preskušanj. Lancet 2021, 397, 881–891. [CrossRef]

41. Logunov, DY; Dolžikova, IV; Ščebljakov, DV; Tuhvatulin, AI; Zubkova, OV; Dzharullaeva, AS; Kovyrshina, AV; Lubenets, NL; Grousova, DM; Erokhova, AS; et al. Varnost in učinkovitost heterolognega cepiva proti COVID-19, ki temelji na vektorju rAd26 in rAd5: vmesna analiza randomiziranega kontroliranega preskušanja faze 3 v Rusiji. Lancet 2021, 397, 671–681. [CrossRef]

42. Enokratno cepivo Ledford, H. J&J proti COVID-19 ponuja upanje za hitrejšo zaščito. Narava 2021, pred tiskom. [CrossRef] 43. Zhu, F.-C.; Guan, X.-H.; Li, Y.-H.; Huang, J.-Y.; Jiang, T.; Hou, L.-H.; Li, J.-X.; Yang, B.-F.; Wang, L.; Wang, W.-J. Imunogenost in varnost cepiva proti virusu COVID-19 z rekombinantnim-5-vektorskim tipom adenovirusa pri zdravih odraslih, starih 18 let ali več: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje 2. faze. Lancet 2020, 396, 479–488. [CrossRef]

44. Xia, S.; Zhang, Y.; Wang, Y.; Wang, H.; Yang, Y.; Gao, GF; Tan, W.; Wu, G.; Xu, M.; Lou, Z. Varnost in imunogenost inaktiviranega cepiva proti SARS-CoV-2, BBIBP-CorV: randomizirano, dvojno slepo, s placebom kontrolirano preskušanje faze 1/2. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 39–51. [CrossRef]

45. Zhao, X.; Zheng, A.; Li, D.; Zhang, R.; Sonce, H.; Wang, Q.; Gao, GF; Han, P.; Dai, L. Nevtralizacija ZF2001-izzvanega antiseruma proti različicam SARS-CoV-2. Lancet Microbe 2021, 2, e494. [CrossRef]

46. ​​Wu, Z.; Hu, Y.; Xu, M.; Chen, Z.; Yang, W.; Jiang, Z.; Li, M.; Jin, H.; Cui, G.; Chen, P. Varnost, prenašanje in imunogenost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2 (CoronaVac) pri zdravih odraslih, starih 60 let in več: randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano klinično testiranje faze 1/2 sojenje. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 803–812. [CrossRef] [PubMed]

47. Ella, R.; Vadrevu, KM; Jogdand, H.; Prasad, S.; Reddy, S.; Šarangi, V.; Ganneru, B.; Sapkal, G.; Yadav, P.; Abraham, P.; et al. Varnost in imunogenost inaktiviranega cepiva SARS-CoV-2, BBV152: dvojno slepo, randomizirano preskušanje 1. faze. Lancet Infect. Dis. 2021, 21, 637–646. [CrossRef] [PubMed]

49. Rogoža, J.; Wi´sniewska, I. Rusija v svetovni 'tekmi cepiv'; Komentar OSW 2020-10-28; Center za vzhodne študije: Varšava, Poljska, 2020.

49. Khan, SF Pregled, kako natančno deluje cepljenje proti covid-19. GSC Biol. Pharm. Sci. 2021, 14, 075–081. [CrossRef]

50. Ball, P. Svetlobno iskanje cepiv proti covidu – in kaj to pomeni za druge bolezni. Narava 2021, 589, 16–18. [CrossRef] [PubMed]

51. Lurie, N.; Saville, M.; Hatchett, R.; Halton, J. Razvijanje cepiv proti COVID-19 s hitrostjo pandemije. N. angl. J. Med. 2020, 382, ​​1969–1973. [CrossRef]

52. Graham, BS Hiter razvoj cepiva proti COVID-19. Znanost 2020, 368, 945–946. [CrossRef]

53. Nagy, A.; Alhatlani, B. Pregled trenutnih platform cepiva proti COVID-19. Računalništvo. Struct. Biotehnologija. J. 2021, 19, 2508–2517. [CrossRef]

54. Kudlay, D.; Svistunov, A.; Satyshev, O. Cepiva proti COVID-19: posodobljen pregled različnih platform. Bioinženiring 2022, 9, 714. [CrossRef]

55. Odobrena cepiva. 2022. Dostopno na spletu: https://covid19.trackvaccines.org/vaccines/approved/ (dostop 30. decembra 2022).

56. Dai, L.; Gao, GF Virusne tarče za cepiva proti COVID-19. Nat. Rev. Immunol. 2021, 21, 73–82. [CrossRef]

57. Folegatti, PM; Ewer, KJ; Aley, PK; Angus, B.; Becker, S.; Belij-Rammerstorfer, S.; Bellamy, D.; Bibi, S.; Bittaye, M.; Clutterbuck, EA; et al. Varnost in imunogenost cepiva ChAdOx1 nCoV-19 proti SARS-CoV-2: Preliminarno poročilo faze 1/2, enojno slepega, randomiziranega kontroliranega preskušanja. Lancet 2020, 396, 467–478. [CrossRef]

58. Wang, H.; Zhang, Y.; Huang, B.; Deng, W.; Quan, Y.; Wang, W.; Xu, W.; Zhao, Y.; Li, N.; Zhang, J.; et al. Razvoj kandidata za inaktivirano cepivo, BBIBP-CorV, z močno zaščito pred SARS-CoV-2. Cell 2020, 182, 713–721.e719. [CrossRef]

59. Pollet, J.; Chen, WH; Strych, U. Rekombinantna proteinska cepiva, dokazan pristop proti pandemijam koronavirusa. Adv. Zdravilo Deliv. Rev. 2021, 170, 71–82. [CrossRef]

60. Jones, I.; Roy, P. Kandidat za cepivo proti Sputniku proti COVID-19 se zdi varen in učinkovit. Lancet 2021, 397, 642–643. [CrossRef]

61. Balakrishnan, VS Prihod Sputnika V. Lancet. Okužiti. Dis. 2020, 20, 1128. [CrossRef]

62. Kyriakidis, NC; Lopez-Cortes, A.; Gonzalez, EV; Grimaldos, AB; Prado, EO SARS-CoV-2 strategije cepiv: Celovit pregled kandidatov za 3. fazo. Npj Vaccines 2021, 6, 28. [CrossRef]

63. Mendonca, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Platforme cepiva proti adenovirusnim vektorjem v pandemiji SARS-CoV-2. Npj Vaccines 2021, 6, 97. [CrossRef]

64. Kurup, D.; Schnell, MJ Cepiva proti SARS-CoV-2 – največji medicinski raziskovalni projekt 21. stoletja. Curr. Opin. Virol. 2021, 49, 52–57. [CrossRef]

65. Granados-Riveron, JT; Aquino-Jarquin, G. Inženiring trenutnih cepiv mRNA-LNP, modificiranih z nukleozidi, proti SARS-CoV-2. Biomed. Pharmacother. Biomed. Pharmacother. 2021, 142, 111953. [CrossRef]

66. Martinez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Resendiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. Cepiva SARS-CoV-2 na osnovi glikoproteina Spike in posledice novih virusnih različic. Spredaj. Immunol. 2021, 12, 701501. [CrossRef]

67. Burgos, RM; Badowski, ME; Drwiega, E.; Ghassemi, S.; Griffith, N.; Herald, F.; Johnson, M.; Smith, RO; Michienzi, SM Tekma za cepivo proti COVID-19: priložnosti in izzivi pri razvoju in distribuciji. Kontekst drog 2021, 10, 1–10. [CrossRef]

68. Chakraborty, C.; Ranjan Sharma, A.; Bhattacharya, M.; Lee, SS; Agoramoorthy, G. COVID{1}} cepivo: Izzivi v državah v razvoju in pobude Indije. Infez. med. 2021, 29, 165–166. [PubMed]