Raven GDF-15 v serumu natančno razlikuje bolnike s primarno mitohondrijsko miopatijo, ki se kaže z nestrpnostjo do vadbe in utrujenostjo, od bolnikov s sindromom kronične utrujenosti

Povzetek: Primarne mitohondrijske miopatije (PMM) so klinično in genetsko zelo heterogena skupina, ki se v nekaterih primerih lahko kaže izključno kot utrujenost in intoleranca za vadbo, z minimalnimi ali brez znakov pri pregledu. V teh primerih lahko simptome zamenjamo z veliko pogostejšim sindromom kronične utrujenosti (CFS). Kljub temu je treba za končno diagnozo CFS izključiti druge možnosti, pri čemer je PMM ena od primarnih diferencialnih diagnoz. Zaradi tega veliko bolnikov s CFS opravi obsežne študije, vključno z obsežnim genetskim testiranjem in mišičnimi biopsijami, da bi izključili to možnost. Ta študija je ocenila diagnostično učinkovitost faktorja diferenciacije rasti -15 (GDF-15) kot možnega biomarkerja za razlikovanje, kateri bolnik s kronično utrujenostjo ima mitohondrijsko motnjo. Študirali smo 34 odraslih bolnikov s simptomi utrujenosti in intolerance za vadbo z dokončno diagnozo PMM (7), CFS (22) ali drugih nemitohondrijskih motenj (5). Rezultati kažejo, da lahko GDF-15 natančno razlikuje med bolniki s PMM in CFS (AUC=0,95) ter med PMM in bolniki z utrujenostjo zaradi drugih nemitohondrijskih motenj (AUC=0 .94). Zato se GDF-15 pojavlja kot obetaven biomarker za izbiro bolnikov z utrujenostjo, ki bi morali opraviti nadaljnje študije za izključitev mitohondrijske bolezni.

Cistanche lahko deluje kot sredstvo proti utrujenosti in povečuje vzdržljivost, eksperimentalne študije pa so pokazale, da lahko decoction Cistanche tubulosa učinkovito zaščiti jetrne hepatocite in endotelne celice, poškodovane pri plavalnih miših, ki nosijo težo, poveča izražanje NOS3 in spodbuja jetrni glikogen sintezo in tako deluje proti utrujenosti. Izvleček Cistanche tubulosa, bogat s feniletanoidnimi glikozidi, bi lahko znatno zmanjšal serumsko raven kreatin kinaze, laktat dehidrogenaze in laktata ter zvišal raven hemoglobina (HB) in glukoze pri miših ICR, kar bi lahko imelo vlogo proti utrujenosti z zmanjšanjem poškodb mišic in zakasnitev obogatitve mlečne kisline za shranjevanje energije pri miših. Tablete Compound Cistanche Tubulosa so znatno podaljšale čas plavanja z obremenitvijo, povečale rezervo glikogena v jetrih in znižale raven sečnine v serumu po vadbi pri miših, kar kaže na učinek proti utrujenosti. Odvarek Cistanchis lahko izboljša vzdržljivost in pospeši odpravo utrujenosti pri vadbenih miših, prav tako pa lahko zmanjša zvišanje serumske kreatin kinaze po obremenitveni vadbi in ohranja normalno ultrastrukturo skeletnih mišic miši po vadbi, kar kaže, da ima učinke za povečanje fizične moči in proti utrujenosti. Cistanchis je tudi znatno podaljšal čas preživetja miši, zastrupljenih z nitriti, in povečal toleranco proti hipoksiji in utrujenosti.

Kliknite Vedno utrujen

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】

Ključne besede: mitohondrijska miopatija; sindrom kronične utrujenosti; GDF-15; diferencialna diagnoza

1. Uvod

Mitohondrijske bolezni lahko predstavljajo širok razpon simptomov in prizadenejo različne organske sisteme, vključno s centralnim in perifernim živčnim sistemom. V nekaterih primerih so simptomi omejeni na skeletne mišice (tj. primarne mitohondrijske miopatije, PMM) in lahko vključujejo ptozo, oftalmoparezo, napredujočo šibkost ali epizode rabdomiolize, kot je bilo predhodno navedeno v definiciji mednarodnega soglasja [1]. Vendar imajo lahko nekateri bolniki skoraj normalen nevrološki pregled, vendar občutijo simptome, kot so nestrpnost do vadbe, mialgije in mišična utrujenost, ki se pogosto opisujejo kot občutek "utrujenosti" ali "pomanjkanja energije" [2,3]. To predstavitev je mogoče zamenjati s sindromom kronične utrujenosti (CFS) zaradi prekrivanja simptomov. CFS je zapleteno in izčrpavajoče stanje, za katerega je značilna vztrajna utrujenost, ki je ne izboljša počitek in jo spremlja vrsta drugih simptomov. Natančen vzrok CFS ni znan in naj bi bil kombinacija genetskih, okoljskih in psiholoških dejavnikov. Simptomi CFS vključujejo hudo utrujenost, mišično oslabelost, slab spanec, glavobole, bolečine v sklepih ter težave s spominom in koncentracijo. Trenutno ni posebnega testa ali biomarkerja za diagnozo CFS [4,5]. Običajno se diagnosticira na podlagi prisotnosti simptomov in izključitve drugih možnih vzrokov. V zvezi s tem je mitohondrijska bolezen ena glavnih diferencialnih diagnoz. Zato veliko bolnikov opravi obsežno diagnostično testiranje, da bi izključili to možnost. Nizka občutljivost in specifičnost klasičnih laboratorijskih študij, kot so ravni kreatin-kinaze (CK) ali laktata, za odkrivanje PMM dodatno zapletejo klinični scenarij [6]. Poleg tega lahko celo genetsko testiranje za mitohondrijske miopatije ostane nedosegljivo, če se izvaja na tkivih, kot sta kri in urin, kar sčasoma vodi do bolj invazivnih študij, vključno z biopsijo mišic, za pridobitev morfoloških in/ali genetskih dokazov za potrditev ali izključitev te diagnoze [7].

Potreba po občutljivih in specifičnih biomarkerjih za pomoč pri diagnosticiranju osnovnih mitohondrijskih motenj pri bolnikih, ki doživljajo utrujenost in intoleranco za vadbo, je izjemnega pomena. Razpoložljivost takih biomarkerjev bi pomagala pri prepoznavanju bolnikov, ki bi jim koristile naprednejše ali invazivne študije. V zvezi s tem sta bila fibroblastni rastni faktor 21 (FGF-21) in rastni diferenciacijski faktor 15 (GDF-15) temeljito raziskana in obsežne raziskave podpirajo njuno potencialno uporabnost kot diagnostičnih biomarkerjev [6,8]. Glede na nedavna poročila je GDF-15 boljši od FGF-21 na podlagi diagnostične občutljivosti, diagnostičnega razmerja obetov (OR) in krivulj obratovalnih karakteristik sprejemnika (ROC), brez povečane koristi kombiniranja obeh za analizo krivulje ROC [6]. Poleg tega GDF-15 kaže na mitohondrijsko bolezen ne glede na fenotip, medtem ko se zdi, da FGF-21 bolje identificira bolnike z mišičnimi manifestacijami [6].

V tej študiji smo želeli oceniti diagnostično učinkovitost GDF-15 pri bolnikih z mitohondrijsko boleznijo, ki se kaže le kot utrujenost in intoleranca za vadbo, ter jih razlikovati od tistih s sindromom kronične utrujenosti.

2. Materiali in metode

2.1. Bolniki

Pridobili smo podatke od 34 odraslih bolnikov s simptomi utrujenosti in intolerance za vadbo, zdravljenih na oddelku za živčno-mišične motnje bolnišnice Universitario 12 de Octubre v Madridu, nacionalnem referenčnem centru za redke živčno-mišične bolezni v Španiji. Bolnikov je sestavljalo 7 z mitohondrijsko miopatijo, 5 z nemitohondrijsko motnjo in 22 s CFS. Diagnoza mitohondrijske bolezni in nemitohondrijskih motenj je bila potrjena z genetskim testiranjem. Diagnostične študije so bile izvedene kot del rutinske klinične prakse za bolnike z diagnozo CFS, da bi izključili druga stanja, vključno z mišičnimi biopsijami za vse bolnike in genetskim testiranjem za 18 bolnikov (tabela 1).

CFS: sindrom kronične utrujenosti, F: ženska, M: moški, N: normalno, NA: ni na voljo, Y: leta, PNP: polinevropatija, RNS: ponavljajoča se živčna stimulacija, RRF: raztrgana rdeča vlakna, HET: heteroplazmija. Genetski test: A: ocena posameznih ali večkratnih izbrisov mtDNA (Southern blot in/ali PCR dolgega dosega), B: sekvenciranje celotne mtDNA, C: najpogostejše točkovne mutacije mtDNA in analiza POLG, D: NGS plošča genov, povezanih s presnovnimi miopatijami . E: NGS plošča jedrskih genov, vključenih v vzdrževanje mtDNA. Genski prepisi: POLG (NM_002693.3), TK2 (NM_004614.5), ANO5 (NM_213599.3), CAPN3 (NM_000070.3) , RAPSN (NM_005055.5). * GDF-15, referenčne vrednosti proizvajalca kompleta glede na starost (Roche).

2.2. Mišična biopsija

Histological, histochemical, and immunohistochemical stains after muscle biopsies were performed according to standard protocols as part of the routine diagnostic workup. Genetic tests performed on mtDNA extracted from muscle included: Southern blot and long-range PCR to exclude single or multiple mtDNA deletions (7 patients), a panel of the 20 most common pathogenic mtDNA variants (Table S1), and the c.1399G>Mutacija POLG (p.Ala467Thr) (13 bolnikov) ali popolno sekvenciranje mtDNA (2 bolnika).

2.3. Genetska analiza

Genetski testi, opravljeni v krvi, so vključevali sekvenciranje naslednje generacije (NGS) skupine specifičnih genov, povezanih s presnovnimi miopatijami (5 bolnikov), in skupine genov, povezanih z mitohondrijskimi motnjami vzdrževanja mtDNA (3 bolniki) (tabela S1).

2.4. GDF-15 analiza

Krožeči GDF-15 je bil ocenjen v serumu s kvantitativnim elektrokemiluminescenčnim imunotestom pri vseh bolnikih (Elecsys GDF-15; Roche Diagnostics, Basel, Švica).

Referenčne vrednosti (pg/ml) je zagotovil proizvajalec kompleta glede na starost (mediana, 95. percentil): 30–<40 (500, 852), 40–<50 (614, 1229), 50–<60 (757, 1466), 60–<70 (866, 1476), >70 (1060, 2199).

2.5. Drugi dopolnilni testi

Dodatne ocene in dopolnilne študije so bile izvedene v skladu s standardnimi protokoli, njihovi rezultati pa so bili retrospektivno pregledani z uporabo zdravstvenih kartotek. Pri izvedbi smo zbrali informacije o ravni CK in laktata, aktivnosti dihalne verige in elektrofiziologiji.

Informirano soglasje je bilo pridobljeno v skladu z zahtevami odbora za etiko bolnišnice 12 de Octubre.

2.6. Statistična analiza podatkov

Merljive in kategorične spremenljivke smo opisali z mediano, interkvartilnim razponom ali frekvenčno porazdelitvijo. Zvezne spremenljivke smo primerjali z Mann–Whitneyjevim U testom. Območje pod krivuljo ROC je bilo ocenjeno, da se oceni diskriminatorna sposobnost testa GDF{{0}}, in ustvarjene so bile krivulje ROC. Vse ocene so bile podane s 95 % intervali zaupanja (CI). P-vrednost < 0,05 je veljala za statistično pomembno. Vse statistične analize so bile izvedene z uporabo programske opreme GraphPad PRISM 6 (programska oprema GraphPad, La Jolla, CA, ZDA) in programske opreme Stata 16 (StataCorp. 2019. Statistična programska oprema Stata: izdaja 16. College Station, TX: StataCorp LLC., Houston, TX, ZDA ).

3. Rezultati

Ugotovljene klinične značilnosti in rezultati komplementarnih študij na 34 bolnikih so povzeti v tabeli 1. Povprečna starost (SD) je bila podobna v treh proučevanih skupinah bolnikov: 44,4 (9,9) za skupino s PMM, 47,1 (8,8) pri bolnikih s CFS in 44,8 (11,1) pri bolnikih z drugimi diagnozami. Ženske so predstavljale 57 %, 40 % oziroma 86 % vsake skupine. Njihova zastopanost najverjetneje ne bi bistveno vplivala na primerjavo povprečnih koncentracij GDF-15 med različnimi študijskimi skupinami, saj so prej objavljena dela pokazala, da ni bistvene razlike glede na spol v njegovih ravneh [6,9].

Vsi bolniki s PMM so imeli vztrajno povišane vrednosti CK, medtem ko nobeden od bolnikov s CFS ni imel. Le dva bolnika s PMM sta imela rahlo povišano raven laktata (28 %), v skupini bolnikov s CFS pa nobeden.

Mišične biopsije so bile pridobljene pri vseh bolnikih, razen pri enem iz skupine PMM. Histološki izvidi so bili skladni z osnovno mitohondrijsko motnjo v vseh potrjenih primerih PMM, z raztrganimi rdečimi vlakni (RRF) in citokrom C oksidazo (COX) negativnimi vlakni, prisotnimi v spremenljivem obsegu. Aktivnost kompleksa dihalne verige je bila nenormalna le pri dveh bolnikih s PMM (28 %). V skupini CFS biopsije mišic niso pokazale nobenih histoloških značilnosti, ki bi kazale na disfunkcijo mitohondrijske oksidativne fosforilacije (OXPHOS). Popolnoma normalni so bili pri vseh bolnikih, razen pri treh, ki so imeli blage nediagnostične nespecifične spremembe. Samo ena bolnica s CFS je pokazala spremembo v aktivnosti dihalne verige (blago pomanjkanje kompleksa I), z normalnimi rezultati ostalih njenih komplementarnih testov, vključno z obsežnim genetskim testiranjem (bolnica 22).

Elektrofiziološke študije so bile na voljo pri treh bolnikih s PMM, treh z nemitohondrijsko motnjo in pri sedemnajstih bolnikih s CFS. Nenormalne ugotovitve so opazili v vseh razpoložljivih študijah bolnikov s PMM, pri čemer so enega poročali kot miopatskega, druga dva pa kot nevrogenega (povezano s polinevropatijo pri bolniku 3 in kronično ledveno radikulopatijo pri bolniku 6). Bolniki z nemitohondrijsko motnjo so v dveh primerih pokazali normalne rezultate. En bolnik s končno diagnozo kongenitalnega miasteničnega sindroma je pokazal patološko zmanjšanje ponavljajoče se živčne stimulacije (RNS), ki je skladno s presinaptično okvaro nevromuskularnega prenosa. Kar zadeva bolnike s CFS, je bilo 5 od 17 elektrofizioloških študij (29,4 %) ocenjenih kot miopatski, preostali pa so bili normalni (12).

Mediana vrednosti serumskih ravni GDF-15 (interkvartilni razpon) pri bolnikih s PMM je bila 1498 pg/mL (916–1856), 618 pg/mL (440–815) pri bolnikih s CFS in 814 pg/mL (518-948) ​​pri bolnikih z utrujenostjo zaradi nemitohondrijske motnje. Ugotovili smo statistično značilne razlike med povprečnimi ravnmi GDF-15 pri bolnikih s PMM in bolnišničnimi bolniki s CFS ter med bolniki s PMM in bolniki z nemitohondrijsko boleznijo (p=0.0001 in p {{13 }}.0101). Nismo našli statistično značilnih razlik (p=0.28) pri primerjavi povprečnih ravni bolnikov s CFS in bolnikov z drugimi motnjami, ki se kažejo z utrujenostjo nemitohondrijskega izvora (slika 1).

Diagnostična zmožnost GDF{{0}} za razlikovanje bolnikov s PMM od bolnikov s CFS je na podlagi analize krivulje ROC pokazala površino pod krivuljo (AUC)=0.95 (95-odstotni IZ 0,88–1.00) (slika 2a). Koncentracija GDF-15 nad 1214 pg/mL je diagnosticirala PMM v primerjavi s CFS z 86% občutljivostjo in 91% specifičnostjo (pravilno razvrščenih 89% bolnikov).

Pri ocenjevanju zmožnosti razlikovanja med bolniki s PMM in bolniki z nemitohondrijsko motnjo je AUC=0.942 (95 % IZ 0.81–1.00) (slika 2b). Koncentracija GDF-15 nad 1097 pg/mL je pravilno identificirala bolnike s PMM v primerjavi s skupino drugih nemitohondrijskih motenj z 86% občutljivostjo in 100% specifičnostjo.

4. Razprava

Uporabnost ravni GDF-15 za diagnosticiranje bolnikov z mitohondrijsko boleznijo, zlasti v primerih s prizadetostjo skeletnih mišic, je bila obsežno prikazana v prejšnjih poročilih [8,10–13]. Vendar pa njegova uporaba še ni bila prenesena v standardno klinično prakso. V tej študiji smo dokazali njegovo sposobnost razlikovanja, kateri bolniki z nespecifičnimi simptomi, kot sta utrujenost in intoleranca za vadbo, imajo lahko motnjo OXPHOS, kar pomaga pri izbiri bolnikov, ki bi morali opraviti obsežnejše študije. Testirali smo le GDF-15, ki ima višji diagnostični izkoristek [6]. Za poenostavitev analize in lažjo uporabo v rutinski klinični praksi smo uporabili komercialni komplet z avtomatizirano metodo in standardiziranimi kontrolnimi vrednostmi. Serumske ravni GDF-15 so pokazale odlično diskriminacijo

sposobnost razlikovanja bolnikov s PMM od bolnikov z drugimi vzroki utrujenosti (AUC > 0,9). Čeprav je možno, je redko, da se pri bolnikih s PMM pojavi izključno intoleranca za vadbo ali utrujenost brez drugih simptomov ali kliničnih znakov, ki kažejo na mitohondrijsko patologijo (ptoza, oftalmopareza, mišična oslabelost, izguba sluha itd.); ko pa se soočimo z bolnikom s CFS, ki ima izključno nespecifične mišične simptome in normalen nevrološki pregled, mitohondrijska bolezen pogosto vstopi v diferencialno diagnozo, kar vodi v obsežno obravnavo, da jo izključimo. Diagnoza CFS je klinična, vendar je priporočljivo izključiti druga stanja s podobnimi simptomi [14]. V tem smislu noben uveljavljen protokol ne standardizira, katere teste je treba izvesti, da se izključijo druge patologije, bolniki pa se proučujejo heterogeno. V nekaterih primerih za izključitev primarne mišične motnje zadoščajo običajni fizični pregled, normalna elektromiografija (EMG) in normalne ravni CK. Kljub temu se včasih izvede mišična biopsija ali genetsko testiranje, da se izključi ta možnost.

Zvišane vrednosti CK so dragocen pokazatelj za razlikovanje bolnikov s primarnimi miopatijami od bolnikov s CFS. Vendar pa normalne vrednosti CK ne izključujejo mišične motnje, zlasti v primeru mitohondrijskih miopatij, ki se lahko kažejo z normalnimi ali le rahlo zvišanimi vrednostmi CK. Izjema so sindromi deplecije mtDNA/multiple delecije z vpletenostjo mišic, kot so motnje, povezane s TK2 ali POLG, kjer je lahko CK zelo visok [15]. Nasprotno pa rahlo spremenjene vrednosti CK ne kažejo vedno na primarno mišično bolezen in so lahko prisotne pri bolnikih z utrujenostjo drugega izvora (npr. sindrom apneje-hipopneje v spanju [16], toksične miopatije itd.) [17].

Rezultati EMG so lahko tudi zavajajoči. EMG, prijavljen kot miopatski, ne pomeni vedno prisotnosti osnovne mišične motnje in ga je treba vedno razlagati previdno ter analizirati v povezavi z rezultati dodatno izvedenih študij. Dejansko so številni bolniki v naši seriji, ki jim je bila končno diagnosticirana CFS, opravili EMG, ki je bil označen kot patološki, in jim je bila diagnosticirana verjetna miopatija samo na podlagi te ugotovitve, kar se je pozneje po opravljenih dodatnih študijah izkazalo za napačno.

Rezultati biopsije mišic pri bolnikih z diagnozo mitohondrijske miopatije so pokazali jasne znake oksidativne fosforilacijske disfunkcije (OXPHOS) v vseh primerih, vključno s prisotnostjo RRF in COX-negativnih vlaken. Nasprotno, teh sprememb niso našli v vzorcih mišic bolnikov s sindromom kronične utrujenosti (CFS). Mišična biopsija je zelo občutljivo diagnostično orodje za bolnike z mitohondrijsko boleznijo in mišičnimi simptomi in se pogosto uporablja za postavitev diagnoze [18,19]. Ker pa gre za invaziven postopek, je bistvenega pomena, da imamo biomarker, ki lahko natančno identificira paciente, ki jim bo ta poseg najbolj koristil. Rezultati naše študije kažejo, da lahko GDF-15 pomaga razločiti, kateri bolniki imajo osnovno mitohondrijsko bolezen v kontekstu skoraj običajnega nevrološkega pregleda in simptomov, ki jih je mogoče zamenjati s tistimi bolnikov s CFS. Zaradi tega je GDF-15 dragoceno diagnostično orodje v takšnih kliničnih scenarijih, kar krepi prejšnje ugotovitve o njegovi uporabnosti pri diagnosticiranju mitohondrijskih motenj.

Upoštevati je treba, da čeprav bo GDF-15 pomagal preprečiti nepotrebne biopsije pri bolnikih s CFS, je v mnogih primerih izvedba biopsije še vedno potrebna za dokončno diagnozo PMM pri odraslih. Identifikacija osnovne genetske spremembe pri PMM včasih zahteva analizo mtDNA, ekstrahirane iz skeletne mišice, da se odkrijejo obsežne posamezne delecije, somatske različice ali različice mtDNA z nizkimi mutacijskimi obremenitvami v drugih tkivih, kot so kri ali uroepitelijske celice [20]. Ob drugih priložnostih študija mišične mtDNA omogoča odkrivanje večkratnih izbrisov, ki vodijo diagnozo k motnjam vzdrževanja mtDNA, ki se pogosto kažejo z mišičnimi simptomi [15,21].

5. Sklepi

GDF{{0}} je uporaben serumski biomarker, ki pomaga razlikovati med bolniki s sindromom kronične utrujenosti in bolniki z mitohondrijsko miopatijo, pri katerih je nevrološki pregled skoraj normalen (AUC > 0,9). Njegova uporaba v tem kontekstu lahko pomaga pri določanju, kateri bolniki potrebujejo nadaljnje testiranje za morebitno osnovno mitohondrijsko motnjo, s čimer se izognemo nepotrebnim testom pri tistih, ki jim ti ne bodo koristili.

Avtorski prispevki:Konceptualizacija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM in CD-G .; metodologija, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM in CD-G.; programska oprema, LB-G., DL in CD-G.; validacija, LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., MAM in CD-G.; formalna analiza, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM in CD-G.; preiskava, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM in CD-G .; viri LB-G., AB, PS-L., DL, IG-M., EAL-J., MAM in CD-G.; kuriranje podatkov, LB-G., DL, IG-M. in CD-G.; pisanje—izvirna priprava osnutka, LB-G. in CD-G.; pisanje – pregled in urejanje, LB-G., CPdF-FdlH, MPG-M., PM-J., AB, PS-L., DL, MM-C., IG-M., EAL-J., MAM in CD-G.; vizualizacija, LB-G. in CD-G.; nadzor, CD-G.; projektna administracija, CD-G.; pridobitev sredstev, CD-G. in MAM Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:To raziskavo je financiral Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), Ministerio de Ciencia e Innovación (Madrid, Španija), skupaj s številko štipendije PI18_01374 Miguelu A. Martinu (sofinancira Evropski sklad za regionalni razvoj " način za ustvarjanje Evrope").

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:Študija je bila izvedena v skladu s Helsinško deklaracijo in z zahtevami odbora za etiko bolnišnice 12 de Octubre (Comité de Ética de la Investigación con medicamentos). Koda odobritve: 18/487. Datum odobritve: 27. november 2018.

Izjava o informirani privolitvi:Informirano soglasje je bilo pridobljeno od vseh subjektov, vključenih v študijo.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:Nabori podatkov, analizirani med trenutno študijo, so na voljo pri ustreznem avtorju na razumno zahtevo.

Zahvala:Zahvaljujemo se Evropski referenčni mreži za nevromuskularne bolezni (ERN-NMD), v katero je vključen naš center.

Nasprotja interesov:Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov. Financer ni imel nobene vloge pri načrtovanju študije; pri zbiranju, analizi ali interpretaciji podatkov; pri pisanju rokopisa; ali v sklepu o objavi rezultatov

Reference

1. Mancuso, M.; McFarland, R.; Klopstock, T.; Hirano, M.; Artuch, R.; Bertini, E.; Bindoff, L.; Carelli, V.; Gorman, G.; Hirano, M.; et al. Mednarodna delavnica: Meritve rezultatov in pripravljenost na klinično preskušanje pri primarnih mitohondrijskih miopatijah pri otrocih in odraslih. Priporočila soglasja. Neuromuscul. Disord. 2017, 27, 1126–1137. [CrossRef] [PubMed]

2. Cohen, BH Mitohondrijske in presnovne miopatije. Nadaljuj Vseživljenjsko učenje. Nevrol. 2019, 25, 1732–1766. [CrossRef]

3. De Barcelos, IP; Emmanuele, V.; Hirano, M. Napredek pri primarnih mitohondrijskih miopatijah. Curr. Opin. Nevrol. 2019, 32, 715–721. [CrossRef] [PubMed]

4. Deumer, ZDA; Varesi, A.; Floris, V.; Savioli, G.; Mantovani, E.; López-Carrasco, P.; Rosati, GM; Prasad, S.; Ricevuti, G. Mialgični encefalomielitis/sindrom kronične utrujenosti (ME/CFS): Pregled. J. Clin. med. 2021, 10, 4786. [CrossRef] [PubMed]

5. Yamano, E.; Watanabe, Y.; Kataoka, Y. Vpogled v diagnostične biomarkerje presnove za mialgični encefalomielitis/sindrom kronične utrujenosti. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3423. [CrossRef]

6. Davis, RL; Liang, C.; Sue, CM Primerjava trenutnih serumskih biomarkerjev kot diagnostičnih indikatorjev mitohondrijskih bolezni. Nevrologija 2016, 86, 2010–2015. [CrossRef]

7. Tarnopolsky, MA Metabolične miopatije. Nadaljuj Vseživljenjsko učenje. Nevrol. 2022, 28, 1752. [CrossRef]

8. Poulsen, NS; Madsen, KL; Hornsyld, TM; Eisum, A.-SV; Fornander, F.; Buch, AE; Štemerik, MG; Ruiz-Ruiz, C.; Krag, TO; Vissing, J. Faktor rasti in diferenciacije 15 kot biomarker za mitohondrijsko miopatijo. Mitohondrij 2020, 50, 35–41. [CrossRef]

9. Mareska, A.; Del Dotto, V.; Romagnoli, M.; La Morgia, C.; Di Vito, L.; Capristo, M.; Valentino, ML; Carelli, V.; študijsko skupino ER-MITO. Razširitev in validacija biomarkerjev za mitohondrijske bolezni. J. Mol. med. 2020, 98, 1467–1478. [CrossRef]

10. Ji, X.; Zhao, L.; Ji, K.; Zhao, Y.; Li, W.; Zhang, R.; Hou, Y.; Lu, J.; Yan, C. Faktor diferenciacije rasti 15 je nov diagnostični biomarker mitohondrijskih bolezni. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 8110–8116. [CrossRef]

11. Yatsuga, S.; Fujita, Y.; Ishii, A.; Fukumoto, Y.; Arahata, H.; Kakuma, T.; Kojima, T.; Ito, M.; Tanaka, M.; Saiki, R.; et al. Faktor diferenciacije rasti 15 kot uporaben biomarker za mitohondrijske motnje. Ann. Nevrol. 2015, 78, 814–823. [CrossRef]

12. Desmedt, S.; Desmedt, V.; De Vos, L.; Delanghe, JR; Speeckaert, R.; Speeckaert, MM Faktor diferenciacije rasti 15: nov biomarker z visokim kliničnim potencialom. Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 2019, 56, 333–350. [CrossRef]

13. Peñas, A.; Fernández-De la Torre, M.; Laine-Menéndez, S.; Lora, D.; Illescas, M.; García-Bartolomé, A.; Morales-Conejo, M.; Arenas, J.; Martin, MA; Morán, M.; et al. Plazemski gelsolin krepi diagnostično vrednost FGF-21 in GDF-15 za mitohondrijske motnje. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 6396. [CrossRef]

14. Bateman, L.; Bested, AC; Bonilla, HF; Chheda, BV; Chu, L.; Curtin, JM; Dempsey, TT; Dimmock, ME; Dowell, TG; Felsenstein, D.; et al. Mialgični encefalomielitis/sindrom kronične utrujenosti: Osnove diagnoze in zdravljenja. Mayo Clin. Proc. 2021, 96, 2861–2878. [CrossRef]

15. Domínguez-González, C.; Hernández-Voth, A.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Guerrero, LB; Morís, G.; García-García, J.; Muelas, N.; León Hernández, JC; Rabaša, M.; Lora, D.; et al. Meritve napredovanja in prognoze pri nezdravljenih odraslih s pomanjkanjem timidin kinaze 2: opazovalna študija. Neuromuscul. Disord. 2022, 32, 728–735. [CrossRef]

16. Lopez-Blanco, R.; Dominguez-Gonzalez, C.; Gonzalo-Martinez, JF; Esteban-Perez, J. Paucisimptomatska hiperkalemija pri bolnikih s sindromom obstruktivne apneje v spanju / hipopneje. Rev. Neurol. 2017, 64, 141–143.

17. Venance, SL Pristop k bolniku s hiperkemijo. Nadaljuj Vseživljenjsko učenje. Nevrol. 2016, 22, 1803–1814. [CrossRef]

18. Rodríguez-López, C.; García-Cárdaba, LM; Blázquez, A.; Serrano-Lorenzo, P.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; San Millán-Tejado, B.; Muelas, N.; Hernández-Laín, A.; Vílchez, JJ; Gutiérrez-Rivas, E.; et al. Klinični, patološki in genetski spekter v 89 primerih mitohondrijske progresivne zunanje oftalmoplegije. J. Med. Genet. 2020, 57, 643–646. [CrossRef]

19. Bermejo-Guerrero, L.; de Fuenmayor-Fernández de la Hoz, CP; Serrano-Lorenzo, P.; Blázquez-Encinar, A.; Gutiérrez-Gutiérrez, G.; Martínez-Vicente, L.; Galán-Dávila, L.; García-García, J.; Arenas, J.; Muelas, N.; et al. Klinične, histološke in genetske značilnosti 25 bolnikov z avtosomno dominantno progresivno zunanjo oftalmoplegijo (Ad-PEO)/PEO-Plus zaradi mutacij TWNK. J. Clin. med. 2021, 11, 22. [CrossRef]

20. Panadés-de Oliveira, L.; Montoya, J.; Emperador, S.; Ruiz-Pesini, E.; Jericó, I.; Arenas, J.; Hernández-Lain, A.; Blázquez, A.; Martín, M.Á.; Domínguez-González, C. Nova mutacija v mitohondrijskem genu MT-ND5 v družini z MELAS. Pomen genetske analize na tarčnih tkivih. Mitohondrij 2020, 50, 14–18. [CrossRef]

21. Domínguez-González, C.; Hernández-Laín, A.; Rivas, E.; Hernández-Voth, A.; Sayas Catalán, J.; Fernández-Torrón, R.; FuizaLuces, C.; García García, J.; Morís, G.; Olivé, M.; et al. Pozno nastalo pomanjkanje timidin kinaze 2: pregled 18 primerov. Orphanet J. Redke dis. 2019, 14, 100. [CrossRef] [PubMed]

Zavrnitev odgovornosti/opomba založnika:Izjave, mnenja in podatki v vseh publikacijah so izključno last posameznih avtorjev in sodelavcev in ne MDPI in/ali urednikov. MDPI in/ali urednik(-i) zavračajo odgovornost za kakršne koli poškodbe ljudi ali premoženja, ki so posledica kakršnih koli idej, metod, navodil ali izdelkov, navedenih v vsebini.

【Za več informacij:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】