Razlike na podlagi spola v plazemskih avtoprotitelesih proti beljakovinam centralnega živčnega sistema pri veteranih Zalivske vojne v primerjavi z zdravimi in simptomatskimi kontrolami
Mar 22, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Mohamed B. Abou-Donia 1,*, Maxine H. Krengel 2, Elizabeth S. Lapadula 1, Clara G. Zundel 2, Jessica LeClair 3, Joseph Massaro 3, Emily Quinn 3, Lisa A. Conboy 4, Efi Kokkotou 4, Daniel D. Nguyen 5, Maria Abreu 6,7, Nancy G. Klimas 6,7 in Kimberly Sullivan 5,*
1 Oddelek za farmakologijo in biologijo raka, Duke University Medical Center, Durham, NC 27710, ZDA;
2 Oddelek za nevrologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Bostonu, Boston, MA 02118, ZDA;
3 Oddelek za biostatistiko, Šola za javno zdravje Bostonske univerze, Boston, MA 02118, ZDA;
4 Oddelek za medicino, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, ZDA;
5 Department of Environmental Health, Boston University School of Public Health, Boston, MA 02118, ZDA;
6 Dr. Kiran C. Patel College of Osteopathic Medicine, Inštitut za nevroimunsko medicino, Nova Southeastern University, Fort Lauderdale, FL 33314, ZDA;
7 Department of Imunology, Miami VA Medical Center, Miami, FL 33125, ZDA
Povzetek:
Veterani iz Zalivske vojne (GW) leta 1991 so skoraj 30 let trpeli zaradi bolezni Zalivske vojne (GWI). Ta bolezen zajema več telesnih sistemov, vključno s centralnim živčnim sistemom (CNS). Diagnoza in zdravljenje GWI je težavno, ker ni bilo objektivnega diagnostičnega biomarkerja. Pred kratkim smo poročali o novo razvitem krvnem biomarkerju, ki razlikuje GWI od zdravih kontrol GW in simptomatskih kontrol s sindromom razdražljivega črevesa (IBS) in mialgičnim encefalomielitisom/sindromom kronične utrujenosti (ME/CFS). Ta študija je bila zasnovana za primerjavo ravni teh biomarkerjev med moškimi in ženskami z GWI, kot tudi za spolno specifične učinke v primerjavi z zdravimi veterani GW in simptomatskimi kontrolami (IBS, ME/CFS). Rezultati so pokazali, da se moški in ženske z GWI razlikujejo v 2 od 10 plazemskih avtoprotiteles, pri čemer moški kažejo znatno povišane ravni. Moški in ženske z GWI so pokazali znatno različne ravni avtoprotiteles v 8 od 10 biomarkerjev za nevronske in glialne proteine v plazmi glede na kontrole. Če povzamemo, je ta študija obravnavala uporabnost uporabe plazemskih avtoprotiteles za proteine CNS za razlikovanje med moškimi in ženskami veterani z GWI ter drugimi zdravimi in simptomatskimi kontrolnimi skupinami.
Ključne besede: avtoprotitelesa CNS; bolezen zalivske vojne; spol; biomarkerji; beljakovine; mialgični encefalomielitis/sindrom kronične utrujenosti; sindrom razdražljivega črevesa
1. Uvod
Veterani Zalivske vojne (GW) so trpeli zaradi bolezni, znane kot bolezen Zalivske vojne (GWI), ki zajema več telesnih sistemov, vključno s centralnim živčnim sistemom (CNS) [1–3]. To kronično stanje prizadene približno 250000 veteranov GW, vključno z velikim deležem od 40000 žensk, ki so bile napotene v vojno. GWI ima prekrivajoče se, vendar drugačne simptome od drugih motenj, ki prizadenejo tudi ženske, vključno z mialgičnim encefalomielitisom/sindromom kronične utrujenosti (ME/CFS) in sindromom razdražljivega črevesa (IBS). Pomanjkanje objektivnih diagnostičnih označevalcev je zmanjšalo sposobnost kohezivnega diagnosticiranja in zdravljenja številnih simptomov GWI. Pred kratkim smo ocenili kandidatni plazemski biomarker za GWI in pokazali smo razlike pri posameznikih, ki izpolnjujejo merila za GWI, v primerjavi z zdravimi GW in kontrolnimi osebami brez veteranov z IBS in CFS. Glede na različne simptome GWI med moškimi in ženskami je bil naš naslednji cilj oceniti možne razlike v teh plazemskih biomarkerjih med spoloma [4–8]. Ugotavljanje, ali se avtoprotitelesa osrednjega živčnega sistema razlikujejo med moškimi in ženskami z GWI in njihovimi ustreznimi kontrolami, bo pomagalo pri nadaljnjem izboljšanju diagnostične uporabnosti teh kot plazemskih biomarkerjev. Ženske, ki so služile v GW leta 1991, so poročale o številnih zdravstvenih težavah, od katerih so mnoge povezane s spolom. Nekatere študije so pokazale povečano stopnjo ženskih zdravstvenih težav in okužb mehurja v primerjavi z veteranskimi kontrolami iz obdobja GW [9]. V Ft. Ugotovljeno je bilo, da ima Devensova kohorta (FDC) veteranov GW, žensk GW v primerjavi s kontrolnimi skupinami brez veteranov večje tveganje za sladkorno bolezen, vendar manjše tveganje za hipertenzijo v primerjavi z nacionalno anketo o pregledu zdravja in prehrane (NHANES) glede starosti in spola. ujemajoče se kohorte [8].
Nasprotno pa so moški, ki uporabljajo GW, poročali o povečanih stopnjah sedmih kroničnih zdravstvenih stanj v primerjavi z moškimi NHANES, vključno z znatno večjimi verjetnostmi poročanja o hipertenziji, visokem holesterolu, srčnem napadu, sladkorni bolezni, možganski kapi, artritisu in kroničnem bronhitisu [8]. Ker je ta študija pokazala, da so bili moški z visoko telesno težo izpostavljeni povečanemu tveganju za zdravstvene težave, ki so znani dejavniki tveganja za poznejše srčno-žilne in možgansko-žilne bolezni (tj. hipertenzija, visok holesterol, sladkorna bolezen), lahko moški z visoko telesno težo kažejo višje stopnje biomarkerjev osrednjega živčevja v primerjavi z njihovimi veterankami. protipostavke. Vendar pa je v nedavni študiji, v kateri je bila uporabljena velika kohorta biorepozitorijev iz obdobja GW (GWEBC), ženske, ki so uporabljale GW, znatno pogosteje poročale o simptomih, povezanih s kognitivnimi, nevrološkimi težavami in težavami z razpoloženjem, kot ženske iz obdobja GW [4]. Zato lahko ženske GW kažejo povečane biomarkerje, povezane z osrednjim živčevjem, v primerjavi z drugimi kohortami žensk. Poleg tega je bilo pri primerjavi napotenih moških veteranov GW v primerjavi z ženskami ugotovljeno, da imajo veteranke GW več ambulantne in bolnišnične zdravstvene oskrbe 5 let po napotitvi [10]. Ugotovljeno je bilo tudi, da imajo ženske z GW višje stopnje hudih in zmernih primerov GWI v primerjavi z moškimi [5,11–13]. Več dejavnikov lahko pojasni opažene razlike med spoloma v GWI in posamezne simptome, vključno z razlikami med spoloma v dovzetnosti za izpostavljenost nevrotoksičnim snovem v gledališčih in/ali večjo izpostavljenost med moškim osebjem. Že leta 1996 smo špekulirali, da je bila izpostavljenost kemikalijam v času GW precipitacijski dejavnik pri GWI [14,15].
učinkiizvleček cistanche tubulosa
V eksperimentalnih študijah smo dokazali, da je kombinirana izpostavljenost pesticidom in piridostigmin bromidu (PB) povzročila nevrotoksične učinke, ki ovirajo delovanje nevronov in glialnih celic, kar vodi do dolgotrajnih in potencialno nevrodegenerativnih učinkov [14–16]. Nevrodegeneracija vključuje smrt nevronov in glialnih celic ter sproščanje njihove vsebine v krvni obtok skozi porušeno krvno-možgansko pregrado (BBB), ki jo je nato mogoče zaznati z avtoprotitelesi CNS v plazmi [17]. Prej smo pokazali spremembe BBB v naših živalskih modelih izpostavljenosti GWI [18]. Prej smo tudi pokazali, da je te plazemske markerje mogoče zaznati v nizkih ravneh pri posameznikih brez resne bolezni, vendar se povečajo pri tistih z več simptomatologijo [16,19]. CNS ima dve vrsti celic: nevrone in podporne glialne celice. Nevronske celice vsebujejo več citoskeletnih proteinov, vključno s tau in nevrofilamenti [20, 21]. Skupaj z mikrotubuli, narejenimi iz tubulina, tvorijo hrbtenico aksonskega citoskeleta. Ti proteini so vključeni v aksonski transport esencialnih hranil, aminokislin in organelov navzdol po aksonu [22]. Proteini, povezani z mikrotubulami (MAP)-2 in tau, spodbujajo polimerizacijo in stabilizacijo mikrotubulov v aksonih, nevrofilamentih, ki prečkajo most, in mikrotubulih, ki se povezujejo med seboj; to pomaga vzdrževati citoskelet za aksonski transport [23]. Tau proteini so lokalizirani predvsem v aksonu v nevronskih celicah. Podporne glialne celice, oligodendrociti v centralnem živčnem sistemu in Schwannove celice v perifernem živčnem sistemu (PNS), proizvajajo mielinski bazični protein (MBP) in z mielinom povezan glikoprotein (MAG), ki sta membranska proteolipida [24]. Glialni astrocitni proteini proizvajajo glialni fibrilarni kisli protein (GFAP), komponento citoskeleta astroglije, ki je zelo specifičen za CNS in se sprosti iz astrocita v zunajcelični prostor po poškodbi CNS [25]. Protein S100B, ki veže kalcij, sproščajo tudi astrocitne glialne celice (slika 1).
Veliko teh nevronskih citoskeletnih in zlasti glialnih proteinov najdemo samo v CŽS in njihova avtoprotitelesa najdemo v periferni krvi, če so ti proteini na neki točki ušli skozi BBB in imunski sistem sproži odziv avtoprotiteles nanje [18,26]. . Časovni potek te kršitve BBB bi se lahko zgodil nekoč v preteklosti pri teh posameznikih, kar je povzročilo uhajanje teh proteinov iz nevronov in/ali glije. Torej, čeprav se S100B, marker trenutnega kompromisa BBB, ni razlikoval v naši predhodni študiji pri veteranih z GWI, to ne pomeni, da se kršitev BBB ni zgodila nekoč v preteklosti, kar je povzročilo trajna zaznavna avtoprotitelesa proti tem proteinom CNS v krvi . Brain Sci. 2020, 10, x ZA STROKOVNI PREGLED 3 od 16, ki je zelo specifičen za CNS in se po poškodbi CŽS sprosti iz astrocita v zunajcelični prostor [25]. Protein S100B, ki veže kalcij, sproščajo tudi astrocitne glialne celice (slika 1). Veliko teh nevronskih citoskeletnih in zlasti glialnih proteinov najdemo samo v CŽS in njihova avtoprotitelesa najdemo v periferni krvi, če so ti proteini na neki točki ušli skozi BBB in imunski sistem sproži odziv avtoprotiteles nanje [18,26]. . Časovni potek te kršitve BBB bi se lahko zgodil nekoč v preteklosti pri teh posameznikih, kar je povzročilo uhajanje teh proteinov iz nevronov in/ali glije. Torej, čeprav se S100B, marker trenutnega kompromisa BBB, ni razlikoval v naši predhodni študiji pri veteranih z GWI, to ne pomeni, da se kršitev BBB ni zgodila nekoč v preteklosti, kar je povzročilo trajna zaznavna avtoprotitelesa proti tem proteinom CNS v krvi .
Ta študija raziskuje učinke spola na prisotnost krožečih avtoprotiteles razreda imunoglobulina G (IgG) proti nevronskim in glijalnim proteinom, specifičnim za CŽS, v plazmi veteranov GW z in brez GWI kot tudi pri simptomatskih neveteranskih kontrolnih skupinah (IBS, in ME/CFS). Natančneje, domnevali smo, da bi se moški in ženske veterani z GWI razlikovali med seboj glede porazdelitve proteinov avtoprotiteles CNS in da bi imeli moški in ženske GW višje ravni proteinov avtoprotiteles CNS kot druge simptomatske skupine s kroničnimi boleznimi, vključno z IBS in ME/CFS . Zaradi izpostavljenosti med vojno bi lahko vsi veterani GW imeli določeno stopnjo kompromisa BBB, kar dokazujejo avtoprotitelesa CNS v plazmi, vendar smo domnevali, da bi imeli tisti z GWI višje ravni teh krvnih markerjev
2. Materiali in metode
2.1. Študija Populacija
Metode so enake kot v naši nedavno objavljeni študiji [19]. Na kratko, plazmo veteranov GW so zagotovili Konzorcij za raziskave bolezni v Zalivski vojni (GWIC), študija o dinamičnem modeliranju GWI z Univerze Nova Southeastern, študija, ki jo financira Kongresno usmerjen program medicinskih raziskav (CDMRP), Fundaciji za raziskave o veteranskih zadevah Južne Floride in Education, Inc., preskušanje zdravljenja z akupunkturo in biorepozitorij študije razdražljivega črevesja na Harvardu/BIDMC. Odobritev Institucionalnega revizijskega odbora (IRB) je bila pridobljena s strani Bostonske univerze, Nova Southeastern University Miami VAMC in Harvard University. Za vsako mesto študije so bili uporabljeni isti standardni operativni postopki za flebotomijo, ločevanje plazme in alikvotiranje. Vzorci plazme so bili pridobljeni od oseb na tešče in shranjeni pri –80 ◦C. Do analiz so ostali zamrznjeni. Udeleženci so privolili v svoje študije z uporabo smernic Mednarodne konference o harmonizaciji dobre klinične prakse (ICH GCP). Merila Kansas GWI so bila uporabljena za določitev primerov GWI in kontrol [27]. Merila GWI v Kansasu zahtevajo, da veterani GW potrdijo simptome na vsaj 3 od 6 področij simptomov (utrujenost, bolečina, kognitivno/nevrološko/razpoloženje, prebavila, dihala in koža). Nadzor veteranov je vključeval napotene veterane iz leta 1991 GW, ki niso izpolnjevali Kansas GWI ali meril za izključitev. Merila za izključitev GWI v Kansasu izključujejo posameznike, ki poročajo o diagnozi drugega zdravstvenega stanja, ki bi lahko pojasnilo njihove kronične zdravstvene simptome, vključno z veterani z anamnezo osrednjega živčnega sistema ali večjimi psihiatričnimi motnjami, ki lahko vplivajo na kognitivne funkcije (npr. epilepsija, možganska kap, tumor, multipla skleroza, Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen, shizofrenija). Vzorci plazme iz simptomatskih kontrol so bili pridobljeni iz predhodnih študij posameznikov z ME/CFS in IBS [28, 29]. Primeri ME/CFS so bili določeni z uporabo meril Centra za nadzor in preprečevanje bolezni (CDC) iz leta 1994 [28]. Udeleženci IBS so izpolnjevali merila Rim III [29]. Celotne kohorte so bile opisane v prejšnjih člankih (podvzorec GWIC, CFS, IBS, GWIC [16, 30–33]).
2.2. Materiali
Viri beljakovin so bili prav tako opisani prej [19]: Tubulin (človeški rekombinant, Prospec Cat. # PRO-982), mikrotubule povezan protein 2 (MAP-2, človeški rekombinant, Origene, Cat. # TP316775, človeški rekombinant), Tau-381 (človeški rekombinant, Millipore Cat. #AG952), nevrofilamentni protein (NFP, Prospec, Cat #PRO-523), kalmodulin kinaza II (človeški rekombinant, CaMKII, Novus Biološka zdravila, Cat #H000000H15-P01), alfasinuklein (človeški rekombinant, AnaSpec Cat. #AS-55555), mielinski bazični protein (MBP, človeški, Fitzgerald Cat. #30R- AM030), z mielinom povezan glikoprotein (MAG, človeški rekombinant, sinobiološka kat. 131-86 H02H), glialni fibrilarni kisli protein (GFAP, človeški, CalBiochem kat. #345996), protein S100B (človeški, Millipore kat. #30R -AS002). Kozji antihumani IgG, konjugiran s hrenovo peroksidazo in izboljšan kemiluminescenčni reagent, je bil pridobljen pri Amersham Pharmacia Biotech (Piscataway, NJ, ZDA). Geli natrijevega dodecil sulfata (SDS), 2–20-odstotni gradient (8 × 8) in 15 mM tris-glicina so bili pridobljeni pri Invitrogenu (Carlsbad, CA, ZDA). Vsi ostali materiali so bili kupljeni pri Amershamu.
koristi izvlečka cistanche tubulosa
2.3. Etična izjava
Odobritev za uporabo shranjenih vzorcev krvi z vseh študijskih mest za to študijo je bila pridobljena od institucionalnega nadzornega odbora za klinične preiskave univerze Duke 9. 10. 2017 in 19. 1. od institucionalnega revizijskega odbora medicinskega kampusa Bostonske univerze. 2018. Posebne komponente protokola za Univerzo Duke so bile: ID protokola: Pro00003202, Referenčni ID: 335940, Glavni raziskovalec: Mohamed Abou Donia, Naslov protokola: 'Poškodba živčnega sistema'. Posebne komponente protokola za Univerzo v Bostonu so bile ID protokola: H-34334, Referenčni ID: 1288716, Glavni raziskovalec: Kimberly Sullivan, Naslov protokola: 'Novi biomarkerji seruma avtoprotiteles in cerebrospinalne tekočine pri veteranih z boleznijo Zalivske vojne.' Vzorce plazme so delili iz repozitorijev, odobrenih s strani IRB, iz študij na Bostonski univerzi (IRB # H-32768), NOVA Southeastern University/Miami VA Medical Center (IRB # 4987.76 in IRB # 4987.75), bolnišnici Beth Israel/Univerzi Harvard ( IRB # 2011P-000124) in New England School of Acupuncture (IRB # 09-204).
2.4. Postopki
2.4.1. Postopki s plazmo
Vsa mesta so sledila istemu protokolu: za venepunkcijo, ravnanje s krvjo, ločevanje plazme, alikvotiranje in shranjevanje pri –80 ◦C. Enak protokol flebotomije in vzorca sta bila pisno razdeljena na vsa mesta in je vključevala tešče pred odvzemom krvi zjutraj. Vsi analizirani vzorci so bili osnovni vzorci krvi, zbrani pred intervencijsko terapijo. Vzorci, uporabljeni v tej študiji, niso bili predhodno odmrznjeni in z vizualnim pregledom niso imeli hemolize.
2.4.2. Western blot test
V tej študiji je bila analiza Western blot uporabljena za določanje avtoprotiteles proti specifičnim beljakovinam v vzorcu plazme primerov GWI ter zdravih in simptomatskih kontrol glede na spol. Ta test je omogočil določitev avtoprotiteles in povezanih izooblik antigena. Kot je bilo že opisano, je bil vsak vzorec plazme analiziran v treh izvodih [19]. Vse beljakovine so bile naložene pri 10 ng/pas, razen za IgG, ki je bil naložen kot 100 ng/pas. Proteini so bili denaturirani in podvrženi elektroforezi na SDS-PAGE (gradient 4 do 20 odstotkov), kupljeni pri Invitrogenu (Carlsbad, CA, ZDA). Za vsak vzorec seruma smo uporabili en gel. Proteine smo prenesli na membrane iz poliviniliden fluorida (PVDF) (Amersham). Nespecifična vezavna mesta so bila blokirana s Tris-pufriranim fiziološkim raztopinom SalineTween (TBST) (40 mM Tris (pH 7,6), 300 mM NaCl in 0,1 odstotka Tween 20), ki je vsebovalo 5 odstotkov mleka v prahu brez maščobe, za 1 uro pri 22 °C. Membrane so bile inkubirane z vzorci seruma pri razredčitvah 1:100 v TBST s 3 odstotki nemastnega mleka v prahu čez noč pri 4 ◦C. Po petih pranjih v TBST so bile membrane inkubirane z 1:2000 razredčino kozjega protičloveškega IgG, konjugiranega s hrenovo peroksidazo (Amersham). Membrane so bile razvite z izboljšano kemiluminiscenco z uporabo protokola proizvajalca (Amersham) in snemalnika spremenljivega modela Typhoon 8600 (GE Lifesciences, Marlborough, MA, ZDA). Intenzivnost signala je bila kvantificirana z uporabo programske opreme Bio-Rad za analizo slike različice 4.5 (Hercules, CA, ZDA). Vsi testi so bili izvedeni tako, da so raziskovalci zaslepljeni za kontrolo primerov in status spola vzorcev.
2.4.3. Specifičnost plazemskih avtoprotiteles
Prej smo preverili specifičnost plazemskega in serumskega avtoprotitelesa z izvedbo testa peptid/antigen kompeticije, pri katerem sta serum in plazma dodala ciljni protein ali peptid [34]. Serum iz naključnih zdravih kontrol je bil zmešan z ali brez tau, MAP2 ali MBP. Mešanico beljakovin smo centrifugirali pri 15,000 obratih na minuto, da smo izčrpali morebitne imunske komplekse. Supernatante smo nato previdno odstranili in uporabili v Western blottingu. Specifičnosti avtoprotiteles proti vsem testiranim proteinom so bile potrjene v nadaljnji študiji [35].
2.5. Statistika
Združeni podatki so predstavljeni kot povprečje ± SD za zvezne spremenljivke ter število in odstotek udeležencev v vsaki kategoriji za kategorične spremenljivke. Demografske vrednosti preiskovancev so primerjali s kontrolnimi skupinami z uporabo zveznega Studentovega t-testa in hi-kvadrata za kategorične spremenljivke. Povprečne vrednosti avtoprotiteles moških in žensk GWI so primerjali z analizo kovariance (ANCOVA) s prilagoditvijo starosti in rase. Rasa je bila uporabljena dihotomno (bela ali ne). Nato smo povprečne vrednosti GWI žensk primerjali z GW zdravimi ženskami in nato ponovili za GWI moške in GW zdrave moške. Nazadnje so bile povprečne vrednosti žensk z GWI primerjane s kombiniranimi 3 kontrolnimi skupinami (kontrolne GW, IBS, ME/CFS) z uporabo ANCOVA, s prilagoditvijo glede na starost in raso; to analizo so nato ponovili za moške. Dvostranska p-vrednost < 0.05="" je="" bila="" sprejeta="" kot="" statistično="" pomembna="" za="" vse="" analize="" in="" analize="" niso="" bile="" prilagojene="" za="" več="" primerjav.="" analize="" so="" bile="" izvedene="" z="" uporabo="" sas="" različice="" 9.4="" (sas="" institute="" inc.="" 2013.="" cary,="" nc,="">
koristi izvlečka cistanche tubulosa
2.6. Izračuni
Merjenje optične gostote za primere in kontrole je bilo deljeno s koncentracijo serumskega IgG; ta vrednost za vsak subjekt je bila normalizirana na kontrole in izražena kot sprememba od zdravih kontrol. Zato so rezultati izraženi kot srednje trikratne vrednosti testa poljubnih enot optične gostote, normaliziranih na optično gostoto IgG v primerjavi z zdravimi kontrolami.
2.7. Indeks avtoprotiteles CNS (CAI)
Ta indeks določa celotno nevrodegenerativno stanje posameznika na podlagi ravni avtoprotiteles v plazmi. Izračuna se tako, da se seštejejo vse vrednosti avtoprotiteles za vsak nevronski protein in nato vsota deli s številom uporabljenih avtoprotiteles. Nazadnje se vrednost pomnoži z 10, da se dobi enostaven rezultat CAI, kot je bilo prej navedeno pod prejšnjim imenom indeks nevrodegeneracije [19].
3. Rezultati
3.1. Demografski podatki udeležencev
Študijski vzorec je vključeval skupno 171 veteranov z GWI (137 moških, 34 žensk), skupno 56 GW zdravih moških kontrolnih oseb in 4 GW ženske zdravih veteranskih kontrolnih oseb, skupno 3 moške in 32 žensk IBS kontrolnih skupin in skupno 5 moških in 45 žensk simptomatske kontrole CFS (tabela 1). Nekatere skupine (GWI moški v primerjavi z GWI žensk in GWI v primerjavi z vsemi kombiniranimi kontrolami) so bile pomembno različne po starosti in rasi (bele ali ne), tako da so vse nadaljnje analize nadzorovale te demografske spremenljivke.
Ta študija poroča o rezultatih uporabe naših na novo razvitih plazemskih nevrodegenerativnih biomarkerjev za razlikovanje med moškimi in ženskami uslužbencev, ki so služili v GW 1990/1991 in so razvili simptome GWI ali ostali zdravi. Poleg tega so bile izvedene analize za odkrivanje razlik med ženskami z GWI v primerjavi z ženskami s GW in nato kombinirano kontrolno skupino žensk (zdrave veteranke GW, IBS, ME/CFS) ter med moškimi z GWI v primerjavi z zdravimi moškimi GW in nato s kombinirano nadzorna moška skupina. Ravni 10 krožečih avtoprotiteles proti nevronskim proteinom so analizirali v plazmi moških in veterank z GWI, pri zdravih moških in ženskah z GW ter pri simptomatskih moških in ženskah s CFS in IBS, ki so bili uporabljeni kot kontrole.
3.2. Učinki spola na ravni avtoprotiteles proti plazemskim nevronskim proteinom
3.2.1. Rezultati avtoprotiteles, analizirani glede na spol za primere GWI in samo GW zdravi
Ta študija je vključevala 171 vzorcev plazme veteranov z GWI, vključno s 137 (80,2 odstotka) moškimi (povprečna starost 492-let) in 34 ženskami (19,9 odstotka) (s povprečno starostjo 46,9 let) (Tabela 1 ). Ugotovljene so bile razlike med moškimi in ženskami glede avtoprotiteles v plazmi v skupinah GWI, tako da so moški z GWI pokazali bistveno višje ravni tubulina in MAG v primerjavi z veterankami z GWI (tabela 2, slika 2). Protiteles ni bilo tam, kjer so imele ženske višje vrednosti kot moški. Primerjali smo tudi zdrave moške s 56 GW (povprečna starost 50,5 let) z zdravimi samicami s 4 GW (povprečna starost 56,5 let). Čeprav nam je primanjkovalo statistične moči, ni bilo ugotovljenih pomembnih razlik med moškimi in ženskimi zdravimi kontrolami GW na katerem koli od avtoprotiteles (podatki niso prikazani).
3.2.2. Rezultati avtoprotiteles v plazmi moških veteranov z GWI v primerjavi z zdravimi moškimi veterani in nato žensk z GWI v primerjavi z zdravimi ženskami veterankami
Druga analiza je primerjala moške veterane z GWI (N=137) z GW zdravimi moškimi (N=56) in GWI ženske (N=34) z GW zdravimi ženskami (N=4 ). V primerjavi z zdravimi moškimi so imeli moški z GWI znatno višje vrednosti avtoprotiteles za 9 od 10 avtoprotiteles z izjemo S100B. V primerjavi z zdravimi ženskami so imele ženske z GWI bistveno višje vrednosti avtoprotiteles za 2 od 10 avtoprotiteles, vključno z GFAP in tubulinom (tabela 3).
3.2.3. Rezultati avtoprotiteles v plazmi moških veteranov GWI v primerjavi z vsemi moškimi kontrolami in žensk veteranov GWI v primerjavi z vsemi ženskami v kontrolah
Tretja analiza je primerjala moške veterane z GWI (n {{0}}) in kombinirane IBS, ME/CFS in zdrave kontrolne moške veterane GW (n=64) in veteranke z GWI (n=34) in kombinirane samice veterank GW z IBS, ME/CFS in zdravstvenim nadzorom (n=81) (tabela 4). V primerjavi s kontrolnimi moškimi so moški z GWI pokazali bistveno višje (p < 0,01)="" povprečne="" ravni="" 9="" od="" 10="" avtoprotiteles="" proti="" nevronskim="" proteinom="" (tubulin,="" tau,="" map-2,="" mbp,="" nfp,="" mag,="" camkii,="" -syn="" in="" gfap).="" za="" s100b="" niso="" opazili="" pomembne="" razlike.="" ženske="" veteranke="" z="" gwi="" so="" pokazale="" znatno="" povečane="" (p="">< 0,01)="" povprečne="" ravni="" 8="" od="" 10="" avtoprotiteles="" v="" primerjavi="" s="" kombinirano="" kontrolno="" skupino="" žensk="" (ibs,="" me/cfs,="" zdrave="" kontrolne="" veteranke="" gw),="" vključno="" s="" tubulinom,="" tau,="" map{{17}="" },="" mbp,="" mag,="" nfp,="" camkii="" in="" -syn="" (tabela="">
3.2.4. Vrednosti CAI glede na spol pri moških in ženskah v primerih GWI v primerjavi z moškimi in ženskami v kontrolni skupini
Ko so vsa avtoprotitelesa združili v oceno CAI, so imeli moški z GWI najvišje vrednosti skupnih kombiniranih avtoprotiteles, kot je prikazano z oceno CAI 41,1, ženske z GWI pa so pokazale oceno CAI 32,4. Te vrednosti so bile statistično značilno drugačne pri ANCOVA, s prilagoditvijo glede na starost in raso (p=0.007). Rezultat CAI kontrolnih moških GW je imel povprečje 21,4, kar je bilo statistično nižje od moških GWI (p < 0.0001)="" (slika="" 3).="" rezultat="" cai="" kontrolnih="" žensk="" z="" gw="" je="" imel="" povprečno="" oceno="" 12,0,="" kar="" je="" bilo="" statistično="" nižje="" kot="" pri="" ženskah="" z="" gw="" (p=""><0,021). kombinirana="" moška="" kontrolna="" skupina="" je="" imela="" povprečni="" cai="" 21,5,="" kar="" je="" bilo="" statistično="" značilno="" nižje="" od="" moške="" skupine="" gwi="" (p=""><0,0001). poleg="" tega="" je="" imela="" kombinirana="" ženska="" kontrolna="" skupina="" povprečni="" cai="" 18,7,="" kar="" je="" bilo="" tudi="" bistveno="" nižje="" od="" ženske="" skupine="" gwi="" (p=""><0,0001). v="" tej="" študiji="" so="" naši="" rezultati="" moških="" in="" žensk="" z="" gwi="" pokazali,="" da="" so="" bile="" njihove="" vrednosti="" cai="" višje="" od="" 90="" odstotkov="">
4. Razprava
Ta študija z uporabo naših predhodno potrjenih plazemskih biomarkerjev za avtoprotitelesa CNS kaže, da obstaja razlika med moškimi in ženskami veterani z GWI, pri čemer imajo moški veterani znatno višje ravni za 2 od 10 avtoprotiteles (tubulin, MAG), ki so povezana z aksonskimi in funkcije oligodendrocitov (slika 2). Če združimo vsa avtoprotitelesa v nevrodegenerativni indeks avtoprotiteles CŽS (CAI), je pomemben
opazili so razliko med moškimi z GWI in ženskami z GWI, tako da so imeli moški z GWI večjo celotno obremenitev beljakovin z avtoprotitelesi in bistveno višjo vrednost CAI. Naš drugi niz analiz je primerjal moške veterane z GWI z moškimi zdravimi kontrolnimi osebami z GW in nato ponovil analize za ženske veterane z GWI v primerjavi z zdravimi ženskami s GW. Naše naslednje analize so primerjale moške veterane z GWI z vsemi moškimi kontrolami iz naše prejšnje študije (zdravi veterani GW, neveterani z IBS ali ME/CFS) [19]. Nato smo izvedli iste analize, v katerih smo primerjali veteranke z GWI s kombinirano kontrolno skupino vseh žensk (neveteranke z IBS in ME/CFS). Rezultati so pokazali, da so imeli moški z GWI bistveno višje ravni avtoprotiteles za 9 od 10 avtoprotiteles v primerjavi z zdravimi moškimi veterani GW ali s kombinirano moško kontrolno skupino.
Ženske z GWI so pokazale znatno višje vrednosti za 2 od 10 avtoprotiteles v primerjavi z zdravimi ženskami veterankami GW in z 8 od 10 avtoprotiteles v primerjavi z njihovo ustrezno kombinirano žensko kontrolno skupino (neveteranke z IBS in ME/CFS). Analize CAI, ki so primerjale GWI moške z njihovo moško kontrolno skupino in GWI ženske z njihovo ustrezno kontrolno skupino, so prav tako pokazale bistveno višje vrednosti za GWI moške in ženske, z dvojnimi vrednostmi v primerjavi z ustreznimi kontrolami. Ti rezultati dopolnjujejo naše predhodne ugotovitve, da bi uporaba mejne vrednosti 30 ali več pri rezultatu CAI razlikovala med GWI in drugimi kroničnimi motnjami. Ti rezultati kažejo, da ta meja ustreza tako moškim kot ženskam veteranom z GWI. Čeprav so imeli moški in ženske veterani z GWI višje ravni avtoprotiteles kot njihove ustrezne kontrolne skupine, so se med seboj razlikovali le pri dveh proteinih avtoprotiteles CNS. Vendar je bila skupna kombinirana ocena CAI bistveno višja vrednost za moške z GWI. Dva bistveno različna proteina sta vključevala tubulin in MAG, ki sta povezana z delovanjem aksonov in oligodendrocitov, ki sta bila povezana z zgodovino blagih travmatičnih poškodb možganov (mTBI) in izpostavljenosti kemičnemu orožju. Ti rezultati se ujemajo z našimi predhodnimi študijami, ki kažejo povečane stopnje mTBI in izpostavljenosti kemičnemu orožju med vojno, zlasti pri moških veteranih z GWI [30,36,37].
Pravzaprav je ta hipoteza o večkratnem zadetku nakazovala, da bodo tisti, ki so bili izpostavljeni tako mTBI kot kemičnemu orožju, poročali o več kroničnih zdravstvenih simptomih, ki so lahko povezani s temi aksonskimi in z mielinom povezanimi patološkimi označevalci. Ustrezno, Carney et al. primerjali bojne izkušnje, poklicno izpostavljenost in druge izpostavljenosti, povezane s storitvami, ter uporabo zdravstvenega varstva moških in ženskih veteranov GW ter poročali o podobnih vojaških izkušnjah, vendar z moškimi veterani, ki pogosteje sodelujejo v dejavnostih, povezanih z bojem. Vendar pa niso bile ugotovljene pomembne razlike med spoloma pri izpostavljenosti topilom/petrokemikalijam, nalezljivim boleznim, nevrotoksinom, vročinskemu stresu, travmi ali sevanju [38]. Poleg tega so se ženske veteranke z GWI razlikovale od zdravih kontrol GW žensk na dveh markerjih, vključno z glialnim markerjem (GFAP) in nevronskim citoskeletnim markerjem (Tubulin). Ti rezultati kažejo, da se zdi, da ženske z GWI kažejo več nevronskih citoskeletnih in nevrovnetnih sprememb v primerjavi z zdravimi kontrolami GW ali ženskami z IBS ali ME/CFS. Moški veterani z GWI so se razlikovali od GW zdravih moških z višjimi vrednostmi za vsa avtoprotitelesa, razen za akutni glialni marker BBB S100B in vrednost CAI, ki je bila dvakrat višja od kontrolnih.
Ko so ženske z GWI primerjali s kombinirano kontrolno skupino, so pokazale višje ravni avtoprotiteles na vseh markerjih, razen na glialnih markerjih GFAP in S100B. Ponovno je bila njihova vrednost CAI skoraj dvakrat večja od kombiniranih kontrol. Podobno kot pri prejšnji analizi se moški veterani z GWI niso razlikovali od svojih ustreznih kontrol za glialno aktivacijo in akutni marker BBB S100B. To nakazuje, da moški veterani GWI morda kažejo več kronične glialne aktivacije, nevronske poškodbe in nevrovnetja kot njihovi moški kontrolni zdravi in simptomatski dvojniki z IBS in ME/CFS, ker je S100B marker trenutne motnje BBB in GFAP je marker trenutnega nevrovnetja [39,40]. To je zato, ker GFAP izločajo aktivirani astrociti, kar vodi do nevrovnetja [41–43]. V zvezi z vključitvijo naših ugotovitev v širši obseg raziskav GWI, ki se nanašajo na razlike med spoloma, je bilo dokazano, da obstajajo razlike v imunsko-vnetnih označevalcih in splošnih stopnjah zdravstvenih simptomov med moškimi in ženskami veterani GW [5,8,13]. ,44–46]. Sedanja študija literaturo dopolnjuje s tem, da imajo moški veterani GW višje skupne vrednosti avtoprotiteles (ocenjeno z razmerjem CAI) in da so ugotovitve skladne z moškimi in ženskami, ki bi lahko imeli povečana avtoprotitelesa v podobni meri, vendar z manjšo povečanje avtoprotiteles pri ženskah, povezanih z večjim bremenom simptomov. Ti rezultati kažejo, da je nadaljnja študija občutljivosti mejne vrednosti CAI 30 za moške in ženske veterane z GWI upravičena. Avtoprotitelesa proti nevronskim proteinom so poleg tega, da so krvni označevalci, tudi znaki nevrodegeneracije in lahko pojasnijo mehanizme možganskih bolezni in učinke staranja [26,47].
koristi izvlečka cistanche tubulosa
Trenutno sta edina dosledna dejavnika tveganja za GWI izpostavljenost kemikalijam in anamneza mTBI [30,36,37,48–51]. Te kemikalije vključujejo piridostigminijev bromid, pesticide, vključno z insekticidoma permetrin in lindan, ter repelent za insekte DEET (N, N-dietil-m-toluamid), organofosfatne (OP) insekticide in živčne pline, sarin in ciklosarin, ki sta zdaj za katere je znano, da škodljivo vplivajo na centralni živčni sistem pri nepomembnih ali kombiniranih odmerkih [3,14,15,48,51–58]. Raziskave mehanizmov, s katerimi spojine OP povzročajo nevrodegeneracijo, so pokazale, da OP povečajo aktivnost in ekspresijo kalcijeve kalmodulin kinaze II (CaMKII), ki povzroča hiperfosforilacijo nevronskih proteinov, kar vodi v njihovo agregacijo in upočasni aksonski transport, kar ima za posledico smrt nevronskih celic [51,59–62]. S tem se strinja naša predhodna ugotovitev, da so letalske posadke, ki so bile izpostavljene OP, razvile avtoimunska protitelesa proti nevronskim proteinom [34]. Povečana avtoprotitelesa proti nevronskim proteinom, kot so Tau, NFP, MAG, MBP in GFAP, so skladna s študijo slikanja možganov v drugi kohorti letalskih posadk, ki je pokazala zmanjšano mikrostrukturo bele možganske snovi in cerebralno perfuzijo, kar sta lahko možna vzroka za kognitivne okvare in motnje razpoloženja, o katerih so poročale letalske posadke [63]. Pomen te ugotovitve je, da je GFAP označevalec aktivacije astrocitov in da lahko astrociti neposredno vplivajo na možgansko žilje in omejujejo možgansko žilje, vključno s kapilarami, ki sodelujejo pri cerebralni perfuziji in nevrovnetju. Pritožbe glede zdravstvenih simptomov, o katerih poročajo veterani GW, so skladne s posledicami po izpostavljenosti pesticidom, kot so organofosfati, piretroidi in DEET [51,64,65].
Povečana avtoprotitelesa proti nevrofilamentom, tau, tubulinu in osnovnim proteinom mielina, ki so biomarkerji za motnje mielina in nevronskih citoskeletov, vključno z nestabilnostjo mikrotubulov, aksonsko degeneracijo in spremenjenim aksonskim transportom, so odkrili v številnih študijah na celicah in živalih s strupenimi induciranimi modeli GWI [66–74]. Naši rezultati so skladni s prejšnjimi poročili, ki kažejo povečana različna avtoprotitelesa v manjši in nato večji študiji vzorcev krvi veteranov GW [16,19,75–78]. Kolikor vemo, je to prva študija, ki ocenjuje spolne učinke teh avtoprotiteles pri veteranih z GWI v primerjavi z zdravimi in simptomatskimi primerjalnimi skupinami. Če povzamemo, rezultati sedanje raziskave o vplivu spola na krvne biomarkerje so pokazali, da so bile ravni avtoprotiteles bistveno višje tako pri moških kot pri ženskah veteranih GW v primerjavi s kontrolnimi skupinami [19]. Ko je obstajala razlika v spolu, so moški veterani z GWI pokazali višje ravni avtoprotiteles kot tudi skupni rezultat CAI kot veteranke z GWI. To je skladno s stanjem na vojnem območju, da čeprav so imeli moški in ženske podobne vojaške izkušnje, so moški pogosteje sodelovali v bojih in imeli višje stopnje mTBI [30,36–38]. To ne pomeni, da veteranke nimajo povečanih ravni drugih simptomov te večfaktorske motnje, ampak se zdi, da moški veterani kažejo več razlik v avtoprotitelesih CNS kot veteranke, kar kažejo višje skupne vrednosti CAI.
Omejitve
Kot večina študij je imela tudi naša študija omejitve. V nekaterih analizah smo imeli majhne skupine, kar je zmanjšalo našo moč, da vidimo razlike med skupinami. To še posebej velja za primerjave žensk. Ker je bil glavni poudarek te študije ocena GWI v primerjavi s simptomatskimi kontrolnimi skupinami, za primerjavo nismo imeli zdrave kontrolne skupine brez veteranov, kar bi morda zagotovilo večjo jasnost rezultatov, če bi bila vključena ta skupina. V tej študiji smo uporabili Kansasova merila za GWI, ki bi morala izključiti znane primere motenj, vključno z Alzheimerjevo boleznijo (AD), Parkinsonovo boleznijo (PD) in drugimi kroničnimi boleznimi, ki bi lahko bile razlog za njihove kronične simptome [27]. V tej študiji smo dokazali povezave med avtoprotitelesi, zlasti pri veteranih GWI, v primerjavi z zdravimi in simptomatskimi kontrolami, stratificiranimi po spolu. Vendar ostaja časovno razmerje med temi stanji in nastajanjem avtoprotiteles nejasno. Potrebnih je več raziskav, da bi ugotovili, ali so to beljakovine osrednjega živčevja na osnovi krvi zaradi izpostavljenosti pred 30 leti ali pa so v teku spremembe osrednjega živčevja, ki povzročajo ta proteina avtoprotitelesa. Druge večje študije z veterankami bi prav tako pomagale dodatno potrditi patobiološki vpliv GWI na veteranke. Glavna prednost naše študije je, da predstavlja tako zdrave kot simptomatske skupine veteranov GW kot tudi simptomatske neveteranske kontrole z ME/CFS ali IBS. To nakazuje, da se moški in ženske veterani z GWI ne razlikujejo samo od svojih zdravih veteranov GW, temveč imajo tudi več razlik v CNS kot druge skupine moških in žensk s kroničnimi boleznimi z več simptomi. Poleg tega so bile izvedene analize avtoprotiteles CNS z laboratorijskim osebjem, ki ni vedelo za status primera vseh udeležencev.
5. Sklepi
Letos mineva 30 let od zalivske vojne 1990/1991. Skozi večino tega časa je primanjkovalo diagnostičnih orodij za natančno diagnosticiranje motnje, kar je oviralo natančne diagnoze in prepotrebno zdravljenje veteranov. Naš laboratorij je bil eden prvih, ki je predlagal in dokumentiral, da je GWI povezan z izpostavljenostjo kemikalijam med vojno in da je ta izpostavljenost negativno vplivala na centralni živčni sistem. Poleg tega smo dokumentirali razlike v avtoprotitelesih med GWI in GWhealthy ter simptomatskimi kontrolami. Ta študija dokumentira, da obstaja spolni učinek za te skupine pri moških in ženskah z GWI, ki kažejo višje ravni avtoprotiteles kot njihove ustrezne kontrolne skupine, in pri moških veteranih z GWI, ki kažejo največje breme avtoprotiteles. Po nadaljnji validaciji upamo, da bo mogoče naš na novo razviti indeks nevrodegeneracije avtoprotiteles osrednjega živčnega sistema (CAI) z mejno vrednostjo 30 ali več uporabiti za razvoj objektivnih diagnostičnih označevalcev GWI in za primerjavo učinkovitosti preskušanja zdravljenja za moške in ženske veterane GW.
To je naš izdelek proti utrujenosti! Kliknite na sliko za več informacij!
Reference
1. Racgwi, R. Bolezen zalivske vojne in zdravje veteranov zalivske vojne: raziskovalna priporočila; Tiskarna vlade ZDA: Washington, DC, ZDA, 2008.
2. Racgwi, R. Bolezen zalivske vojne in zdravje veteranov zalivske vojne: posodobitev raziskave in priporočila, 2009–2013; Tiskarna vlade ZDA: Washington, DC, ZDA, 2014.
3. Bela, RF; Steele, L.; O'Callaghan, JP; Sullivan, K.; Binns, JH; Golomb, BA; Bloom, FE; Bunker, JA; Crawford, F.; Graves, JC; et al. Nedavna raziskava bolezni in drugih zdravstvenih težav v zalivski vojni pri veteranih zalivske vojne leta 1991: Učinki izpostavljenosti strupenim snovem med napotitvijo. Cortex 2016, 74, 449–475. [CrossRef] [PubMed]
4. Sullivan, K.; Krengel, M.; Hebojan, V.; Schildroth, S.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N.; Coughlin, SS Razširjenost in vzorci simptomov med veterankami obdobja zalivske vojne leta 1991: 25 let kasneje. J. Zdravje žensk 2020, 29, 819–826. [CrossRef] [PubMed]
5. Hebojan, V.; Krengel, M.; Sullivan, K.; Iobst, S.; Klimas, N.; Wilson, CC; Coughlin, SS Spolne razlike pri boleznih v zalivski vojni: ponovna analiza podatkov iz študije letalskih sil CDC z uporabo CDC in spremenjenih definicij primerov v Kansasu. J. Occup. Okolje. Med. 2019, 61, 610–616. [CrossRef] [PubMed]
6. Coughlin, SS; Hebojan, V.; Sullivan, K.; Krengel, M.; Wilson, CC; Iobst, S.; Klimas, N. Kardiovaskularna bolezen med veterankami v obdobju zalivske vojne leta 1991. J. Okolje. Health Sci. 2019, 5, 24–25. [CrossRef] [PubMed]
7. Coughlin, SS; Krengel, M.; Sullivan, K.; Pierce, PF; Hebojan, V.; Wilson, CC Pregled epidemioloških študij zdravja žensk veterank zalivske vojne. J. Okolje. Health Sci. 2017, 3. [CrossRef] [PubMed]
8. Zundel, CG; Krengel, MZ; Heeren, T.; Yee, MK; Grasso, CM; Janulewicz Lloyd, PA; Coughlin, SS; Sullivan, K. Stopnje kroničnih zdravstvenih stanj pri veteranih zalivske vojne iz leta 1991 v primerjavi s splošno populacijo. Int. J. Okolje. Res. Javno zdravje 2019, 16, 949. [CrossRef] [PubMed]
9. Pierce, PF Spremljanje zdravja žensk veteranov vojne v Perzijskem zalivu. Zvezna nagrada zdravstvene nege. mil. Med. 2005, 170, 349–354. [CrossRef]
10. Pierce, PF; Antonakos, C.; Deroba, BA Uporaba zdravstvene oskrbe in zadovoljstvo v zvezi z zdravstvenimi težavami, značilnimi za spol, med vojaškimi ženskami. mil. Med. 1999, 164, 98–102. [CrossRef]
11. Wolfe, J.; Proctor, SP; Erickson, DJ; Hu, H. Dejavniki tveganja za večsimptomsko bolezen pri veteranih ameriške vojske v zalivski vojni. J. Occup. Okolje. Med. 2002, 44, 271–281. [CrossRef]
12. Steele, L.; Sastre, A.; Jurkovič, MM; Cook, MR Kompleksni dejavniki v etiologiji bolezni v zalivski vojni: izpostavljenost med vojno in dejavniki tveganja v podskupinah veteranov. Okolje. Zdravstveni vidik. 2012, 120, 112–118. [CrossRef]
13. Dursa, EK; Barth, SK; Porter, BW; Schneiderman, AI Zdravstveni status žensk in moških veteranov zalivske vojne in zalivske dobe: populacijska študija. Zdravstvena vprašanja žensk 2019, 29, S39–S46. [CrossRef] [PubMed]
14. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Abdel-Rahman, AA; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Povečana nevrotoksičnost po sočasni izpostavljenosti piridostigmin bromidu, DEET in klorpirifosu. Fundam. Appl. Toxicol. 1996, 34, 201–222. [CrossRef] [PubMed]
15. Abou-Donia, MB; Wilmarth, KR; Jensen, KF; Oehmen, FW; Kurt, TL Nevrotoksičnost, ki je posledica sočasne izpostavljenosti piridostigmin bromidu, deetu in permetrinu: Posledice izpostavljenosti kemikalijam v zalivski vojni. J. Toxicol. Okolje. Zdravje 1996, 48, 35–56. [CrossRef] [PubMed]
16. Abou-Donia, MB; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Jacobson, E.; Elmasry, EM; Elkafrawy, P.; Neely, M.; Bas, CRD; Sullivan, K. Pregledovanje novih biomarkerjev centralnega živčnega sistema pri veteranih z boleznijo Zalivske vojne. nevrotoksikol. Teratol. 2017, 61, 36–46. [CrossRef]
17. Bowyer, JF; Šarkar, S.; Burks, SM; Hess, JN; Tolani, S.; O'Callaghan, JP; Hanig, JP Mikroglialna aktivacija in odzivi na vaskulaturo, ki so posledica akutne izpostavljenosti LPS. Nevrotoksikologija 2020, 77, 181–192. [CrossRef]
18. Abdel-Rahman, A.; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Motnje krvno-možganske pregrade in smrt nevronskih celic v cingularnem korteksu, zobatem girusu, talamusu in hipotalamusu pri podganem modelu sindroma Zalivske vojne. Neurobiol. Dis. 2002, 10, 306–326. [CrossRef]
19. Abou-Donia, MB; Lapadula, ES; Krengel, MZ; Quinn, E.; LeClair, J.; Massaro, J.; Conboy, LA; Kokkotou, E.; Abreu, M.; Klimas, NG; et al. Uporaba plazemskih avtoprotiteles proteinov centralnega živčnega sistema za razlikovanje veteranov z boleznijo Zalivske vojne od zdravih in simptomatskih kontrol. Brain Sci. 2020, 10, 610. [CrossRef]
20. Lee, G.; Cowan, N.; Kirschner, M. Primarna struktura in heterogenost proteina tau iz mišjih možganov. Znanost 1988, 239, 285–288. [CrossRef]
21. Tagliaferro, P.; Ramos, AJ; Onaivi, ES; Evrard, SG; Lujilde, J.; Brusco, A. Nevronski citoskelet in sinaptična gostota sta spremenjeni po kroničnem zdravljenju z agonistom kanabinoidnih receptorjev WIN 55, 212-2. Brain Res. 2006, 1085, 163–176. [CrossRef]
22. Laferrière, NB; MacRae, TH; Brown, DL Sinteza in sestavljanje tubulina pri diferenciranju nevronov. Biochem. Cell Biol. 1997, 75, 103–117. [CrossRef]
23. Hoshi, M.; Akiyama, T.; Shinohara, Y.; Mijata, Y.; Ogawara, H.; Nishida, E.; Sakai, H. Fosforilacija, ki jo katalizira protein-kinas-C, domene, ki veže mikrotubule, proteina 2, povezanega z mikrotubulami, zavira njegovo sposobnost induciranja polimerizacije tubulina. EUR. J. Biochem. 1988, 174, 225–230. [CrossRef] [PubMed]
24. Jauch, EC; Lindsell, C.; Broderick, J.; Fagan, SC; Tilley, BC; Levine, SR Združenje serijskih biokemičnih markerjev z akutno ishemično možgansko kapjo: Nacionalni inštitut za nevrološke motnje in možgansko kap z rekombinantnim tkivnim aktivatorjem plazminogena. Stroke 2006, 37, 2508–2513. [CrossRef] [PubMed]
25. Kövesdi, E.; Lückl, J.; Bukovics, P.; Farkaš, O.; Pál, J.; Czeiter, E.; Szellár, D.; Dóczi, T.; Komoly, S.; Büki, A. Posodobitev beljakovinskih biomarkerjev pri travmatski možganski poškodbi s poudarkom na klinični uporabi pri odraslih in pediatriji. Acta Neurochir. 2010, 152, 1–17. [CrossRef] [PubMed]
26. Mayne, K.; Bela, JA; McMurran, CE; Rivera, FJ; de la Fuente, AG Staranje in nevrodegenerativne bolezni: Ali je prilagodljivi imunski sistem prijatelj ali sovražnik? Spredaj. Starajoči se nevroki. 2020, 12, 572090. [CrossRef] [PubMed]
27. Steele, L. Razširjenost in vzorci bolezni v zalivski vojni pri veteranih Kansasa: povezava simptomov z značilnostmi osebe, kraja in časa služenja vojaškega roka. Am. J. Epidemiol. 2000, 152, 992–1002. [CrossRef] [PubMed]
28. Fukuda, K.; Straus, SE; Hickie, I.; Sharpe, MC; Dobbins, JG; Komaroff, A. Sindrom kronične utrujenosti: celovit pristop k njegovi opredelitvi in študiji. Mednarodna študijska skupina za sindrom kronične utrujenosti. Ann. Pripravnik. Med. 1994, 121, 953–959. [CrossRef]
29. Longstreth, GF; Thompson, WG; Chey, WD; Houghton, LA; Mearin, F.; Spiller, RC Funkcionalne črevesne motnje. Gastroenterologija 2006, 130, 1480–1491. [CrossRef]
30. Janulewicz, P.; Krengel, M.; Quinn, E.; Heeren, T.; Toomey, R.; Killiany, R.; Zundel, C.; Ajama, J.; O'Callaghan, J.; Steele, L.; et al. Hipoteza večkratnega zadetka za bolezen v zalivski vojni: izpostavljenost kemičnemu/biološkemu orožju in blaga travmatska poškodba možganov po lastni prijavi. Brain Sci. 2018, 8, 198. [CrossRef]
31. Janulewicz, PA; Seth, RK; Carlson, JM; Ajama, J.; Quinn, E.; Heeren, T.; Klimas, N.; Lasley, SM; Horner, RD; Sullivan, K.; et al. Črevesni mikrobiom pri veteranih zalivske vojne: predhodno poročilo. Int. J. Okolje. Res. Javno zdravje 2019, 16, 751. [CrossRef]
32. Conboy, L.; St John, M.; Schnyer, R. Učinkovitost akupunkture pri zdravljenju bolezni zalivske vojne. Contemp Clin. Poizkusi 2012, 33, 557–562. [CrossRef]
33. Conboy, L.; Gerke, T.; Hsu, KY; St John, M.; Goldstein, M.; Schnyer, R. Učinkovitost individualiziranih akupunkturnih protokolov pri zdravljenju bolezni zalivske vojne: Pragmatično randomizirano klinično preskušanje. PLoS ONE 2016, 11, e0149161. [CrossRef]
34. Abou-Donia, MB; Abou-Donia, MM; Elmasry, EM; Monro, JA; Mulder, MFA Avtoprotitelesa proti beljakovinam, specifičnim za živčni sistem, so povišana v serumih članov letalske posadke: Biomarkerji za poškodbe živčnega sistema. J. Toxicol. Okolje. Zdravje A 2013, 76, 363–380. [CrossRef] [PubMed]
35. Abou-Donia, MB; Suliman, HB; Siniscalco, D.; Antonucci, N.; ElKafrawy, P. De novo krvni biomarkerji pri avtizmu: avtoprotitelesa proti nevronskim in glialnim proteinom. Obnašaj se. Sci. 2019, 9, 47. [CrossRef] [PubMed]
36. Yee, MK; Seichepin, DR; Janulewicz, PA; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Samoprijavljena travmatska poškodba možganov, zdravje in stopnja kronične bolezni z več simptomi pri veteranih 1990-1991 zalivske vojne. J. Rehabilna poškodba glave. 2016, 31, 320–328. [CrossRef]
37. Yee, MK; Janulewicz, PA; Seichepin, DR; Sullivan, KA; Proctor, SP; Krengel, MH Večkratne blage travmatične poškodbe možganov so povezane s povečanimi stopnjami zdravstvenih simptomov in boleznimi zalivske vojne v kohorti 1990-1991 veteranov zalivske vojne. Brain Sci. 2017, 7, 79. [CrossRef]
38. Carney, CP; Sampson, TR; Voelker, M.; Woolson, R.; Thorne, P.; Doebbeling, BN Ženske v zalivski vojni: bojne izkušnje, izpostavljenosti in kasnejša zdravstvena oskrba. mil. Med. 2003, 168, 654–661. [CrossRef]
40. Kapural, M.; Križanac-Bengez, L.; Barnett, G.; Perl, J.; Masaryk, T.; Apollo, d.; Rasmussen, P.; Mayberg, MR; Janigro, D. Serum S-100beta kot možen marker motenj krvno-možganske pregrade. Brain Res. 2002, 940, 102–104. [CrossRef]
40. Siracusa, R.; Fusco, R.; Cuzzocrea, S. Astrociti: vloga in funkcije pri možganskih patologijah. Spredaj. Pharm. 2019, 10, 1114. [CrossRef]
41. O'Callaghan, JP; Jensen, KF; Miller, DB Kvantitativni vidiki astroglioze, povzročene z zdravili in strupenimi snovmi. Neurochem. Int. 1995, 26, 115–124. [CrossRef]
42. Inž, LF; Ghirnikar, RS GFAP in astroglioza. Pathol možganov. 1994, 4, 229–237. [CrossRef]
43. Aurel, A.; Rosengren, LE; Karlsson, B.; Olsson, JE; Zbornikova, V.; Haglid, KG Določanje koncentracij S-100 in glialnih fibrilarnih kislih beljakovin v cerebrospinalni tekočini po možganskem infarktu. Stroke 1991, 22, 1254–1258. [CrossRef] [PubMed]
44. Brown, MC; Sims, KJ; Gifford, EJ; Goldstein, KM; Johnson, MR; Williams, CD; Provenzale, D. Razlike na podlagi spola med veterani zalivske vojne v letih 1990–1991: demografija, življenjski slog in zdravstveni pogoji. Zdravstvena vprašanja žensk 2019, 29 (dodatek 1), S47–S55. [CrossRef] [PubMed]
45. Craddock, TJ; Fritsch, P.; Rice, MA, Jr.; del Rosario, RM; Miller, DB; Fletcher, MA; Klimas, NG; Broderick, G. Vloga homeostatskega pogona pri ohranjanju kompleksne kronične bolezni: bolezen zalivske vojne in sindrom kronične utrujenosti. PLoS ONE 2014, 9, e84839. [CrossRef]
46. Smylie, AL; Broderick, G.; Fernandes, H.; Razdan, S.; Barnes, Z.; Collado, F.; Sol, C.; Fletcher, MA; Klimas, N. Primerjava spolno specifičnih imunskih podpisov pri bolezni v zalivski vojni in sindromu kronične utrujenosti. BMC Immunol. 2013, 14, 1–14. [CrossRef] [PubMed]
47. Lobo, PI Vloga naravnih avtoprotiteles IgM (IgM-NAA) in protiteles IgM proti levkocitom (IgM-ALA) pri uravnavanju vnetja. Curr. Vrh. Microbiol. Immunol. 2017, 408, 89–117.
48. Sullivan, K.; Krengel, M.; Bradford, W.; Stone, C.; Thompson, TA; Heeren, T.; White, RF Nevropsihološko delovanje v vojaških aplikatorjih pesticidov iz Zalivske vojne: Učinki na hitrost obdelave informacij, pozornost in vizualni spomin. nevrotoksikol. Teratol. 2018, 65, 1–13. [CrossRef]
49. Chao, LL; Rothlind, JC; Cardenas, VA; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Učinki nizke ravni izpostavljenosti sarinu in ciklosarinu med zalivsko vojno leta 1991 na možgansko funkcijo in strukturo možganov pri ameriških veteranih. Nevrotoksikologija 2010, 31, 493–501. [CrossRef]
50. Chao, LL; Abadjian, L.; Hlavin, J.; Meyerhoff, DJ; Weiner, MW Učinki nizke ravni izpostavljenosti sarinu in ciklosarinu ter bolezen Zalivske vojne na strukturo in delovanje možganov: Študija pri 4T. Nevrotoksikologija 2011, 32, 814–822. [CrossRef]
51. Golomb, BA Zaviralci acetilholinesteraze in bolezni zalivske vojne. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2008, 105, 4295–4300. [CrossRef]
52. Michalovicz, LT; Kelly, KA; Sullivan, K.; O'Callaghan, JP Izpostavljenost zaviralcem acetilholinesteraze kot začetni dejavnik pri razvoju bolezni zalivske vojne, kronične nevroimunske motnje pri napotenih veteranih. Neuropharmacology 2020, 171, 108073. [CrossRef]
53. O'Callaghan, JP; Kelly, KA; Locker, AR; Miller, DB; Lasley, SM. Kortikosteron spodbuja nevroinflamatorni odziv na DFP pri miših: Potencialni živalski model bolezni zalivske vojne. J. Neurochem. 2015, 133, 708–721. [CrossRef] [PubMed]
54. Winkenwerder, W. Poročilo o izpostavljenosti okolja: Končno poročilo o pesticidih Ministrstvo za obrambo ZDA, Urad posebnega pomočnika podsekretarja za obrambo (osebje in pripravljenost) od bolezni v zalivski vojni, zdravstvena pripravljenost in vojaške napotitve; Tiskarna vlade ZDA: Washington, DC, ZDA, 2003.
55. Češnja, N.; Creed, F.; Silman, A.; Dunn, G.; Baxter, D.; Smedley, J.; Taylor, S.; Macfarlane, GJ Zdravje in izpostavljenost veteranov Zalivske vojne Združenega kraljestva. Del II: Razmerje med zdravjem in izpostavljenostjo. Occup. Okolje. Med. 2001, 58, 299–306. [CrossRef] [PubMed]
56. Haley, RW; Kurt, TL Samoprijavljena izpostavljenost nevrotoksičnim kemičnim kombinacijam v zalivski vojni. Presečna epidemiološka študija. JAMA 1997, 277, 231–237. [CrossRef] [PubMed]
57. Nisenbaum, R.; Barrett, DH; Reyes, M.; Reeves, WC Deployment Stresors and a kronična bolezen z več simptomi med veterani Zalivske vojne. J. Nerv. Ment. Dis. 2000, 188, 259–266. [CrossRef]
58. Sullivan, K.; Krengel, M.; Proctor, SP; Devine, S.; Heeren, T.; White, RF kognitivno delovanje pri veteranih zalivske vojne, ki iščejo zdravljenje: uporaba piridostigmin bromida in PTSP. J. Psychopathol. Obnašaj se. Oceni. 2003, 25, 95–103. [CrossRef] 59. Patton, SE; O'Callaghan, JP; Miller, DB; Abou-Donia, MB Učinek peroralnega dajanja tri-o-krezil fosfata na in vitro fosforilacijo membranskih in citosolnih proteinov iz piščančjih možganov. J. Neurochem. 1983, 41, 897–901. [CrossRef]
60. Lapadula, ES; Lapadula, DM; Abou-Donia, MB Biokemične spremembe v ishiadičnem živcu kokoši, zdravljenih s tri-o-krezil fosfatom: povečana fosforilacija citoskeletnih proteinov. Neurochem. Int. 1992, 20, 247–255. [CrossRef]
61. Abou-Donia, MB Vključenost citoskeletnih proteinov v mehanizme zapoznele nevrotoksičnosti, ki jo povzroča organofosforni ester. Clin. Exp. Pharm. Physiol. 1995, 22, 358–359. [CrossRef]
62. Torres-Altoro, MI; Mathur, BN; Drerup, JM; Thomas, R.; Lovinger, DM; O'Callaghan, JP; Bibb, JA Organofosfati disregulirajo dopaminsko signalizacijo, glutamatergično nevrotransmisijo in inducirajo markerje nevronskih poškodb v striatumu. J. Neurochem. 2011, 119, 303–313. [CrossRef]
63. Reneman, L.; Schagen, SB; Mulder, M.; Mutsaerts, HJ; Hageman, G.; de Ruiter, MB Kognitivna okvara in s tem povezana izguba bele mikrostrukture možganov pri članih letalske posadke, izpostavljenih hlapom motornega olja. Vedenje slikanja možganov. 2016, 10, 437–444. [CrossRef]
64. Petras, JM Soman nevrotoksičnost. Fundam. Appl. Toxicol. 1981, 1, 242. [CrossRef]
65. Abdel-Rahman, AA; Shetty, AK; Abou-Donia, MB Akutna izpostavljenost sarinu poveča prepustnost krvno-možganske pregrade in povzroči nevropatološke spremembe v možganih podgan: razmerje med odmerkom in odzivom. Nevroznanost 2002, 113, 721–741. [CrossRef]
66. Beograd, J.; De Pace, R.; Fields, RD Avtofagija v mielinizirajoči gliji. J. Neurosci. 2020, 40, 256–266. [CrossRef] [PubMed]
67. Naughton, SX; Beck, WD; Wei, Z.; Qu, G.; Terry, AV, Jr. Multifunkcionalni spojini litijev klorid in metilensko modro ublažita negativne učinke diizopropilfluorofosfata na aksonski transport v kortikalnih nevronih podgan. Toksikologija 2020, 431, 152379. [CrossRef]
68. Naughton, SX; Terry, AV, Jr. Nevrotoksičnost pri akutni in ponavljajoči se izpostavljenosti organofosfatom. Toksikologija 2018, 408, 101–112. [CrossRef]
69. Naughton, SX; Hernandez, CM; Beck, WD; Poddar, I.; Yanasak, N.; Lin, P.-C.; Terry, AV, Jr. Ponavljajoče izpostavljenosti diizopropilfluorofosfatu povzročijo strukturne motnje mieliniranih aksonov in trajne okvare aksonskega transporta v možganih podgan. Toksikologija 2018, 406, 92–103. [CrossRef]
70. Gao, J.; Naughton, SX; Beck, WD; Hernandez, CM; Wu, G.; Wei, Z.; Yang, X.; Bartlett, MG; Terry, AV, Jr. Klorpirifos in klorpirifosov okson poslabšata transport membransko vezanih organelov v kortikalnih aksonih podgan. Nevrotoksikologija 2017, 62, 111–123. [CrossRef]
71. Qiang, L.; Rao, AN; Mostoslavsky, G.; James, MF; Udobje, N.; Sullivan, K.; Baas, PW Reprogramiranje celic veteranov zalivske vojne v nevrone za preučevanje bolezni zalivske vojne. Nevrologija 2017, 88, 1968–1975. [CrossRef]
72. Hernandez, CM; Beck, WD; Naughton, SX; Poddar, I.; Adam, B.-L.; Yanasak, N.; Middleton, C.; Terry, AV, Jr. Ponavljajoča izpostavljenost klorpirifosu povzroči dolgotrajne okvare aksonskega transporta v možganih živega glodalca. Nevrotoksikologija 2015, 47, 17–26. [CrossRef]
73. Rao, AN; Patil, A.; Brodnik, ZD; Qiang, L.; Espana, RA; Sullivan, KA; Črna, MM; Baas, PW Farmakološko povečana acetilacija mikrotubul popravi učinke organofosfatov na nevrone, ki jih poslabša stres. Promet 2017, 18, 433–441. [CrossRef]
74. Terry, AV, Jr. Funkcionalne posledice ponavljajoče se izpostavljenosti organofosfatom: potencialni nekolinergični mehanizmi. Pharmacol. Ther. 2012, 134, 355–365. [CrossRef] [PubMed]
75. Joshi, U.; Pearson, A.; Evans, JE; Langlois, H.; Saltiel, N.; Ojo, J.; Klimas, N.; Sullivan, K.; Keegan, AP; Oberlin, S.; et al. Metabolit permetrina je povezan s prilagodljivimi imunskimi odzivi pri bolezni zalivske vojne. Vedenje možganov. Imun. 2019, 81, 545–559. [CrossRef] [PubMed]
77. Vojdani, A.; Thrasher, JD Celične in humoralne imunske nenormalnosti pri veteranih zalivske vojne. Okolje. Zdravstveni vidik. 2004, 112, 840–846. [CrossRef] [PubMed]
77. Skowera, A.; Stewart, E.; Davis, ET; Cleare, AJ; Unwin, C.; Hull, L.; Ismail, K.; Hossain, G.; Wessely, SC; Peakman, M. Antinuklearna avtoprotitelesa (ANA) pri bolnikih z boleznimi, povezanimi z zalivsko vojno, in sindromom kronične utrujenosti (CFS). Clin. Exp. Immunol. 2002, 129, 354–358. [CrossRef] [PubMed]
78. Hokama, Y.; Empey-Campora, C.; Hara, C.; Higa, N.; Siu, N.; Lau, R.; Kuribayashi, T.; Yabusaki, K. Fosfolipidi akutne faze, povezani s kardiolipinom mitohondrijev v serumu bolnikov s sindromom kronične utrujenosti (CFS), kronično zastrupitvijo z ribami Ciguatera (CCFP) in drugimi boleznimi, pripisanimi kemikalijam, zalivski vojni in morskim toksinom. J. Clin. Lab. Analno 2008, 22, 99–105.
