Modulacija sirtuinov: obetavna strategija za nevrokognitivne motnje, povezane s HIV, 3. del

5.4. SIRT3

SIRT3 vpliva na presnovne poti energije, ki potekajo v mitohondrijih, kot sta pot trikarboksilne kisline in nastajanje ATP [116,117]. Zato je SIRT3 povezan s staranjem, rakom, srčno disfunkcijo in nevrodegenerativnimi boleznimi [117].

V zadnjih letih vse več raziskav dokazuje, da so mitohondriji tesno povezani s spominom. Mitohondriji so pomemben organel v celicah. Njihova funkcija ni le zagotavljanje energije za celice, ampak tudi sodelovanje pri različnih fizioloških procesih, kot so celična smrt, antioksidacija in prenos signalov.

Najnovejši rezultati raziskav kažejo, da lahko nenormalno delovanje mitohondrijev povzroči številne nevrološke bolezni, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen. Te bolezni resno poškodujejo človeški živčni sistem in vplivajo na sposobnost razmišljanja in spomina ljudi.

Povezavo med mitohondriji in spominom so potrdile številne raziskave. Poskusi so pokazali, da lahko ohranjanje zdravja mitohondrijev izboljša spomin ljudi. Znanstveniki so ugotovili, da obstaja tesna povezava med mitohondriji in nevroni. Mitohondriji igrajo pomembno vlogo pri ohranjanju normalnega delovanja nevronov v živčnih celicah, prav tako pa lahko pomagajo, da naš spomin postane ostrejši.

Zato lahko izboljšamo delovanje mitohondrijev z ohranjanjem dobrih življenjskih in prehranjevalnih navad za ohranjanje spomina. Za ohranjanje zdravega delovanja mitohondrijev se moramo več ukvarjati s športom, se razumno prehranjevati in poskrbeti za zadosten spanec. Obenem lahko stanje dolgotrajnega stresa povzroči pretirano reakcijo mitohondrijev in povzroči poškodbe živčnih celic, zato moramo svoja čustva nadzorovati in jih poskušati ne potlačiti preveč.

Skratka, odnos med mitohondriji in spominom je neločljiv. Raziskave znanstvenikov kažejo, da zdravje mitohondrijev neposredno vpliva na naš živčni sistem, vpliva na naše mišljenje in spomin. Z vrsto ukrepov bi morali zagotoviti zdravo delovanje mitohondrijev in s tem izboljšati spomin in kognitivne sposobnosti. Vidi se, da moramo izboljšati svoj spomin, in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

SIRT3 je glavni sirtuin v mitohondrijih, kljub dokazom, da sta SIRT4 in SIRT5 prisotna tudi v tem organelu. Poleg tega SIRT3 deluje pod oksidativnim stresom in lahko uravnava mitohondrijsko biogenezo, avtofagijo/mitofagijo in apoptozo v različnih tipih celic [116].
5.4.1. SIRT3 in antioksidativni odziv

Prekomerna ekspresija SIRT3 zmanjša ROS v MEF [118] in kardiomiocitih z uravnavanjem genske ekspresije manganove superoksid dismutaze (MnSOD) in z deacetilacijo FOXO3a in aktiviranjem glutationske poti [119–121].

Katalitično inaktivirane celice SIRT3 ali SIRT3-/- so pokazale motnje v razmerju GSH: GSSG [119,120]. To spremembo bi lahko povezali s SIRT3-posredovano deacetilacijo izocitrat dehidrogenaze 2 (IDH2), ki je vir NADP, potrebnega v reakcijah GHS/GSSG [120].

Poleg tega izčrpavanje SIRT3 spremlja izguba potenciala mitohondrijske membrane v MEF [118]. Dokazi razkrivajo, da je SIRT3 vključen v ublažitev ROS v celici z regulacijo izražanja genov in aktivacijo proteinov antioksidativnega odziva.

5.4.2. SIRT3 in mitohondrijska biogeneza ter integriteta mtDNA

PGC1 je ključni igralec v mitohondrijski biogenezi, zato uravnava ekspresijo NFR1, ki posledično poveča transkripcijo TFAM in s tem spodbuja proizvodnjo mitohondrijskih proteinov [28]. Utišanje SIRT3 zmanjša izražanje genov PGC1, pa tudi NRF1, TFAM in SIRT1 [122], ki so aktivatorji PGC1 [28].

Po drugi strani pa SIRT3 ščiti mtDNA z regulacijo proteinov OGG1 in Lon [123,124]. OGG1 popravlja DNK, odstranjuje oksidirani gvanin 8-oxoG, ki ga povzroča ROS.SIRT3, deacetilira OGG1, da inducira njegovo aktivnost, saj je utišanje celic, obsevanih s SIRT3, pokazalo povečanje 8-oxoG v primerjavi s SIRT3 Wt [123].

Dejansko je bilo ugotovljeno, da deacetilacija SIRT3 preprečuje razgradnjo OGG1 s kalpainom, od kalcija odvisno nelizosomsko cisteinsko proteazo [123]. Metabolizem mitohondrijev ni odvisen le od popravljalne aktivnosti OGG1, ampak tudi od replikacijskih dogodkov mtDNA. Lon, mitohondrijska proteaza, je vključena v nefunkcionalno razgradnjo beljakovin ter ohranjanje in replikacijo mtDNA z regulacijo TFAM [125]. Obstajajo dokazi, ki kažejo, da je Lon deacetiliran s SIRT3 v celičnih linijah raka dojke [124].

Kopičenje dokazov kaže, da SIRT3 modulira biogenezo mitohondrijev na transkripcijski način in modulira stabilnost mitohondrijskih proteinov, potrebnih za vzdrževanje mtDNA.

5.4.3. SIRT3 in mitofagija

Kot smo že omenili, sta dinamika mitohondrijev in mitofagija povezani z dogodki cepitve-fuzije mitohondrijev. OPA1, elementarni protein v fuzijskih procesih, je bil povezan s številom kopij mtDNA. Poročali so, da SIRT3 inducira aktivnost GTPaze OPA1 prek njegove deacetilacije [118], spodbuja zlitje mitohondrijev in modulira njihovo morfologijo in genetsko količino v mreži mitohondrijev.

Ko si mitohondriji ne opomorejo od poškodbe, se aktivira signalizacija mitofagije [68]. Obstajajo poročila, da je SIRT3 v stresnih razmerah reguliral ključne proteine ​​mitofagije, kot je parkin [126].

Dejansko je bilo ugotovljeno, da SIRT3 fizično sodeluje s PINK1 in parkinom in da je njegova čezmerna ekspresija zmanjšala količino acetilacije teh proteinov [127].

Poleg tega je bilo predlagano, da je aktivacija mitofagije s stresorji posredovana z deacetilacijo FOXO3a [126]. V mišjih miokardnih celicah SIRT3-/- so odkrili okvaro mitofagije, posredovane s Parkinom, zaradi povečanja kompleksa p53/parkin, ki preprečuje mitohondrijsko translokacijo parkina [128].

Poleg tega so poročali, da N-terminal SIRT3 sodeluje s p53 [86]. Poleg tega prekomerna ekspresija SIRT3 v modelu PD poveča ekspresijo LC3II in Beclin 1, kar kaže na nastanek avtofagosoma, potrjenega tudi z mikroskopijo. Avtofagija SIRT3-posreduje aktivacijo prek LKB1/AMPK/mTOR [129].

Skupaj ti podatki nakazujejo, da SIRT3 aktivira avtofagijo/mitofagijo za reševanje celic pred apoptozo; torej lahko čezmerna ekspresija SIRT3 prekine apoptozo z deacetilacijo mitohondrijev p53 [86].

5.4.4. SIRT3 in Tat

V mikrogliji Tat zniža izražanje SIRT3 in ravni beljakovin superoksid dismutaze-2 (SOD2) in CAT, ki ga spremlja nizka encimska aktivnost SIRT3. Opomba, Thangaraj et al. [29] so ugotovili, da izražanje SIRT4 in SIRT5 ni bilo spremenjeno, kar je potrdilo, da Tat modulira samo SIRT3, kar povzroča oksidativno okolje v celicah.

Vendar pa je prekomerna ekspresija SIRT3 zavirala disregulacijo mikroglije, ki jo povzroča Tat, vključno z ukinitvijo izražanja vnetnih citokinov [29]. Glede na podatke je treba aktivacijo SIRT3 vključiti kot možno pot za prihodnje preiskave, osredotočene na preprečevanje in izboljšanje učinkov nevrodegeneracije, ki jo povzroči Tat.

6. Modulacija SIRT

6.1. Zaviralci

Zaradi vloge SIRT v številnih celičnih procesih, povezanih z boleznimi, kot so rak in presnovne motnje, so različne molekule proučevali kot zaviralce SIRT. Sirtinol, suramin in EX-527 so pokazali aktivnost zaviranja SIRT [78].

Med zaviralci za SIRT3 so tieno [3,2-d] pirimidin-6-karboksamidni derivati, za katere je bilo dokazano, da zavirajo tudi SIRT1 [79]. Večina inhibitorjev medsebojno deluje s SIRT na aktiven način vezave v razcepu [79], kar pomeni, da katalitično mesto med to interakcijo ni več na voljo. Kljub temu nekatere molekule delujejo prek drugačnega mehanizma, kot je primer SirReals ali Sirtuin prerazporeditvenih ligandov, ki veljajo za alosterične inhibitorje SIRT2 in omogočajo vezavo NAD+. AGK2 je zaviralec SIRT2 z nevroprotektivnimi učinki, od zmanjšane celične smrti in ROS do zmanjšanega vnetja [103].

Kot zaviralci SIRT se ne preučujejo le majhne molekule, ampak so tudi psevdopeptidi tarča študij oblikovanja zdravil na osnovi peptidov [79]. Suramin, ki se uporablja pri zdravljenju onhocerciaze in tripanosomiaze, je zaviralec SIRT1, SIRT2 in SIRT5 [79]. Raziskovali so ga tudi kot zdravljenje HIV brez koristnega izida [130].

Uporaba zaviralcev za zdravljenje okužbe s HIV je bila domnevna v zgodnjih letih raziskav, ker je bilo ugotovljeno, da Tat potrebuje deacetilacijo K50 za virusno transaktivacijo in da je odvisna od SIRT1-.

Kljub temu so kasnejša dela pokazala, da virusni protein Tat zmanjša deacetilacijsko aktivnost SIRT1, njegovo gensko ekspresijo in ravni beljakovin in vitro [131] ter inducira posttranskripcijsko utišanje SIRT1, posredovano z miRNA-34a in miRNA-138 [132 ]. Te ugotovitve predlagajo posebno zahtevo na različnih stopnjah okužbe in zaradi cART je virusni zapis nadzorovan, zato bi lahko inhibicija SIRT povzročila sočasno nevrodegeneracijo.

6.2. Aktivatorji

Aktivacija SIRT spodbuja kardio in nevroprotekcijo pri več stanjih, kot so ishemija miokarda [133], ateroskleroza [134], hipertrofija srca [135], Huntingtonova bolezen [98,136], PD [137] in AD [138].

Dandanes obstajata dva pristopa k aktivnim SIRT. Eden je uporaba naravnih ali sintetičnih spojin za povečanje izražanja ali njihove deacetilacijske aktivnosti. Druga perspektiva je povečati razpoložljivost NAD+ prek njegovih prekurzorjev. Tukaj na kratko opisujemo mehanizme, s katerimi se ti ksenobiotiki soočajo s celičnimi stresorji, in so povzeti v tabeli 1.

6.2.1. Polifenoli

Pokazalo se je, da je molekula RV aktivator SIRT1 [79,139,142,167]. Poročali so, da RV izboljša ROS pri oksidativnem stresu [142,143] in vnetnih stanjih [139]. Poročali so, da RV poveča tudi izražanje SIRT3; zato aktivira SIRT1, ki nato deacetilira PGC1a.

Na ta transkripcijski faktor vpliva RV, da se veže na promotor SIRT3 v nevronih, ki so izpostavljeni visokim koncentracijam mangana [142]. Podatki kažejo, da RV rešuje celično celovitost tako, da ne le poveča mitohondrijsko biogenezo zaradi deacetilacije PGC1a, ki jo posreduje SIRT1-. in SIRT3-posredujeta deacetilacijo TFAM [142], ampak tudi z indukcijo mitofagije, kar potrjuje povečanje beljakovin, kot sta PINK1 in parkin pri srčni poškodbi [106]. Poleg tega se je pri podganah, izpostavljenih Pb, izkazalo, da RV izboljšuje prostorski učni spomin, ki ga spremlja proliferacija celic in zmanjšanje apoptoze nevronov [141].

Kot smo že omenili, lahko Tat zavira aktivnost SIRT1. Zanimivo je, da visoke koncentracije RV dokazano ublažijo ta učinek in oslabijo transaktivacijo HIV-1 LTR [140]. To potrjuje potrebo po nadaljnji raziskavi učinka RV ali analogov, ne le pri okužbi s HIV, ampak tudi pri disfunkciji mitohondrijev, ki jo povzroča Tat, in stresu ER v CNS.

Piceatanol (PC), polifenol, ki ga najdemo v grozdju in drugih rastlinah, kot je pasijonka ali sladkorni trs, je analog RV [144], ki je tudi aktiven SIRT1 [168]. Vendar pa struktura PC daje večjo sposobnost čiščenja ROS z moduliranjem drugih poti [143]. Mehanizmi PC ublažitve ROS vključujejo stimulacijo antioksidativnih encimov, kot sta aktivnosti SOD in CAT [144,145].

Poleg tega PC izboljša mitohondrijske funkcije s povečanjem aktivnosti kompleksa I in vsebnosti ATP [144]. Dokazano je, da PC inducira mitohondrijsko biogenezo s povečanjem izražanja in ravni beljakovin SIRT1 in PGC1 pod obsevanjem gama [144]. Po drugi strani pa apoptozo zmanjša PC-povečanje anti- in pro-apoptotičnih proteinov, kot sta Bcl-2 in BAX [145].

Vendar ima PC velik potencial citoprotekcije pred oksidativnimi stresorji; Ugotovljeno je bilo, da pri visoki koncentraciji PC spodbuja depolarizacijo mitohondrijske membrane, kar povzroči celično smrt.

Ti podatki kažejo, da PC lahko deluje kot antioksidant ali sredstvo proti raku na način, ki je odvisen od odmerka [143]. Polidatin, polifenolna spojina, izolirana iz Polygonum cuspidatum, ščiti pred motnjami endotelne pregrade, ki jih povzroči lipopolisaharid [169], izboljša biogenezo mitohondrijev, poveča avtofagijo, zmanjša ROS in zmanjša apoptozo prek aktivacije SIRT3 v kardiomiocitih pod hipoksijo [146].

Zanimivo je, da je bila ekspresija SIRT3 v celicah L02, izpostavljenih žveplovemu iperitu, nespremenjena v primerjavi s kontrolo. Namesto tega so bile ravni SIRT1 znižane in zdravljenje s polidatinom je to stanje obrnilo [147]. Te informacije nakazujejo, da je polidatin ksenobiotik, ki lahko aktivira tako SIRT1 kot SIRT3, vendar je odvisen od stresorja.

6.2.2. Druge naravne spojine

Honokiol, naravna spojina, ekstrahirana iz vrst magnolije [170], aktivira SIRT3 z neposredno interakcijo in uravnavanjem izražanja njegovih genov na način, ki je odvisen od PGC1a [135], kar lahko kaže na interakcijo s SIRT1, saj je aktivator PGC1a, koaktivatorja antioksidanta. encimi [117,171]. Poročila nakazujejo, da honokiol aktivira tudi SIRT1 [149] in zviša raven njegovih genov in beljakovin [148].

Honokiol je bil vpleten v ublažitev ROS; povečana sposobnost preživetja celic; in zmanjšana apoptoza [148,149] in ravni beljakovin proapoptotičnih proizvajalcev, kot so CHOP, p-PERK, GRP78 in CASP3 [148].

Med aktivatorji obeh SIRT1 in SIRT3 so dioscin, pirolokinolin kinon (PQQ) in melatonin. Dioscin je saponin, ki ga najdemo v nekaterih rastlinah in lahko prehaja skozi BBB [151] in kaže nevroprotekcijo s povečanjem izražanja SIRT1 in SIRT3. Zdravljenje nevronov z dioscinom lahko izboljša proizvodnjo ROS, zmanjša celično smrt in zmanjša nevrovnetje [138,151].

Dejansko je bilo ugotovljeno, da dioscin spodbuja avtofagijo s povečanjem Beclin-1 in LC3-II [138], da se odzove na celične stresorje. PQQ je naravni redoks kofaktor, ki ga najdemo v rastlinah.

Ima potencial lovilca ROS in spodbuja mitohondrijsko biogenezo z uravnavanjem mRNA NAMPT, bistvenega encima za proizvodnjo NAD+. Pozneje ta regulacija vodi do povečanja izražanja genov SIRT1 in SIRT3 v celicah HepG2 [152], s čimer se poveča razpoložljivost NAD+. Naslednji učinki PQQ so povečanje genske ekspresije PGC1 in spodnjih tarč, kot je TFAM [152].

V mikrogliji je bilo dokazano, da so nevroprotektivne lastnosti PQQ poročali z aktivacijo mitofagije, ki jo posreduje PINK1/parkin, v celicah, izpostavljenih rotenonu [172].

V primeru melatonina, nevrohormona, ki ga proizvaja pinealna žleza, so opazili, da se aktivnost SIRT3 poveča, ne da bi se povečala njegova ekspresija v modelu miši z aterosklerozo [134] ali v celicah HepG2, izpostavljenih kadmiju [153].

To povečanje aktivnosti je spremljalo zvišanje razmerja LC3II/I, izražanje parkina in zmanjšanje ravni mitohondrijskih proteinov TOM20 in acetiliranega FOXO3a, kar pomeni, da lahko melatonin inducira mitofagijo za zaščito pred poškodbo ateroskleroze z aktivacijo poti SIRT3/FOXO3 [134] in aktivacijo SOD2 [153].

Poleg tega je bil melatonin kot vsi aktivatorji SIRT3 sposoben ublažiti mitohondrijski ROS [134,153] in izboljšati izgubo potenciala mitohondrijske membrane v makrofagih, zdravljenih z oksidiranim lipoproteinom nizke gostote [134].

V nasprotju z modelom ateroskleroze so Zhai et al. [133] so ugotovili, da je melatonin povečal izražanje in aktivnost SIRT3 pri miokardni ishemiji/reperfuzijski poškodbi. Zanimivo je, da melatonin poveča tudi raven beljakovin SIRT1 [133,154], ista skupina pa je opazila, da ko je bil SIRT1 inhibiran ali tih, je vplivala ekspresija SIRT3, vendar ne v drugo smer [133].

Z lipopolisaharidom povzročen oksidativni stressin mikroglije povzroči zmanjšanje jedrskega Nrf2 in njegovih spodnjih genov, kar se obrne z interakcijo melatonina SIRT1 [154]. Poleg tega so poročali, da melatonin zmanjša stres zaradi ER v možganski skorji pod cerebralno hipoksijo-ishemijo z zmanjšanjem aktivacije poti PERK in ATF-6 UPR ter zvišanjem ravni SIRT1 [155].

Translokacija SIRT1 v citoplazmo je povezana z apoptozo, opažanjem v mikrogliji, izpostavljeni CoCl2- in blokirani z zdravljenjem z melatoninom [156]. V skladu s temi informacijami sta z melatoninom posredovana aktivacija SIRT1 in jedrska translokacija povezana tudi z mitohondrijsko biogenezo prek povečanja PGC1 [157].

V skladu s tem je pot SIRT1 tesno povezana s SIRT3 pri izboljšanju mitofagije, ki jo povzroča stres, zato je treba razmisliti o nadaljnji preiskavi obeh uredb v nevronskih celicah, izpostavljenih Tatu.

Drug naravni ksenobiotik je dihidromiricetin (DH), flavonoid, ki je prisoten v rastlinah, kot je Ampelopsis grossedentata, za katerega je bilo ugotovljeno, da nudi zaščito pri poškodbah jeter ter kardiovaskularnih, dermatoloških in nevrodegenerativnih boleznih [173]. DH poveča raven proteina SIRT3 preko PGC1 in inducira mitofagijo v mišjih hondrocitih [158].

SIRT3 lahko modulira tudi silibin, izvleček iz Silybum marianum. Silibin inducira zmanjšanje ROS; apoptoza; in disfunkcijo mitohondrijev ter poveča energetski metabolizem v celicah, izpostavljenih cisplatinu, zdravilu proti raku, ki povzroča akutno poškodbo ledvic [160].

Poleg tega SIRT3 modulira ROS z deacetilacijo MnSOD, ki se poveča z obdelavo s floretinom, molekulo, ki jo najdemo v jabolkih in hruškah [174]. Oksidativno modulacijo lahko aktivira -apache (LP), kinonska spojina, ekstrahirana iz Tabebuia avellanedae, ki ima več blagodejni učinki, od protirakavih tonevroprotektivnih lastnosti. Na primer, pri miših s Huntingtonovo boleznijo LP poveča protein SIRT1 in s tem deacetilacijo PGC1 ter zmanjša mitohondrijski superoksid, kar pomeni, da lahko LP spodbuja mitohondrijsko biogenezo in izboljšanje ROS [159].

Nazadnje, tanshinone IIA (TAN), spojina, ekstrahirana iz Salvia miltiorrhiza, naj bi imela nevroprotektivne lastnosti. TAN lahko aktivira pot LKB1-AMPK s povečanjem aktivnosti SRT1 v mastocitih, pridobljenih iz mišjega kostnega mozga [164].

Poleg tega lahko TAN obnovi mitohondrijsko funkcijo s preprečevanjem odpiranja mPTP in s tem intrinzične aktivacije apoptotične poti v mikrovaskularnih endotelijskih celicah, izpostavljenih astresorju [165]. V skladu s temi podatki lahko TAN zmanjša citotoksičnost, ki jo povzroča Tat, v celicah TZM-bl prek aktivacije Nampt, kar posledično poveča razpoložljivost NAD+, kar nato aktivira SIRT1.

Ta aktivacijska kaskada je odgovorna za zmanjšanje ROS in inhibicijo transaktivacije HIV [166]. Zanimivo je, da ta študija zagotavlja dokaze, ki podpirajo vlogo aktivacije SIRT pri blaženju učinkov Tat na celice.

6.2.3. Sintetična zdravila

Zaradi pomanjkanja specifičnosti nekaterih naravnih ksenobiotikov so bila razvita sintetična zdravila za povečanje aktivnosti SIRT, vključno s SRT2104 [175] in SRT1720 [163]. SRT2014 lahko učinkovito prodre v BBB in je bil vključen v nevroprotekcijo z uravnavanjem avtofagije [162,175]. Poročali so, da SRT1720 uravnava ključne proteine ​​mitohondrijske biogeneze PGC1 in z bioenergijo povezane proteine, kot je ATP sintetaza c [163]. Metformin, zdravilo, ki se uporablja pri sladkorni bolezni tipa 2, lahko poveča izražanje SIRT3 v levkocitih periferne krvi bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2 in nizko mitohondriji ROS [161].

6.2.4. NAD+ kot kosubstrat SIRT

Obstaja veliko zanimanje za eksogene aktivatorske spojine SIRT; vendar pa se lahko kot aktivatorji SIRT uporabijo druge endogene modulatorske molekule, kot sta nikotinamideribozid (NR) in nikotinamid mononukleotid (NMN), ki sta prekurzorja nikotinamid adenin dinukleotida (NAD+). Ta koencim je bistven za deacetilacijsko aktivnost SIRT. Zanimivo je, da čeprav se ravni mRNA SIRT1 s starostjo v živalskih možganih povečujejo, pride do poslabšanja njene encimske aktivnosti, kar je povezano z upadom NAD+ [84].

Predvsem niso vsi SIRT odvisni od NAD na enak način, saj imata SIRT1 in SIRT3 višje vrednosti Km kot drugi SIRT, kar pomeni, da je njihova funkcija ugodna, ko so ravni NAD+ višje [176]; zato lahko povečanje koncentracije NAD+ obnovi njihovo encimsko aktivnost. Sinteze NAD+ iz NMN ali NR se razlikujejo, ker prva zahteva enostopenjsko reakcijo, medtem ko druga vključuje korak fosforilacije, ki se preoblikuje v NMN in nato v NAD+, posredovano z NMN/NAMN adenililtransferazo (NMNAT).

Te reakcije potekajo v citoplazmi, vendar so nedavni dokazi pokazali mitohondrijski privzem NR in NMN, kar je podprto tudi z lokalizacijo NMNAT v tem organelu [176]. Poročali so, da NMN poveča koncentracijo NAD+ [137] in izboljša kognicijo z zaviranje poti JNK, izgube sinapse in nevrovnetja v mišjem modelu AD [177].

Poleg tega v prisotnosti zaviralca mitohondrijskega kompleksa I NMN rešuje mitohondrijsko proizvodnjo ATP in preprečuje apoptozo [137]. Nasprotno pa lahko dodatek NR poveča tudi ravni NAD+ v možganskem NR in je bil ovrednoten v modelih AD, kar ima za posledico oslabitev kognitivnih motenj in vivo s povečanjem ravni PGC1a, kar je povezano s preprečevanjem nastajanja amiloida [178], kar nakazuje, da SIRT 1-vključena mora biti posredovana aktivacija PGC1a.

Poročali so, da HIV znižuje celične ravni NAD+ [179]. Zhang et al. [140] so odkrili zmanjšanje ravni NAD+ v celicah, izpostavljenih Tat [140], kar je povezano z encimsko aktivnostjo SIRT. Poleg tega izčrpavanje NAD+, ki ga povzroči Tat, posreduje miT-182 prek znižane regulacije NAMPT, ki je encim, potreben za pretvorbo nikotinamida (NAM) v NMN [180].

7. Sklepi in prihodnje usmeritve

Dandanes imajo lahko osebe z virusom HIV daljšo pričakovano življenjsko dobo zahvaljujoč cART. Vendar pa se pojavljajo nevronske spremembe, ki bodo sčasoma pripeljale do HAND. Čeprav so blažje oblike v tej populaciji najbolj obstojne, je treba najti molekularne mehanizme, ki uravnavajo nevrodegeneracijo. Medtem cART nadzoruje patogenezo virusa HIV in obstajajo dokazi o njegovih citotoksičnih učinkih. Poleg tega okužene celice, ki prečkajo BBB, proizvajajo in izločajo virusne proteine, ki imajo lastnosti nevrotoksičnosti.

Tat, transaktivator transkripcije virusa HIV, ima pomembno sposobnost internalizacije v nevrone, kar povzroča nevrotoksičnost prek več mehanizmov, kot sta ER stres in mitohondrijska disfunkcija, ki izzove celično smrt. Tat inducira inhibicijo aktivnosti SIRT1 in SIRT3, kar pomeni, da s Tat posredovana disregulacija katere koli od teh molekul prispeva k nevropatogenezi HAND; zato so ti SIRT del regulativnih poti, ki vplivajo na preživetje celic. Nevrotoksičnost, ki jo povzroči tat, poškoduje te prehode, zato je modulacija SIRT obetavna terapija proti nevrodegeneraciji.

Poleg tega so bile izvedene študije za preizkušanje razpoložljivih ksenobiotikov, ki ponovno pridobijo deacetilacijsko aktivnost SIRT v kontekstu nevrodegenerativnih bolezni in so dosegle ugodne rezultate. Znano je, da aktivatorji SIRT delujejo z uporabo različnih strategij; na eni strani eksogeni modulatorji, kot je resveratrol, aktivirajo SIRT1/SIRT3, medtem ko endogeni modulatorji, kot je NR, povečajo koncentracije NAD+. Poleg tega so poročali, da iz sedmih SIRT ne samo SIRT1 in SIRT3 lahko neposredno komunicirata s Tat, ampak tudi SIRT2.

Učinek te interakcije ostaja nejasen, čeprav SIRT2 sodeluje tudi pri razvoju nevrodegenerativnih bolezni. Posledično je potrebnih več študij, da bi se izognili inhibicijskim/aktivacijskim učinkom vseh SIRT v nevrotoksičnih stanjih, ki jih posreduje Tat, tako da jih je mogoče uporabiti skupaj za ustvarjanje želenih rezultatov v CNS po njihovi modulaciji. Končno, kljub temu, da je cART bistvenega pomena za vzdrževanje nizkega obremenitve, ne more preprečiti razvoja HAND, zato je potrebno adjuvantno zdravljenje.

Ta dodatna terapija mora biti osredotočena na regulatorje značilno spremenjenih poti nevrodegeneracije. Zaradi trenutnega pomanjkanja specifičnih zdravil za HAND in glede na to, da sirtuini nikakor niso ključni encimi pri nevrotoksičnosti, ki jo povzroča Tat, mora biti osredotočanje na njihovo modulacijo del terapevtske strategije za preprečevanje in ublažitev HAND.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, IF-C. in ME-D.; preiskava, IF-C. in JEG-S.; pisanje-izvirna priprava osnutka, IF-C.; pisanje-recenzija in redakcija, BMT-M., GVG-E. in E.V.-V. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. PODATKI UNAIDS 2021. Na voljo na spletu: https://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_FactSheet_en.pdf ( dostopno 9. oktobra 2021).

2. Brew, BJ; Barnes, SL Vpliv obstojnosti centralnega živčnega sistema HIV na patogenezo. Pomoč 2019, 33, S113–S121. [CrossRef][PubMed]

3. Antinori, A.; Arendt, G.; Becker, J.; Brew, B.; Byrd, D.; Černer, M.; Clifford, D.; Cinque, P.; Epstein, L.; Goodkin, K. Updatedresearch nozologija za nevrokognitivne motnje, povezane s HIV. Nevrologija 2007, 69, 1789–1799. [CrossRef] [PubMed]

4. Wang, Y.; Liu, M.; Lu, Q.; Farrell, M.; Lappin, JM; Shi, J.; Lu, L.; Bao, Y. Globalna razširjenost in breme nevrokognitivne motnje, povezane s HIV: meta-analiza. Nevrologija 2020, 95, e2610–e2621. [CrossRef] [PubMed]

5. Wei, J.; Hou, J.; Su, B.; Jiang, T.; Guo, C.; Wang, W.; Zhang, Y.; Chang, B.; Wu, H.; Zhang, T. Razširjenost nevrokognitivne motnje, povezane s HIV (HAND), ki temelji na kriterijih Frascati, pri odraslih, okuženih s HIV: sistematični pregled in meta-analiza. Spredaj.Neurol. 2020, 11, 581346. [CrossRef] [PubMed]

6. Carroll, A.; Brew, B. Nevrokognitivne motnje, povezane s HIV: nedavni napredek v patogenezi, biomarkerjih in zdravljenju. F1000Research 2017, 6, 1–11. [CrossRef]

7. Barroso, SM; Sousa, KCR Nevrokognitivna motnja in čustveni simptomi pri HIV+ brazilskih starejših: vpliv spola, dohodka, prehrane in spanja. Spredaj. Hum. Neurosci. 2021, 15, 515. [CrossRef]

8. Diaz, MM; Zacarías, MG; Sotolongo, P.; Sanes, MF; Franklin, DJ; Marquine, MJ; Černer, M.; Cárcamo, C.; Ellis, RJ; Lanata, S.; et al. Karakterizacija nevrokognitivnih motenj, povezanih s HIV, pri osebah srednjih let in starejših s HIV v Limi, Peru. Spredaj. Nevrol. 2021, 12, 629257. [CrossRef]

9. Irollo, E.; Luchetta, J.; Ho, C.; Nash, B.; Meucci, O. Mehanizmi nevronske disfunkcije pri nevrokognitivnih motnjah, povezanih s HIV. Celica. Mol. Life Sci. 2021, 78, 4283–4303. [CrossRef]

10. Namagga, JK; Rukundo, GZ; Niyonzima, V.; Voss, J. Depresija in nevrokognitivne motnje, povezane s HIV, med odraslimi, okuženimi z virusom HIV, v podeželski jugozahodni Ugandi: presečna kvantitativna študija. BMC Psihiatrija 2021, 21, 4–11. [CrossRef]

11. Forno, G.; Henriquez, F.; Ceballos, ME; Gonzalez, M.; Schröder, J.; Toro, P. Nevrološki mehki znaki (NSS) in kognitivni primanjkljaji pri nevrokognitivni motnji, povezani s HIV. Neuropsychologia 2020, 146, 107545. [CrossRef]

12. Saylor, D.; Dickens, AM; Sacktor, N.; Haughey, N.; Slusher, B.; Pletnikov, M.; Mankowski, JL; Brown, A.; Volsky, DJ; McArthur, JC Nevrokognitivna motnja, povezana s HIV-patogeneza in možnosti za zdravljenje. Nat. Rev. Neurol. 2016, 12, 234–248.[CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com