Zaviralci natrijevega glukoznega kottransporterja-2: Poudarek na ugodnih učinkih na klinične izide zunaj sladkorne bolezni Ⅲ

10. Neželeni učinki

Zaviranje SGLT 2ali odsotnost ima lahko tudi precejšnja tveganja. Miši brez SGLT2 so imele boljši nadzor sladkorne bolezni kot kontrole divjega tipa, vendar so imeli izjemno povečano umrljivost in stopnjo okužbe. To je bilo sorazmerno z izgubo genov; heterozigoti so imeli ugodnejši izid kot homozigoti. Pri teh miših s sladko lulanjem so bile tudi povečane izgube magnezija in kalcija z urinom in določen trend k povečanemu izločanju fosfata [142]. Neskladje med izidom teh miši in pacientov z inhibicijo SGLT2 je osupljivo; vendar imajo te miši zelo dobre rezultate, razen če so jim dali streptozotocin, da postanejo diabetiki. To stanje ni primerljivo zdiabetes tipa 2. Homozigotne miši so izločile ogromno urina in glukoze. Tak izziv za homeostazo očitno ne more vzdržati dolgo časa. Pri ljudeh je zelo malo smrtno nevarnih neželenih učinkov, vključno z dehidracijo [40],diabetična ketoacidoza(pogosto evglikemično),nevarnost amputacijegenitourinarne okužbe in zlomi so najbolj izraziti.

KOLIKO ČASA TRAJA, DA CISTANCHE DELUJE PRI BOLNIKIH Z LEDVIČNO BOLEZNIJO?

SGLT2 povečakoncentracija ketonskih telesin lahko vodi doevglikemična diabetična ketoacidoza, zlasti pri bolnikih, ki nimajo dovolj insulina v telesu [143]). Ker to ne velja za bolnike brez sladkorne bolezni, pri tej populaciji niso poročali o ketoacidozi [10]. Poleg znanih tveganj obstaja še en stranski učinek ketoacidoze, o katerem se verjetno premalo poroča: lahko sproži aritmije. Vendar temu verjetno nasprotuje zmanjšana simpatična aktivnost, ki je posledicazdravljenje z gliflozini. Nedavno je bil objavljen zelo temeljit pregled na to temo [144]. Pregled poročil sistemu za poročanje o neželenih dogodkih Uprave za hrano in zdravila je pokazal manjatrijska fibrilacijadogodkov pri bolnikih na zaviralcih SGLT2 v primerjavi z drugimi antidiabetiki [145].

Genitourinarne okužbeso pogostejši pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci SGLT2, kar ni presenetljivo [38,41,42,146]. Malo je študij, ki niso poročale o tem stranskem učinku. Prav tako so bistveno pogostejši pri bolnikih brez sladkorne bolezni [10]. Vendar so to običajno nezapletene in večinoma posamezne epizode [147,148]. Obstaja tudi skrb glede homeostaze kosti. Ugotovljeno je bilo, da je povečano tveganje za zlome pomembno po več razredih antidiabetičnih zdravil, vključno z zaviralci SGLT2 [53]. Vendar v večini velikih študij niso poročali o povečanju števila zlomov. Metaanalize niso povsem dokončne. Eden od njih je ugotovil znatno povečanje števila zlomov po kanagliflozinu [149]; novejša študija ni našla nobene statistične pomembnosti v primerjavi s placebom [150].

Večje tveganje za amputacije okončin, o katerih so poročali v študiji CANVAS [5], je vzbudilo zaskrbljenost. Vendar pa večina velikih študij ni odkrila povečanega tveganja in nedavna metaanaliza ni potrdila povečanja števila amputacij v združeni kohorti 63.716 bolnikov [151]. Ti dokazi so bili skladni za različne vrste zaviralcev SGLT2, osnovne populacije in dolžine uporabe zdravljenja. V analizi, ki je vključevala program CANVAS in preskušanja CREDENCE, je bila zgodovina predhodne amputacije najmočnejši napovedovalec prihodnje amputacije [152]; tako povezava z zdravljenjem ni bila nujno vzročna. Po drugi strani pa so pri poskusnih diabetičnih miših, zdravljenih s kanagliflozinom [69], odkrili oslabljeno okrevanje po ishemiji zadnje okončine, zato je treba to tveganje stalno spremljati in več eksperimentalnih preiskav.

Ko so gliflozine kombinirali z vadbo in drugimi spremembami življenjskega sloga, so poročali o nekaterih zanimivih in neintuitivnih ugotovitvah. Dapagliflozin je ublažil izboljšanje občutljivosti za insulin, ki ga je povzročila vzdržljivostna vadba [153]. Učinek prehranskega svetovanja je oviralo tudi isto zdravilo [154]. Po drugi strani pa je v drugi študiji intenzivna vadba + dapagliflozin zmanjšala maščobno maso trupa [155]. Vendar pa so kontrolne skupine prejemale samo zdravljenje z dapagliflozinom, kontrolne skupine z usposabljanjem brez zdravljenja pa ni bilo.

Opisani neželeni učinki niso bili številni in niso bili dovolj hudi, da bi odpravili koristne rezultate v zgoraj navedenih študijah.

11. Sklepi

Gliflozini zmanjšajo količino soli in vode v telesu, kar zmanjša obremenitev srca. Povečana razpoložljivost ketonskih teles in preusmeritev porabe energije z glukoze na druge vire izboljša njegovo prehranjevanje. Theobremenitev ledvicse prav tako zmanjša, saj je hiperfiltracija odpravljena, reabsorpcija natrija in glukoze pa nižja, kar vodi do manjših potreb po energiji. Oba organa imata koristi od izboljšanega pretoka krvi in ​​boljše oskrbe s kisikom s povečanim hematokritom. Boljše delovanje mitohondrijev prispeva tudi k boljši izrabi energije in kisika v celicah. Zmanjšana simpatična aktivnost lahko pomembno prispeva k obojemukoristi za ledvice in srce. Ti učinki so hitri in lahko delno pojasnijo koristne učinke, opažene med kratkoročnim spremljanjem.

Izboljšana kompenzacija sladkorne bolezni ali krvnega tlaka je verjetno povezana z boljšimi dolgoročnimi rezultati po zaviranju SGLT2. Poleg tega lahko gliflozini ublažijo tudi breme "varčnega genotipa" [156]. Tudi brez spremembe prehranjevalnih navad je telesu na voljo manj kalorij in soli. Ta učinek se razlikuje od učinka diete z nizko vsebnostjo ogljikovih hidratov, ker gliflozini pomagajo izločati ne le zaužito glukozo, temveč tudi glukozo, ki izvira iz drugih vrst hranil in glukoneogeneze. Povečana lipoliza bele maščobe ima dodatne koristi za druge organe, kot so jetra. Na sliki 1 je poenostavljen grafični povzetek koristnih učinkov zaviralcev SGLT2.

Slika 1. Ugodni učinki zaviralcev SGLT2 na ledvice, srčno-žilni sistem in jetra.

Ni očitno, ali vsaka od zgoraj opisanih presnovnih sprememb prispeva k ugodnemu učinku in v kolikšni meri. Zmanjšanje vnetja in ateroskleroze bo verjetno prineslo še več koristi, če bo na voljo dolgoročno spremljanje. Vendar pa se lahko poveča tudi dolgoročno tveganje za zlome. Kot pri vseh novih zdravilih je potrebno temeljito in vestno spremljanje neželenih učinkov. Zaviralci SGLT2 so pritegnili ogromno zanimanja, ki je trenutno verjetno na vrhuncu. Njihovi številni blagodejni učinki izboljšujejo našo oborožitev pred bremenom civilizacijskih bolezni. Če so neželeni učinki skrbno preverjeni in nadzorovani, so njihove koristi ogromne. Ker vsaka delujoča človeška ledvica filtrira glukozo, lahko tudi ljudje brez sladkorne bolezni koristijo učinek te skupine zdravil, kot se je večkrat pokazalo.

Avtorski prispevki: V. ˇC.C. in OZ sta enako načrtovala delo, pridobivala informacije iz razpoložljivih dokazov in jih ovrednotila glede pomembnosti za prispevek. V. ˇC.C. napisal prispevek. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava je bila financirana iz raziskovalnega projekta splošne univerzitetne bolnišnice RVO-VFN64165.

Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov, ki bi bilo povezano z vsebino tega prispevka.