Zaviralci natrijevega glukoznega kotransporterja-2: Poudarek na ugodnih učinkih na klinične izide zunaj sladkorne bolezni Ⅱ

3. Zmanjšanje telesne teže

Prve študije, ki so preizkušale učinkovitost in varnost gliflozinov, so običajno poročale tudi o aizguba telesne teže[38–41], čeprav ne vseh [42]. Gliflozini spodbujajolipoliza,lipidna oksidacija, inketogeneza, ki pomaga zmanjšati telesno maščobo [43]. Sprememba črevesne mikrobiote lahko delno povzroči zmanjšanje telesne teže. To je bilo dokazano pri miših [44], ne pa tudi pri ljudeh [45].Izguba glukozezmanjšakalorijna voljo telesu. To lahko vodi dohiperfagijaza nadomestilo, kot je navedeno v Referenci [18]. Vendar ni vsak poskus v skladu s tem. Sawada et al. poročali o odsotnosti hiperfagije v primerjavi z nezdravljenimi podganami, ko so bile podgane hranjene z dieto z visoko vsebnostjo maščob. V njihovem poskusu je bila razlaga za počasnejše pridobivanje telesne teže nevronska os jetra-možgani-maščobno tkivo. Tofogliflozin je zmanjšal maščobno maso pri nepoškodovanih miših, vendar je bil ta učinek oslabljen z jetrno vagotomijo [46]. Inhibicija SGLT2 s kanagliflozinom je spodbudila termogenezo maščob, mitohondrijsko biogenezo in lipolizo preko poti -adrenoceptor-ciklična adenozin30 5 0 -monofosfat-protein kinaza A [47]. Poleg tega zaviralci SGLT 2 inducirajo lipolizo belega maščobnega tkiva. Ta učinek ni zelo zaželen, saj lahko sproži diabetično ketoacidozo [48], lahko pa prepreči kopičenje maščobe, ki ga poganja insulin. Ker tako ameriške kot evropske smernice priporočajo zdravljenje debelosti pri posameznikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (T2D) [49], je lahko znižanje telesne teže še ena pot do boljših rezultatov pri zdravljenih bolnikih.

KOLIKO ČASA TRAJA, DA CISTANCHE DELUJE PRI BOLNIKIH Z LEDVIČNO BOLEZNIJO?

4. Znižanje krvnega tlaka

Zaviralci SGLT2 znižajo krvni tlak, kot je bilo ugotovljeno v prejšnjih študijah [40, 41] in združenih podatkih [50] ter potrjeno v nedavnih metaanalizah [51, 52]. Vendar pa je dejansko zmanjšanje le nekaj mmHg v primerjavi z običajno nego. Kanagliflozin je povzročil natriurezo, ne pa tudi izločanja urina, zato niso opazili osmotske diureze [53]. Vendar pa so pri akutnem srčnem popuščanju ugotovili osmotsko diurezo, vendar se frakcijsko izločanje natrija ni povečalo [54]. Ugotovljeno je bilo, da dapagliflozin zmanjša ocenjeni volumen plazme za približno 10 %, kar lahko pomaga znižati krvni tlak [55]. Po empagliflozinu sta se zmanjšala tudi zunajcelični in plazemski volumen [56]. Vsebnost natrija v koži se je zmanjšala po 6 tednih dapagliflozina [57]. Manjši volumen plazme in telesna vsebnost natrija sta verjetno primarna mehanizma, ki znižata krvni tlak. Pri živalih bi lahko nočno namakanje obnovili tudi gliflozini; pri ljudeh se je vzorec ohranil [58]. Ta učinek se poveča v kombinaciji z zaviralci RAAS. Korist je bila ugotovljena tudi v kombinaciji z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta ali zaviralci kalcijevih kanalov [59], vendar je niso okrepili tiazidni diuretiki ali furosemid, verjetno zato, ker gliflozini sprožijo znatno povečanje renina in aldosterona v plazmi [29]. Vendar pa ni vsaka študija našla korelacije z drugimi antihipertenzivi [60]. Zmanjšanje simpatične aktivnosti, ki jo poganjajo ledvice, je lahko eden od glavnih mehanizmov, ki vodijo do zmanjšane incidence srčnega popuščanja, kot je povzeto v nedavnem pregledu [61]. Po našem mnenju jezaščita ledvicni mogoče razložiti samo z učinkom na krvni tlak, saj je glomerularna in intersticijska fibroza ter vnetni infiltrati oslabljen z empagliflozinom brez kakršnega koli učinka na krvni tlak pri hipertenziji, odvisni od angiotenzina II pri podganah [62]. Na podlagi razpoložljivih dokazov klinične smernice priporočajo zdravljenje hipertenzije in vzdrževanje normalnega krvnega tlaka pri populaciji s sladkorno boleznijo in brez nje.preprečevanje srčno-žilnih in ledvičnih zapletov[63–66]. Prispevek zaviralcev SGLT2 k znižanju krvnega tlaka je lahko še ena korist, ki vodi do boljših rezultatov.

5. Vaskularni učinki in vnetje

Kardiovaskularni izidi, kot tudi zgoraj omenjeni izidi na ledvicah, so lahko posledica vaskularnih, vnetnih in subceličnih sprememb. To zdravilo je dejansko vplivalo na vnetje, angiogenezo, aterosklerozo in togost arterij.

Aktivacija družine NLR, vnetja 3 (NLRP3), ki vsebuje domeno pirina, in kasnejše sproščanje interlevkina (IL) -1 povzroči aterosklerozo in srčno popuščanje [67]. Bolniki s T2D in visokim srčno-žilnim tveganjem so 30 dni prejemali zaviralec SGLT2 empagliflozin ali sulfonilsečnino, pri čemer so v makrofagih analizirali aktivacijo inflamasoma NLRP3. Medtem ko je zmogljivost zaviralca SGLT2 za zniževanje glukoze primerljiva s sulfonilsečnino, je pokazal večje zmanjšanje izločanja IL-1 v primerjavi s sulfonilsečnino, ki ga spremlja povečan serumski hidroksibutirat in zmanjšan serumski insulin [67].

Kanagliflozin je zmanjšal leptin, povečal adiponektin in zmanjšal proinflamatorni IL-6. V tej študiji so ugotovili tudi nekaj povečanja faktorja tumorske nekroze (TNF) alfa; vendar pa vzrok in pomen tega nista znana [68].

Kanagliflozin je zmanjšal angiogenezo pri diabetičnih miših [69]. Vendar je to dvorezen meč. Lahko zmanjša popravilo po ishemiji, kot v navedeni študiji. Preskušanje CANVAS je poročalo tudi o večji pojavnosti amputacij pri ljudeh, čeprav to ni bilo potrjeno v drugih študijah. Po drugi strani pa lahko zaviranje angiogeneze povzroči počasnejše napredovanje diabetične retinopatije [70]. Druga študija je uporabila isti model diabetičnih miši, vendar drugačno zdravilo, tofogliflozin. Obe zdravili sta zmanjšali rastni faktor vaskularnega endotelija. Pilotno preskušanje pri ljudeh prav tako kaže na ugodne učinke pri retinopatiji [71].

Druga pogosta pot, ki vodi do boljših rezultatov, je lahko izboljšana mitohondrijska funkcija [72,73]. V eksperimentalnih študijah so ugotovili izboljšano proizvodnjo energije in mitohondrijsko biogenezo [74].

Trenutno pri ljudeh ni na voljo dolgoročnih poskusov z razvojem ateroskleroze kot rezultatom. Na dejavnike tveganja za aterosklerozo, kot so presnova glukoze, koncentracija sečne kisline, normalizacija krvnega tlaka in znižanje telesne teže, vplivajo gliflozini. Podrobneje so bile raziskane tudi spremembe lipidnega profila, parametri žilne togosti in endotelijske funkcije. Dokazano je, da dapagliflozin zmanjša razvoj ateroskleroze in endotelno disfunkcijo pri diabetičnih miših s pomanjkanjem apo-E [75]. V drugem modelu je empagliflozin pospešil regresijo ateroskleroze [76]. Znižano vsebnost trigliceridov in zvišanje holesterola HDL so ugotovili tudi pri hipertrigliceridemičnih miših [77]. Nedavna metaanaliza je pokazala, da zaviralci SGLT2 zvišajo ravni celotnega holesterola, holesterola lipoproteinov visoke gostote (HDL) in holesterola lipoproteinov nizke gostote (LDL). Gliflozini so tudi znižali koncentracijo trigliceridov, kar je skladno s študijami na živalih [28]. Zvišan holesterol LDL ni zaželen učinek. Vendar pa je študija z dapagliflozinom odkrila povečanje manj aterogenega, visoko plavajočega LDL-holesterola in supresijo aterogenega, majhnega gostega LDL-holesterola [27], kar kaže na ugodnejši profil. Žilne parametre so proučevali tudi pri ljudeh. Arterijska togost je uveljavljen dejavnik tveganja za srčno-žilno tveganje. V post hoc analizi študije III. faze z em pagliflozinom je kazal indeks togosti ambulantne arterije padajoč trend, pulzni tlak in dvojni produkt (sistolični krvni tlak * srčni utrip) pa sta bila znatno nižja [50]. V združeni analizi petih randomiziranih študij s kanagliflozinom sta se zmanjšala tudi pulzni tlak in dvojni produkt [78]. Vendar pa dvojni produkt ni zelo koristen napovedovalec kardiovaskularnih izidov [79]. Akutno zdravilo z dapagliflozinom je zmanjšalo od endotelija brahialne arterije odvisno in neodvisno vazodilatacijo in hitrost pulznega vala [80]. S pretokom posredovana dilatacija je bila izboljšana tudi v drugi študiji [81]. Izboljšano zdravje ožilja in manjše vnetje sta lahko še ena prednost zaviralcev SGLT2. Vendar še vedno manjkajo dolgoročne študije na ljudeh.

6. Druge posledice presnove in sestave krvi

Kot smo že omenili, imajo gliflozini pomembne učinke tudi na parametre, ki niso neposredno povezani z njihovo glavno antidiabetično vlogo [82, 83]. Nekateri od njih lahko prispevajo k koristnim učinkom gliflozinov. Drugi lahko posredujejo neželene dogodke, povezane s tem zdravilom. Glikozurija poveča izločanje sečne kisline [84]. To najverjetneje ne posreduje SGLT2, ker SGLT2 ne prenaša fruktoze in ima fruktozurija enak urikozurični učinek pri miših [85]. Povezovalni prenašalec je lahko transporter glukoze tipa 9 (GLUT9), ki prenaša tako heksoze kot sečno kislino v nasprotni smeri. Če je v lumnu veliko glukoze, se izločanje sečne kisline poveča tako v proksimalnem tubulu kot v zbiralnem kanalu, kjer se nahajajo različne izooblike GLUT 9 [86]. Vendar je bil v nedavni študiji na miših za urikozurični učinek kanagliflozina potreben prenašalec urata URAT1 namesto GLUT9 [87]. Izhodiščne ravni sečne kisline so bile povezane s slabšimi rezultati v podanalizi študije EMPA-Reg in empagliflozin je te rezultate izboljšal [88]. V združenih podatkih štirih študij s kanagliflozinom so ugotovili 13-odstotno zmanjšanje koncentracije sečne kisline [25]. Nedavna meta-analiza omrežja [26] je potrdila te ugotovitve. Urikozurija je učinek razreda; vendar posamezne spojine v tej študiji niso bile enake. Japonska analiza treh študij z luseogliflozinom je odkrila znižano in povečano sečno kislino po 12 tednih, ta učinek pa je bil odvisen od izhodiščne koncentracije sečne kisline, glikoziliranega hemoglobina in glomerularne filtracije [89]. Zato je potrebnih več raziskav, ki pojasnjujejo te razlike.

Pomanjkanje magnezija poveča srčno-žilna tveganja in diabetiki imajo pogosto hipomagneziemijo [90]. Zdravljenje z gliflozinom poveča raven magnezija v plazmi [22]. V združenih podatkih iz 10 študij je bila ugotovljena korekcija hipomagneziemije z dapagliflozinom [23].

Hiperkaliemija je pogosta pri bolnikih z zmanjšano glomerulno filtracijo in sladkorno boleznijo. Zdravila, ki zavirajo sistem renin-angiotenzin-aldosteron, bistveno povečajo to tveganje. Po drugi strani pa je tveganje tudi hipokalemija, predvsem pri bolnikih s srčnim popuščanjem. Povečan pretok distalnega nefrona poveča izgubo kalija. Post-hoc analiza preskušanja CREDENCE je pokazala manjšo incidenco hiperkalemije ali uvedbe vezivcev kalija [20]. Glede na pregled, ki so ga opravili Fillipatos et al., so v nekaterih študijah poročali o zelo majhnem povečanju koncentracije kalija, vendar pomembne spremembe niso bile ugotovljene [21].

Zaviralci SGLT2 povečajo hematokrit in ta učinek je rahlo odvisen od odmerka [30]. To je mogoče delno pripisati zmanjšanju volumna plazme, kot je bilo omenjeno prej. Vendar pa so v analizi študije EMPA-REG opazili tudi prehodno povečanje retikulocitov, kar kaže na povečano proizvodnjo eritrocitov [91]. Povečana proizvodnja eritrocitov je bila ugotovljena tudi v drugi študiji z empagliflozinom: transferin je bil povišan, medtem ko so se feritin, skupno železo in nasičenost transferina zmanjšali. Obstaja nekaj trenda k povečanju eritropoetina [92].

Dokazi o spremembah presnove kosti so si nekoliko nasprotujoči. Nekatere majhne študije niso odkrile nobenih sprememb v parametrih tvorbe ali resorpcije kosti [39,93]. Po drugi strani pa je pri zdravih prostovoljcih kanagliflozin povečal fosfat, rastni faktor fibroblastov 23 (FGF-23) in parathormon (PTH) ter zmanjšal 1,25-OH vitamina D, v navzkrižni študiji, in zelo podobne ugotovitve so bile prikazane po zdravljenju z dapagliflozinom [22, 24]. V post hoc analizi preskušanja IMPROVE je dapagliflozin zvišal serumski fosfat, PTH in FGF- 23 in se nagibal k zmanjšanju 1,25-OH vitamina D, brez kakršne koli korelacije s spremembami ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (eGFR) in albuminurija [24].

Nekatere spremembe laboratorijskih parametrov so bile povezane z boljšimi rezultati, nekatere pa s povečanim tveganjem za zaplete, kot je navedeno zgoraj. Ker pa so lahko pri posameznih bolnikih pomešani, je težko napovedati izid samo na tej podlagi.

7. Zaščita ledvic

Ker se SGLT 2 nahaja v ledvicah, bi morali tam najti prvi pozitivni učinek na organ. Pravzaprav hemodinamski, glomerularni in tubulointersticijski mehanizmi delujejo usklajeno in vsi prispevajo k ugodnemu učinku, ki se kaže kot počasnejše poslabšanje glomerularne filtracije [94] in boljše preživetje ledvic v kliničnih študijah, skupaj z zmanjšano albuminurijo [3, 95]. Bolniki brez sladkorne bolezni so imeli koristi v enakem obsegu kot bolniki z zmanjšanim delovanjem ledvic [96]. Ta učinek ni bil oslabljen zaradi znatno nižje izhodiščne glomerulne filtracije in koristi za bolnike s kronično ledvično boleznijo stopnje 4 so bile skladne z drugimi bolniki v DAPA-CKD [97]. Post hoc analiza izida EMPA-REG je pokazala dosledno zmanjšanje ledvičnega izida v vseh kategorijah tveganja KDIGO [98].

Pri bolnikih brez sladkorne bolezni s srčnim popuščanjem je bilo tudi manj ledvičnih izidov v 16 mesecih zdravljenja [9].

Zaščita glomerulov je glavna pot do boljših rezultatov. Nižji sistemski krvni tlak in zmanjšanje hiperfiltracije sta bila že omenjena. Vendar pa se na začetku zdravljenja pojavi padec hitrosti glomerulne filtracije, ki ga pri osebah z normalno hitrostjo glomerulne filtracije verjetno ni [99] in se ne obdrži. Pri zmerni ledvični okvari je prišlo do zmanjšanja glomerularne filtracije na začetku zdravljenja, vendar je bilo ugotovljeno, da je to reverzibilno po prekinitvi zdravila po 24 tednih zdravljenja [100]. V študiji DECLARE-TIMI je bilo zmanjšanje večje po enem letu, enako po 2 letih in nižje kot pri kontrolni skupini po 3 ali 4 letih [3], kar kaže na boljšo ohranjenost ledvične funkcije po zdravljenju z dapagliflozinom. Podobne ugotovitve so bile ugotovljene pri kanagliflozinu v študiji CREDENCE. Ta učinek se je ohranil v skupinah z nižjo GFR [101, 102].

Zmanjšanje razmerja albumin/kreatinin pri tistih, ki se začnejo z albuminurijo, je izjemno in v nasprotju z zmanjšanjem glomerulne filtracije običajno traja [96,103]. Proteinurija/albuminurija je nadomestni marker in njeno zmanjšanje ne more nadomestiti težkih rezultatov. Vendar pa je bilo v preskušanju CREDENCE zmanjšanje albuminurije, ki ga povzroča kanagliflozin, neodvisno povezano z manjšim tveganjem zaprimarni izid ledvic, večji srčno-žilni dogodki in hospitalizacija zaradi srčnega popuščanja ali srčno-žilne smrti. Preostala albuminurija po 26 tednih je bila neodvisen dejavnik tveganja za ledvične in srčno-žilne dogodke [101]. Pri nediabetikih je znižanje albuminurije manjše kot pri diabetikih, vendar je učinek na rezultate primerljiv [104].

Zmanjšana absorpcija natrija v proksimalnem tubulu poveča dostavo natrija v makulo denso. Tubuloglomerularna povratna zveza nato poveča aferentni arteriolarni vaskularni tonus in zmanjša glomerularno filtracijo ter odpravi hiperfiltracijo, ki vodi do albuminurije in poškodbe glomerulov, kar so ugotovili tudi pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 (T1D) [105]. Vendar so pri sladkornih bolnikih tipa 2 ugotovili postglomerularno in ne preglomerularno vazodilatacijo [106].

Tubularne celice so prav tako zaščitene z inhibicijo SGLT2. Gilbert je v svojem pismu uredniku [107] predlagal osnovni mehanizem tega: reabsorpcija natrija in glukoze v proksimalnem tubulu porablja energijo in kisik. Če je ta transport blokiran, zmanjšana delovna obremenitev in potreba po kisiku zmanjšata tubulointersticijsko poškodbo. Vendar pa v študiji na ljudeh niso ugotovili nobene razlike v kortikalni ali medularni oksigenaciji. Proksimalna reabsorpcija natrija se je zmanjšala, vendar se je po enem mesecu obnovila zaradi zvišanja renina in aldosterona [29].

V poskusu so po zdravljenju z empagliflozinom ugotovili zaščito podocitov z obnovitvijo avtofagije [108]. Avtofagija je proces celičnega recikliranja, ki vključuje samorazgradnjo in rekonstrukcijo poškodovanih organelov in beljakovin. Ta proces je ključnega pomena za podocite [109]. Dapagliflozin je zmanjšal mezangialno ekspanzijo, tubulointersticijsko fibrozo ledvičnega kolagena in kopičenje fibronektina. Modulira tudi odziv tubularnih celic na hipoksijo pri sladkorni bolezni, ki jo povzroča streptozotocin pri podganah [110].

Inhibicija SGLT2 zmanjša O-povezano N-acetilglukozamin-acilacijo megalina, kar vodi do pospešene internalizacije. To je izboljšalo preobremenitev proksimalnih tubularnih celic z beljakovinami, mitohondrijsko morfološko nenormalnost, ledvični oksidativni stres in tubulointersticijsko fibrozo [111]. V tubulih je inhibicija SGLT2 zmanjšala apoptozo in odlaganje lipidnih kapljic v tubulnih celicah [112].

V ledvicah obstajajo dodatni tkivni in celični učinki. Li et al. so dokazali zmanjšano razpoložljivost mitohondrijske deacetilaze sirtuin 3 v celicah proksimalnih tubulov diabetičnih miši [113]. To vodi do nenormalnega metabolizma glukoze in povečanega endotelno-memenhimskega prehoda v sosednjih žilah, kar poveča količino intersticijske fibroze. Empagliflozin, ne pa insulin, je lahko obnovil te spremembe in hkrati izboljšal poškodbe glomerulov.

Če povzamemo, zdravljenje z SGLT2 izboljša funkcionalne in strukturne parametre ledvic z več mehanizmi, kar je bilo potrjeno tako v poskusih kot pri ljudeh. Funkcionalne spremembe, predvsem zmanjšanje hiperfiltracije in preobremenitev tubularnih beljakovin, se pojavijo hitro in so lahko osnovni vzrok za kratkoročne rezultate. Upajmo, da bodo strukturne izboljšave v prihodnosti pokazale dolgoročne učinke na ljudi.

8. Zaščita srca in kardiovaskularnega sistema

Zdravljenje z gliflozinom je zmanjšalo tveganje za srčno popuščanje pri bolnikih s sladkorno boleznijo, kot je dokazano v več kliničnih preskušanjih in potrjeno v metaanalizi [114]. Zdravljenje je koristilo tudi bolnikom z ugotovljenim srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem, kot so pokazale številne študije: EMPA-HEART pri diabetikih [115], Define-HF pri populaciji diabetikov in nediabetikov [116] ali DAPA-HF [4,117]. Ugotovitve so bile skladne v obsežni študiji bolnikov v resničnem življenju v registrih [6]. Rezultati DAPA-HF kažejo, da se ugodni rezultati ohranjajo v starejših starostnih kategorijah [118]. Empagliflozin ni le zmanjšal tveganja za poslabšanje, ampak je bil povezan z izboljšano kardiorespiratorno kondicijo [119]. V študiji EMPA-HEART je prišlo do pomembnega zmanjšanja mase levega prekata, indeksirane glede na telesno površino [115]. Vendar pa preskušanje REFORM, ki je vključevalo bolnike s sladkorno boleznijo in srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem (HFrEF), ni uspelo opaziti pomembnega preoblikovanja levega prekata. Vendar pa je študija vključevala samo 56 bolnikov in večina jih je imela razred I-II po Newyorškem združenju za srce (NYHA), zato je bila to verjetno premajhna študija. Nasprotno, študija ATRU-4 je vključevala bolnike brez sladkorne bolezni s HFrEF NYHA razreda II-III. Po 6 mesecih spremljanja so lahko dokazali pomembno preoblikovanje srca. Prišlo je do zmanjšanja končnega sistoličnega in končnega diastoličnega volumna, zmanjšanja intracelularnega matriksa in količine epikardialnega maščobnega tkiva ter zmanjšane togosti arterij [120]. Dokazane so bile tudi izjemne klinične koristi in izboljšana kakovost življenja [121]. V študiji pri 244 bolnikih z 12-tedenskim zdravljenjem z dapagliflozinom je prišlo do zmanjšanja utripnega volumna srčnega izliva in žilne togosti skupaj s srednjim krvnim tlakom. Sistemske spremembe niso bile v korelaciji s spremembami hemodinamike ledvic. [122]

Posamezne študije niso poročale o spremembi N-terminalnega natriuretičnega propeptida tipa B (NT proBNP) pri bolnikih s srčnim popuščanjem z zmanjšanim iztisnim deležem [116]. Vendar so se klinični končni rezultati izboljšali pri akutnem srčnem popuščanju [123]. Analiza udeležencev v programu CANVAS je po 1 letu in 6 letih pokazala dosledno zmanjšanje NT-BNP pri bolnikih s kanagliflozinom v primerjavi s tistimi brez kanagliflozina [124]. Študija EMPEROR-REDUCED je odkrila tudi zmanjšanje srčnih in ledvičnih neželenih izidov pri osebah brez sladkorne bolezni [9]. V majhni študiji z empagliflozinom se je izboljšala diastolična in ne sistolična funkcija [125]. Vendar pa je druga študija z istim zdravilom odkrila tudi izboljšanje sistolične funkcije in zmanjšanje mase levega prekata pri bolnikih s HFrEF po 6 mesecih zdravljenja [126]. Empagliflozin zmanjša zunajcelični volumen v srcu in tako izboljša volumen aktivnega tkiva [127]. Dvanajsttedensko zdravljenje z dapagliflozinom je prav tako zmanjšalo volumen pljučne tekočine [128]. Vendar pa se rezerva miokardnega pretoka po 13 tednih empagliflozina ni izboljšala [129].

Mehanizmi, na katerih temeljijo ti učinki, niso popolnoma raziskani. Zmanjšane potrebe po energiji ter izboljšana mitohondrijska presnova in izraba ketonskih teles so verjetno najbolj verjetne razlage za to [130,131]. V poskusih na živalih je bilo tudi ugotovljeno, da dapagliflozin ščiti pri ishemično-reperfuzijski poškodbi [132]. Luseogliflozin zmanjša perikardialno maščevje in mišično maso [133]. Skratka, zaviralci SGLT2 izboljšajo funkcionalne in strukturne značilnosti srca ter energetske potrebe in izrabo. Razen strukturnih sprememb so lahko vse druge kratkoročno koristne in lahko pojasnijo kratkoročne kardiovaskularne koristi.

9. Steatoza jeter

Študije pogosto ugotavljajo izboljšanje koncentracije jetrnih encimov. Glede na novejše metaanalize gliflozini zmanjšajo koncentracije alanin aminotransferaze (ALT) in gama-glutamil transferaze (GGT) ter zmanjšajo vsebnost jetrne maščobe [134]. V drugi metaanalizi so bili rezultati podobni, vendar je bila tudi aspartat aminotransferaza (AST) bistveno nižja [135]. Ta učinek verjetno ni odvisen samo od izgube teže [135]. Majhna študija v Indiji je pokazala zmanjšanje jetrne maščobe na slikanju z magnetno resonanco po 20 tednih empagliflozina [136], podoben učinek pa je bil ugotovljen pri evropski populaciji [137]. Ni pa kliničnih študij, ki bi vključevale histologijo jeter; zato spremembe v strukturi jeter niso neposredno dokumentirane.

Obstaja še nekaj dokazov iz eksperimentalnih podatkov. Ugotovljeno je bilo, da empagliflozin zmanjša jetrno steatozo podobno kot metformin in spremeni jetrni transkriptom pri podganjem modelu T2D [138]. Tudi nealkoholni steatohepatitis (NASH) se je izboljšal, vendar v primerjavi z metforminom v poskusih na glodavcih [139]. V drugem poskusu so uporabili nedebel preddiabetični model podgan z dedno hipertrigliceridemijo in zdravljenje z empagliflozinom. Hepatokini fibroblastni rastni faktor 21 (FGF21) in fetuin-A so se po zdravljenju zmanjšali pri kontrolnih skupinah in hipertrigliceridemičnih podganah. Glikogen v jetrih se je prav tako znatno zmanjšal [140]. Ker je brezalkoholna bolezen zamaščenih jeter (katere najresnejša stopnja je NASH) dejavnik tveganja za kardiovaskularne izide [141], lahko izboljšanje delovanja in strukture jeter privede do boljših rezultatov po inhibiciji SGLT2.

Podporna služba Wecistanche

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop