Strukturni in funkcionalni vpogled v polimorfizem sinukleinskih fibril 1. del

Povzetek:

Nenormalno kopičenje agregiranega -sinukleina (-Syn) opazimo pri različnih nevrodegenerativnih boleznih, vključno s Parkinsonovo boleznijo (PD), multiplo sistemsko atrofijo (MSA), demenco z Lewyjevimi telesci (DLB), demenco pri Parkinsonovi bolezni (PDD) in celo podskupinami Alzheimerjeve bolezni (AD), ki kaže patologijo, podobno Lewyjevim telescem.

Sinuklein je zelo pomemben protein, ki ima ključno vlogo v človeških možganih. Raziskave so pokazale tesno povezavo med sinukleinom in spominom.

Sinuklein kot nevronski citoplazemski endoskeletni protein se nahaja predvsem v nevronih v hrbtenjači in možganih. Ima pomembne strukturne in biološke funkcije ter lahko vzdržuje in izboljša sinaptične povezave. Senzorični vnos lahko inducira sintezo sinukleina v nevronih, s čimer poveča plastičnost sinaptičnih povezav in spodbuja procese učenja in spomina.

Nedavne raziskave kažejo, da ima lahko zaviranje ravni sinukleina posledice za oblikovanje in ohranjanje spomina. Zmanjšane ravni sinukleina so povezane z upadom spomina in lahko povzročijo pojav nevrodegenerativnih bolezni, kot je Alzheimerjeva bolezen.

Zato lahko sklepamo, da ima sinuklein ključno vlogo v človeških možganih in da obstaja tesna povezava med njim ter učenjem in spominom. Pozorni moramo biti na spodbujanje sinteze sinukleina v naših možganih, da bi bolje ohranili in izboljšali svoj spomin. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Te sinukleinopatije kažejo razlike v svojih kliničnih in patoloških prikazih, ki spominjajo na prionske motnje. Nastajajoči dokazi kažejo, da se -Syn sam sestavi in ​​polimerizira v konformacijsko raznolike polimorfe in vitro in in vivo, podobno kot prioni.

Ti -Syn polimorfi, ki izhajajo iz istega prekurzorskega proteina, lahko kažejo biokemične lastnosti, specifične za sev, in sposobnost induciranja različnih patoloških fenotipov po njihovi inokulaciji v živalskih modelih. V tem pregledu razpravljamo o klinični in patološki variabilnosti pri sinukleinopatijah in več vidikih polimorfizma fibril -Syn, vključno z obstojem molekularnih struktur visoke ločljivosti in sevov, pridobljenih iz možganov.

Trenutni pregled osvetljuje nedavni napredek pri razmejitvi strukture–patogenega odnosa -Syn in kako raznoliki molekularni polimorfi -Syn prispevajo k obstoječi klinični heterogenosti pri sinukleinopatijah.

Ključne besede: -sinuklein; amiloid; polimorfi; sinukleinopatije.

1. Uvod

Napačno zlaganje in agregacija -sinukleina (-Syn) igrata ključno vlogo pri napredovanju nevrodegenerativnih bolezni, kot so Parkinsonova bolezen (PD), demenca z Lewyjevimi telesci (DLB), demenca pri Parkinsonovi bolezni (PDD) in multipla sistemska atrofija (MSA) , skupaj imenovane sinukleinopatije [1].

Zaradi agregacije beljakovin se v možganih sčasoma pojavijo nevropatološke spremembe in prizadete možganske regije kažejo imunopozitivna inkluzijska telesca -Syn [2,3].

Ta inkluzijska telesca določajo značilnosti sinukleinopatij in se imenujejo Lewyjeva telesca (LB) in Lewyjevi nevriti (LN) pri PD, DLB in PDD ter glialni citoplazemski vključki (GCI) pri MSA [1,4].

Izkazalo se je tudi, da je tvorba LB glavno gonilo nevrodegeneracije [5]. Vključuje medsebojno delovanje fibrilacije, interakcije z membranskimi komponentami celice in posttranslacijske modifikacije (PTM) [5–7].

Čeprav inkluzijska telesca pri sinukleinopatijah kažejo razlike v velikosti, obliki, strukturi in lokacijah v možganih [1], je skupna lastnost prisotnost nitastih agregatov proteina -Syn. Ti filamenti -Syn so visoko urejene prečne - -plastne strukture, ki jih tvori agregacija proteina [8]. Številne in vitro študije so pokazale, da je -Syn podvržen strukturnemu prehodu iz neurejenega stanja v prečno- -plastno- bogate fibrile [9–11], ki so podobne -Sinamiloidom, ki jih najdemo v inkluzijskih telescih v možganih obolelih bolnikov [12–16].

Vendar pa združevanje -Syn ni proces pretvorbe z enim samim stanjem; namesto tega vključuje medsebojno pretvorbo več konformacijskih stanj in tvorbo oligomernih intermediatov [17].

Ti oligomerni intermediati so zelo heterogeni, prehodni in metastabilni in se domneva, da so najbolj strupene vrste med fibrilacijsko potjo [17]. Vendar pa je zaradi prehodne in zelo heterogene narave teh oligomernih vrst izziv razložiti njihovo razmerje med strukturo in toksičnostjo [17]. ].

Nasprotno, amiloidne fibrile, ki nastanejo kot končni produkt procesa agregacije, so v prvi vrsti vključene v prionsko podobno razmnoževanje agregatov in pomembno prispevajo k širjenju patologije bolezni [18–23].

Kljub temu so bile izvedene študije, ki so pokazale, da je težko inducirati patologijo -Syn pri miših po intracerebralnem dajanju fibril [24], verjetno zaradi velikosti in razsežnosti zrelih fibril v polni dolžini. Namesto tega je več skupin predlagalo, da so nefibrilarne ali oligomerne vrste vključene v širjenje patologije -Syn [25–27].

Vendar pa je glede na toksičnost oligomerov težko ugotoviti povezavo med toksičnostjo in širjenjem po oligomerih. Zato je treba natančno razumeti molekularni mehanizem, ki ureja medsebojno delovanje oligomerov in fibril.

Poleg tega je polimorfna narava amiloidnih fibril temu področju dodala še eno kompleksnost. Podrobni strukturni modeli amiloidnih fibril in agregacijskih intermediatov so razkrili, da amiloidna fibrila kažejo polimorfizem na molekularni ravni, tj. en sam peptid ali protein lahko tvori vrsto različnih, samorazmnoževalnih fibrilarnih sklopov [28].

Nedavne ugotovitve biokemičnih in strukturnih študij, ki so vključevale celične linije, živalske modele in izvlečke človeških možganov, so zagotovile začetne dokaze, da so lahko strukturne variacije v amiloidnih fibrilih odgovorne za opažene variacije bolezni [29–35].

Pogoji rasti fibril, kot so sestava pufra, soli, temperatura itd., močno vplivajo na morfologijo in biološko aktivnost fibril -Syn, ki nastanejo in vitro [29,31,33,36–38].

To nakazuje, da spremembe v pogojih raztopine spremenijo molekularne interakcije med polipeptidnimi verigami, kar vodi do različnih tipov fibril. Polimorfizem je mogoče opaziti tudi zaradi razlik v vzorcu interakcij med ali znotraj ostankov, števila aminokislinskih ostankov, ki tvorijo protofilamente, njihovega pakiranja in orientacije [39–41].

Več drugih dejavnikov je prav tako odgovornih za polimorfno naravo amiloidov; vendar je naše razumevanje, kako določeno stanje raztopine povzroči nastanek različnih fibrilnih struktur, omejeno. Obstoj polimorfov je bil povezan s pojavom seva v prionih, kjer so različni sevi proteina PrP povezani z vrsto kliničnih fenotipov, opaženih pri prionskih boleznih [42–44].

In vitro so za prionske seve značilne razlike v odpornosti na proteazo, profilu glikozilacije, elektroforetični mobilnosti, sposobnosti sejanja itd. In vivo jih ločimo na podlagi kliničnih znakov in simptomov, profila lezij, začetka bolezni in inkubacijske dobe [45–47]. ].

Vse več dokazov kaže, da -Syn kaže tudi prionom podobne seve, kar pojasnjuje njegovo povezanost z različnimi nevrodegenerativnimi boleznimi z različnimi kliničnimi in patološkimi fenotipi [35,48–50]. Lee in sodelavci so pokazali nastanek sintetičnih sevov -Syn prvič zmožen diferencialno navzkrižnega sejanja tau [30].

Ta študija je bila osnova poznejših raziskav, ki so vključevale seve -Syn [29,32,33,36,49,51–54]. Nedavni napredek v spektroskopiji NMR v trdnem stanju (ssNMR) in krioelektronski mikroskopiji (cryo-EM) je dodatno prispeval k razumevanju polimorfizma na molekularni ravni v fibrilih -Syn [55–59]. Te polimorfe fibril je mogoče razlikovati na podlagi fibrila premer, prisotnost zasukov, število in pakiranje protofilamentov, interakcije stranskih verig, razporeditev sekundarne in terciarne strukture itd. [41,57,60,61].

Cryo-EM strukture fibril divjega tipa (WT) -Syn in njegovih mutacijskih variant so prav tako zagotovile nov vpogled v to, kako točkovni mutanti -Syn, povezani z boleznijo, spremenijo fibrilno strukturo proteina WT, kar kaže na polimorfizem znotraj mutantov. Poleg tega lahko karakterizacija in razrešitev strukture sevov, pridobljenih iz bolnikov, zagotovi neposreden dokaz obstoja sevov -Syn, odgovornih za heterogenost bolezni pri sinukleinopatijah.

Na splošno so različne prejšnje študije pokazale, da so različni sevi -Syn odgovorni za klinične variacije, opažene pri sinukleinopatijah, in morda pojasnjujejo povezavo agregatov -Syn s heterogenostjo bolezni [32–35,52,53].

Vendar pa obstajajo vprašanja o izvoru polimorfizma in vivo, širjenju lastnosti fibril, specifičnih za sev, in dejavnikih, ki urejajo nastanek sevov, ki jim je treba posvetiti pozornost.

Ta pregled se osredotoča na polimorfno naravo -Syn in opisuje njegovo vlogo v patogenezi bolezni PD in sorodnih motenj. Razpravlja o dokazih, ki dokazujejo, da se -Syn lahko sestavi v različne fibrilne seve in je lahko glavni dejavnik heterogenosti bolezni pri sinukleinopatijah.

2. Klinične in patološke značilnosti sinukleinopatij

Združevanje proteina -Syn je povezano s PD in drugimi nevrodegenerativnimi motnjami, ki jih skupaj imenujemo sinukleinopatije. Ti vključujejo MSA, DLB, PDD in manj značilne nevroaksonske distrofije [4, 48].

PD je najpogostejša med vsemi sinnukleinopatijami in je bila glavni cilj raziskav -Syn, ki so potekale desetletja. -Syn se napačno zvije in kopiči v obliki fibrilarnih inkluzijskih telesc insinuklinopatije. Vendar se videz in lokacija teh inkluzijskih teles razlikujeta pri indiferentnih sinukleinopatijah [62].

Na primer, nevronski vključki so prisotni pri PD, PDD in DLB, medtem ko se glialni vključki oblikujejo pri MSA [4] in manj značilni aksonalsferoidi pri nevroaksonskih distrofijah [4]. Obstoj različnih kliničnih in patoloških profilov pri sinukleinopatijah postavlja temeljno vprašanje, kako agregacija ene same beljakovine vodi do različnih bolezni.

2.1. Parkinsonova bolezen (PD)

PD je druga najbolj razširjena in zapletena nevrološka motnja takoj za Alzheimerjevo boleznijo (AD) [63]. Je razširjena, kronična in progresivna nevrodegenerativna motnja, ki prizadene približno 1 % do 4 % splošne populacije, starejšo od 60 in 80 let [64–66].

Vključuje kopičenje eozinofilnih, okroglih, citoplazemskih LB in LN, ki jih spremlja degeneracija dopaminergičnih nevronov v predelu substantia nigra parscompacta (SNpc) srednjih možganov [3,67].

Izguba dopaminergičnih nevronov povzroči znižanje ravni nevrotransmiterja dopamina [68], kar ima za posledico nenormalno delovanje možganov in okvaro motoričnega delovanja, kar vodi do simptomov PD. Za klinično diagnozo PD se upoštevajo štirje kardinalni simptomi, kot so bradikinezija, tremor v mirovanju, posturalna nestabilnost in togost [67].

Poleg teh motoričnih simptomov so pri bolnikih s PD opaženi tudi nemotorični simptomi, kot so nespečnost, zaprtje, kognitivna disfunkcija, avtonomna odpoved in depresija [67]. Več študij trdi, da ti nemotorični simptomi in številne težave s prebavili (GI) [69–73] pri bolnikih vključujejo enterični živčni sistem (ENS), prizadet v zgodnjih fazah PD.

Eksperimentalni podatki kažejo, da se napačno zvit -Syn širi na prionski način iz ENS v CNS prek inervacije dorzalnega motoričnega jedra vagusnega živca (DMV) [74–76]. Vendar dejavniki, zaradi katerih se -Syn napačno zvije in združi v ENS, niso popolnoma znani. Eden od navedenih dejavnikov je velika razširjenost enterobakterij v prebavnem traktu, ki proizvajajo zunajcelične amiloide, imenovane curli vlakna [77].

Ti curli amiloidi se uporabljajo za pritrditev na gostitelja, invazijo tkiva in proizvodnjo biofilma s strani bakterij. Kljub funkcionalni vlogi vlaken curli Escherichia coli, ki proizvaja curli, inducira disfunkcijo GI in motorično okvaro pri miših, ki prekomerno izražajo -Syn [78].

Amiloidogena podenota curli fibril (CsgA) sodeluje in pospešuje agregacijo -Syn in izražanje curli je dejansko potrebno za induciranje vedenjskih pomanjkljivosti, povezanih z -Syn [78]. Vendar pa so potrebne nadaljnje raziskave za dešifriranje vloge bakterijskih amiloidov pri spodbujanju agregacije -Syn in sledenju izvora PD vzdolž osi črevesje-možgani. V zadnjih nekaj letih so genetiko PD opazno preučevali.

Gen SNCA je bil identificiran kot eden glavnih genov, povezanih s sporadično in družinsko PD [63,79]. Mutacije v parkinu in LRRK2 so drugi pogosti geni, povezani z recesivno oziroma dominantno podedovano PD [63,79]. Podvojitev [80] in podvojitev [81] gena SNCA, gena, ki kodira -Syn, povzroči zgodnji pojav parkinsonizma.

Skupaj z razmnoževanjem gena SNCA [82] so enotočkovne mutacije povezane tudi z družinskim avtosomnim parkinsonizmom. Do danes je znanih sedem missense mutacij, povezanih z družinsko PD: A30P [83], E46K [84], H50Q [85,86], G51D [87], A53T [88], A53E [89], in na novo odkriti A53V [90]. Agregacijo in tvorbo amiloida teh družinskih mutantov so obsežno preučevali in vitro [12,16,91–101].

A30P, A53E in G51D upočasnijo agregacijo WT -Syn, medtem ko E46K, A53T, H50Q in A53V pospešijo enako [10,91–95,99,101,102]. Vendar njihova stopnja agregacije in vitro ni v korelaciji z začetkom bolezni, kar kaže na medsebojno delovanje oligomerizacije in fibrilacije in vivo, ki narekuje napredovanje bolezni in pojav pri družinskih oblikah PD [103].

Poleg genetskih dejavnikov je približno 95 % primerov PD sporadičnih [63,104] in povezanih s celičnimi in okoljskimi dejavniki tveganja. Ti vključujejo prisotnost poliaminov, šaperonov, glikozaminoglikanov, membran, kovinskih ionov, izpostavljenost pesticidom in težkim kovinam itd. [6,105–114]. Ti dejavniki tveganja edinstveno modulirajo napačno zlaganje in agregacijo -Syn, povezano s patogenezo PD [94,115].

2.2. Večsistemska atrofija (MSA)

MSA je redka sporadična nevrodegenerativna bolezen in postane progresivno kronična z avtonomno odpovedjo skupaj s simptomi parkinsonizma ali cerebelarne ataksije [116,117]. Prevalenca bolezni je 2,4–4,9 primerov na 100000 prebivalcev [117].

MSA enako prizadene oba spola, incidenca pa je pogostejša pri ljudeh, starejših od 60 let [118,119]. MSA je bolj uničujoča in agresivna nevrološka motnja kot druge sinukleinopatije zaradi hitrejšega kliničnega napredovanja z veliko krajšim trajanjem bolezni (6–9 let) kot PD (~12 let) [117,119]. Pri mnogih bolnikih z diagnozo PD se po obdukciji ugotovi, da imajo MSA [120].

Do te napačne diagnoze MSA pride zaradi prekrivanja simptomov obeh motenj, kar nakazuje, da je razširjenost MSA večja od ocene [117]. MSA je bil prej opisan s tremi kliničnimi sindromi, striatonigralno degeneracijo, olivopontocerebelarno atrofijo in Shy-Dragersovim sindromom, ki so prej veljali za ločene motnje [121,122].

Kasneje so ugotovili, da ti sindromi pogosto klinično in patološko obstajajo sočasno in dajejo vtis skupne osnovne bolezni, ki so jo poimenovali MSA. Klinično gledano bolniki z MSA kažejo številne kombinacije simptomov, kot so parkinsonizem, cerebelarna ataksija, progresivna avtonomna odpoved in piramidni znaki.

Na podlagi tega so kategorizirani v dva glavna klinična podtipa: (i) parkinsonski podtip (MSA-P), s parkinsonizmom kot prevladujočo značilnostjo, in (ii) cerebelarni podtip (MSA-C), s cerebelarno ataksijo kot glavno lastnostjo. 123–125]. Pojavnost MSA-P in MSA-C je v razponu od 2:1 do 4:1 [126–128].

Vendar pa je podtip MSA-C večinoma najden in prevladuje v japonski populaciji [118]. Histopatološki znak MSA je prisotnost GCI, ki nastane v oligodendrocitih v možganih, ki kažejo močno imunoreaktivnost z -Syn [129]. Zaradi tega se patološko razlikuje od drugih sinukleinopatij, saj kaže nenormalno kopičenje proteina -Syn v oligodendrocitih, za razliko od PD in DLB, kjer so vključki -Syn v nevronih [130].

Čeprav so nekateri bolniki z MSA pokazali prisotnost agregatov -Syn v jedru in citoplazmi nevronov [131], so te nevronalkluzije manj razširjene kot GCI pri MSA. Poleg tega je mehanizem aberantnega kopičenja -Syn v glialnih celicah nejasen, saj zrelih oligodendrocitov -Synin ni ali pa je njihova ekspresija minimalna [132–135].

Nekaj ​​poročil je predlagalo možnost prenosa/translokacije -Syn iz nevronov v oligodendrocite [136,137]. Vendar pa ta mehanizem ni povsem znan in natančen izvor vključkov -Syn v oligodendrocitih ostaja nejasen.

2.3. Demenca z Lewyjevimi telesci (DLB)

DLB je druga najpogostejša sinukleinopatija za PD [138–140]. Stopnje incidence in razširjenosti DLB niso natančne zaradi prekrivanja simptomov z AD, PDD, vaskularno demenco in drugimi sinukleinopatijami.

Ocenjuje se, da je njena razširjenost približno 0,4 %, tj. 400 ljudi na 100,000 prebivalcev pri starejših [141], kar predstavlja 5 % vseh primerov demence in med 1–4 osebe na 1000 prebivalcev [142]. Sprva je bil DLB identificiran kot sindrom demence [143]. Kasneje je bilo ugotovljeno, da so inkluzijska telesca bolnikov z DLB zelo imunoreaktivna na -Syn [3]. Po tem je bila kategorizirana kot ena glavnih vrst sinukleinopatij.

Medtem ko je za PD značilen upad motoričnih sposobnosti, je za DLB značilna predvsem demenca. Namesto tega lahko bolnik z DLB trpi ali pa ne trpi za parkinsonizmom [144]. Za razliko od PD so LB pri bolnikih z DLB večinoma lokalizirane in porazdeljene v citoplazmi kortikalnih nevronov obolelih možganov [145]. Kortikalne LB so eozinofilne, zaobljene in na splošno nimajo halo strukture, ki jo vidimo pri klasičnih LB.

Klinično je značilna demenca, okvara spomina, parkinsonizem in spremembe v vedenju, spanju ter avtonomnih telesnih in kognitivnih funkcijah [143]. Številni bolniki z DLB kažejo tudi znatno odlaganje A v kortikalnem območju, skupaj s tvorbo LB [146,147] . Več prepričljivih dokazov podpira sinergijsko razmerje med A in -Syn [148–154].

Študije in vitro so pokazale, da se lahko -Syn in A križata, tvorita heterooligomere in spodbujata medsebojno agregacijo [148,151,152,154]. Posledično so pri bolnikih s patologijo AD in demenco opazili krajše trajanje bolezni in hitrejše upadanje [155,156].

Nedavna študija je zagotovila neposredne eksperimentalne dokaze o učinku sopatologije, kjer so plaki A spodbujali zasejanje in širjenje -Syn pri miših z obilno patologijo A [157]. Kljub temu klinične in patološke študije kažejo, da se DLB bolj prekriva s PDD kot AD [158]. Na splošno so sinukleinopatije povezane z nenormalnim odlaganjem -Syn, vendar se še vedno razlikujejo glede na klinične in patološke fenotipe.

Kljub številnim študijam ostaja razlog za to klinično-patološko razhajanje uganka. Napačno zlaganje in agregacija -SynMonomeric -Syn je intrinzično neurejen protein in se nagiba k sprejemanju številnih konformacijskih stanj, na katera vplivajo pogoji raztopine, kot so pH, temperatura, ionska moč, viskoznost itd. [9].

Na primer, prisotnost alkoholov (etanola) ali fluoroalkoholov (TFE ali HFiP) inducira tvorbo -listnih ali -vijačnih delno prepognjenih struktur -Syn, odvisno od koncentracije in vrste uporabljenega alkohola [9]. -Syn je bil prvič izoliran iz antiseruma, pridobljenega proti holinergičnim veziklom iz Torpedo californica, električnega žarka [159].

Zaradi svoje lokacije na jedrski ovojnici in presinaptičnem terminalu so ga poimenovali sinuklein [159,160]. -Protein Syn je kodiran z genom SNCA, preslikanim na človeški kromosom 4q21.3-q22 [160]. -Syn so odkrili tudi Ueda et al. [161] med študijo amiloidnih plakov iz možganov bolnikov z Alzheimerjevo boleznijo, v kateri so identificirali neamiloidno komponento (NAC) v plakih, ki je bila pridobljena iz prekurzorskega proteina NACP [161]. Odkrili so ga v vseh tkivih razen v jetrih, najvišjo koncentracijo pa so našli v možganih [161].

Kasneje je bilo ugotovljeno, da je NACP izvorno nestrukturiran in človeški homolog -Syn [162–164]. Obsežna biofizikalna in strukturna karakterizacija je pokazala, da je -Syn protein s 140 aminokislinami z molekulsko maso ~14,4 kDa in pKa 4,7 [165].

Znano je, da sodeluje pri sproščanju nevrotransmiterjev, prometu veziklov in sestavljanju kompleksa SNARE v možganih, čeprav je njegova natančna fiziološka vloga še vedno nejasna [160,165]. -Syn je sestavljen iz treh domen, N-terminalne, NAC in C-terminalne domene (slika 1A).

N-terminal -Syn (ostanki 1–60) je amfipatska, z lizinom bogata in lipidno vezavna domena, ki medsebojno deluje z membranami [109]. Vsebuje 11 aa ponovitev, vključno z ohranjenimi heksameričnimi motivi KTKEGV [109]. Te ponovitve so ohranjene med vrstami kot tudi med tremi sinukleinskimi člani. Čeprav -Syn ostane neurejen v vodni raztopini, prevzame vijačno strukturo, ki vključuje N-konec po povezavi z negativno nabitimi majhnimi enoslojnimi mehurčki ali miceli detergenta [109,166,167].

Zanimivo je, da se vse družinske mutacije Syn pojavljajo tudi v N-terminalni regiji [83–90] (slika 1B). Domena NAC od -Syn (ostanki 61–95) tvori hidrofobno jedro proteina in je nagnjena k agregaciji. Ta domena je odgovorna za pretvorbo -Syn iz neurejenega stanja v -sheet-richfibrils [168,169]. NAC je tudi del membransko vezavne domene proteina [167].

Konformacijski sklop monomera -Syn je dejansko sestavljen iz struktur, ki so podobne membransko vezanemu stanju -Syn [170]. Vsebujejo delno prepognjene vijačnice, ki vključujejo N-terminuse in NAC domene, podobne modelu 1XQ8 [170], kar kaže, da je tak tip zvijanja lahko prisoten tudi v zgodnjih fazah agregacije.

C-terminalna domena (ostanki 95–140) je fleksibilna in pretežno sestavljena iz negativno nabitih aminokislin [165]. Neurejen karboksi-terminalni del je prav tako vključen v jedrsko lokalizacijo proteina -Syn in njegovo interakcijo s kovino, majhnimi molekulami in proteini [171–175].

For more information:1950477648nn@gmail.com