SuPAR: vnetni mediator za ledvice Ⅱ

suPAR povezuje akutno ledvično okvaro s kronično ledvično boleznijo

Kronična ledvična bolezen

Glomerularna bolezenje pogosto značilna disfunkcija, poškodba ali izguba podocitov, kar se pripisuje številnim dejavnikom [45]. Sistemski dejavniki v obtoku, intraglomerularni mediatorji, mediatorji v samem podocitu ali kombinacija vseh teh lahko povzročijo strukturne spremembe na FP podocita [46]. Pri dolgotrajnem instalne poškodbekot na primer pri FSGS, izguba podocitov povzroči napredovanje bolezni in poslabšanje vkronično bolezni ledvic(CKD) in sčasomakončna ledvična bolezen. Čeprav so genske okvare podocitov znan vzrok za nekatere FSGS pri ljudeh [47], je pojav FSGS tudi v odsotnosti genskih okvar ali ponovitve proteinurije v urah ali dneh po presaditvi ledvic raziskovalce spodbudil k prepričanju, da so vpleteni nekateri vzročni dejavniki. faktor obtoka, ki je bil popularno znan kot "faktor prepustnosti FSGS". To prepričanje so dodatno okrepili dokazi, ki dokazujejo ponovitev FSGS po presaditvi [48]. Zlasti pomembna študija, ki jo je vodil dr. Savin, je pokazala, da lahko serumi bolnikov s FSGS povzročijo proteinurijo pri podganah [49]. Predlagani faktor v obtoku naj bi bil manjši od albumina in bi ga bilo mogoče odstraniti s plazmaferezo [50] ali imunoadsorpcijo [51]. Drug podporni dokaz, ki je zagotovil dodatno verodostojnost teoriji o "faktorju prepustnosti", je bil primer prehodnega nefrotskega sindroma pri novorojenčku, katerega mati je imela FSGS, kar kaže na prenosljivost faktorja prepustnosti glomerulov [52]. Leta 2011 smo opredelili suPAR kot vzročni dejavnik prepustnosti [16]. Naše študije kažejo, da so pri proteinuričnih boleznih ledvic, zlasti pri primarni in ponavljajoči se FSGS, koncentracije suPAR v plazmi povišane; povečanje ravni suPAR v obtoku povzroči FSGS podobno bolezen pri mišjih modelih [16]. Ugotovljeno je bilo, da so nezrele mieloidne celice, pridobljene iz kostnega mozga, glavni celični vir krožečega suPAR, ki prispeva k proteinurični bolezni ledvic [53]. Nedavna študija dokumentira aktiviranje nevtrofilcev kot vir krožečega suPAR med sistemskim vnetjem [54]. Predvsem je bilo tudi dokazano, da suPAR medsebojno deluje z drugimi molekulami, da sinergistično inducira poškodbe podocitov in posreduje napredovanje v kronično ledvično bolezen pri različnih boleznih. Na primer, avtoprotitelesa CD40 so povečala učinke, posredovane s suPAR, pri FSGS [55]; in ravni kislinske sfingomielinaze podobne fosfodiesteraze 3b so modulirale učinek suPAR pri diabetični nefropatiji (DN) [56]. Povišane ravni suPAR so bile povezane z DN tudi v drugih študijah [57]. Ob tem je treba omeniti, da čeprav številne elegantne študije dokazujejo vzročno vlogo suPAR pri pojavnosti FSGS, obstajajo polemike glede tega vprašanja, saj nekatera klinična poročila niso mogla ugotoviti razmerja med ravnmi suPAR v obtoku in FSGS [ 58–64]. Na primer, nedavna študija Sun et al. [65] so poročali, da ravni suPAR v plazmi in urinu niso bile v korelaciji z nobenim od njihovih kliničnih in patoloških parametrov, kot so albumin, serumski kreatinin, eGFR, celotne beljakovine v urinu, C-reaktivni protein (CRP) in glomerularna globalna skleroza ali segmentna skleroza.

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA LEVGICEBOLEZEN

Očitno je treba mehanizme, na katerih temelji vpletenost suPAR v vsako različno entiteto bolezni ledvic, dodatno raziskati. Vendar pa je vprašanje v zvezi s krožečimi ravnmi suPAR in delovanjem ledvic spodbudilo vrsto študij, ki ocenjujejo suPAR kot biomarker za ledvično bolezen. Za oceno uporabnosti suPAR kot možnega biomarkerja zaKLBsmo raziskali razmerje med izhodiščnimi ravnmi suPAR in padcem eGFR skozi čas v veliki in heterogeni kohortni študiji bolnikov z bolečino v prsih [66]. Ugotovili smo, da so imeli udeleženci, ki so bili v dveh višjih kvartilih ravni suPAR (večji ali enaki 3040 pg/ml), znatno večji upad eGFR v primerjavi s tistimi v dveh nižjih kvartilih er (<3,040 pg/mL). Moreover, over a period of 5 years, the decline in the eGFR was 7.3% in the two lower quartiles, as compared with 14.5% in the third quartile and 20.4% in the fourth quartile. Congruent to the upad eGFRje bilo ugotovljeno, da je bila stopnja pojava KLB 7 % po 1 letu in 41 % po 5 letih pri udeležencih z ravnjo suPAR večjo ali enako 3.040 ng/mL (tretji in četrti kvartil) v primerjavi z 1 % in 12 % med udeleženci s stopnjo suPAR<3,040 ng/mL (first and second quartiles) [66]. These data clearly indicate an association between high circulating suPAR levels and both a decline in the eGFR and the development of CKD. This association between circulating suPAR levels and declining kidney function was observed in patients with normal baseline kidney function as well and was independent of conventional risk factors for kidney and cardiovascular disease. Besides, circulating suPAR levels have been shown to have an independent association with an increased risk of progression to end-stage renal disease in Chinese [67] and African American [68] CKD patients. In addition to adult patients, suPAR as an independent risk factor for CKD progression has also been demonstrated in pediatric cohorts [69–71]. With certain concerns of renal retention, many studies have analyzed the correlation of suPAR to eGFR [72]. It turns out that suPAR is not correlated to eGFR in people with eGFR above 90 mL/ min/1.73 m2 . In lower eGFR ranges, suPAR shows a weak correlation to eGFR but still not enough to attribute any major part of suPAR rise in circulation to a simple renal filtration decrease-incurred suPAR accumulation rather than its increased production. In consistent with this finding, Ngo et al. [73] showed that renal clearance of suPAR is very low when measuring suPAR concentration in the renal artery and renal vein.

Akutna ledvična bolezen

Akutna poškodba ledvic(AKI) je značilen nenaden ali hiter upad ledvične funkcije, ki vključuje tako strukturno poškodbo kot disregulacijo izločevalnih funkcij, vendar brez edine jasne patofiziologije, kot pri kronični ledvični bolezni. Hayek et al. [26] je nedavno pokazalo, da je bil suPAR povezan z AKI v treh kohortah v različnih kliničnih kontekstih (bolniki, ki so bili izpostavljeni intraarterijskemu kontrastnemu materialu za koronarno angiografijo, ki so bili podvrženi operaciji srca ali ki so bili kritično bolni in sprejeti na intenzivno nego). Mehansko gledano suPAR senzibilizira proksimalne tubule ledvic za poškodbe z modulacijo celične bioenergetike in povečanim oksidativnim stresom, kar kaže na vzročno vlogo suPAR tudi pri AKI [26]. Podobno povezavo med razvojem AKI in ravnmi suPAR so dokumentirali Mossanen et al. [74]. V drugih neodvisnih študijah je bilo predlagano, da je suPAR boljši označevalec okužbe kot CRP pri kritično bolnih bolnikih z AKI stopnje 2/3 [75] ali uporaben označevalec pri napovedovanju AKI pri starejših bolnikih (več kot ali enako 65 let). ) na urgenci. Predvsem nedavna študija predlaga suPAR skupaj z lipokalinom, povezanim z nevtrofilno želatinazo, beljakovino, ki nastane v ledvicah po ishemični ali nefrotoksični poškodbi, kot biomarker za zgodnje odkrivanje AKI [72, 76, 77]. Rezultati so na splošno pokazali, da so bile ravni lipokalina, povezane z nevtrofilno želatinazo, povezane z nevtrofilno želatinazo, neodvisno povezane s pojavom AKI in njegovo resnostjo, vendar je njuna kombinacija prinesla izboljšano diskriminatorno moč za določanje tveganja AKI [78].

suPAR napoveduje

AKI in resnost bolezni pri bolnikih s COVID{0}}

COVID-19, ki ga povzroča SARS-CoV-2, se je razvil v globalno pandemijo, ki je ovrgla milijone življenj in škodovala gospodarstvu. Bolezen lahko napreduje nepredvidljivo, bolniki pa se nenadoma poslabšajo v večorgansko odpoved, vključno s hudo respiratorno odpovedjo, AKI in smrtjo [79]. Zato sta identifikacija biomarkerjev za napredovanje bolezni in pravočasen začetek ciljnih terapij izjemnega pomena [80]. Razumevanje virusne fiziologije in odziva gostitelja je odkrilo paleto možnih biomarkerjev, ki se uporabljajo kot indikatorji patoloških procesov ali farmakoloških odzivov na terapevtski poseg. Primeri vključujejo hematološke (razmerje med nevtrofilci in limfociti, razmerje med nevtrofilci in monociti, limfopenija, nevtrofilija), vnetne (citokini: IL-1, IL-2, IL-8, IL -17, G CSF, GMCSF, IP-10, MCP-1, CCL3 in TNF; kemokini, rastni faktorji, CRP, prokalcitonin, laktat dehidrogenaza), koagulacija (D-dimer, fibrinogen) , produkti razgradnje fibrina) in biokemični (aspartat aminotransferaza, alanin aminotransferaza, bilirubin, albumin, feritin, mišična kreatinin kinaza, mioglobin, srčni troponin, možganski natriuretični peptid) markerji [81–89]. Ker pa se pandemija razvija s pojavom novih sevov, ki povzročajo različno resnost bolezni in simptome, bi odkrivanje "najboljših" biomarkerjev za COVID-19 lahko zagotovilo ne le prepričljive, ampak tudi objektivne informacije klinikom v (a ) napovedovanje resnosti in napredovanja bolezni, (b) spremljanje in prepoznavanje zapletov, (c) vodenje in dispozicija bolnikov, (d) prepoznavanje in razvrščanje kohort z visokim tveganjem, (e) napovedovanje in izboljšanje prognoze ter (f) racionalizacijo terapij in oceno kasnejšega odziva.

Pokazalo se je, da je suPAR dramatično povišan pri bolnikih s hudo boleznijo COVID-19 [90] in izstopa kot napovedovalec celotne resnosti bolezni in izida [91–94], vključno s hudo respiratorno odpovedjo [95] in AKI [96] . Pri SARS-CoV-2-okuženih posameznikih z nizkimi ravnmi su PAR (<4 ng/mL) upon admission, the risk of needing mechanical ventilation and the 14-day mortality was small, while levels between 4 and 6 ng/mL and especially >6 ng/ml so bili povezani z znatno povečanim tveganjem [97]. Nedavno je študija poročala o sposobnosti suPAR pri neodvisnem napovedovanju resnosti bolezni COVID-19, dolžine bivanja v bolnišnici skupaj s potrebo po dodatni terapiji s kisikom za te bolnike [98]. Te študije kažejo, da lahko suPAR deluje kot "kristalna krogla" pri napovedovanju odziva gostitelja na okužbo s COVID-19. Druga posebej zanimiva študija, imenovana SuPAR-vodeno zdravljenje z Anakinro za validacijo tveganja in zgodnje obvladovanje hude respiratorne odpovedi zaradi COVID-19 (SAVE-MORE), je bila dvojno slepo randomizirano kontrolirano preskušanje faze 3, ki je ocenilo učinkovitost in varnost zgodnjega začetka zdravljenja z zdravilom Anakinra (IL-1/zaviralec) pri hospitaliziranih bolnikih z zmerno ali hudo boleznijo COVID-19. To preskušanje je ovrednotilo nov pristop za obvladovanje bolezni COVID-19, ki je temeljil na zgodnjem prepoznavanju bolnikov, pri katerih obstaja tveganje za neugodne izide, z uporabo suPAR kot parametra [99]. Vse te študije skupaj kažejo na vpliv suPAR na okužbo,-19-ki jo povzroča COVID. Vendar, ali je suPAR le biomarker ali vzročni dejavnik, čakajo nadaljnje študije. Na primer, če vemo, da bi suPAR lahko povzročil kot posledica aktivacije imunskih celic, ali bi zvišal suPAR in nato sprožil nadaljnje poškodbe organov? Ali bi povišana izhodiščna raven suPAR olajšala ali poslabšala okužbo, ki jo povzroča virus SARS-CoV-2? Ali bi bili suPAR in drugi citokini namesto samega virusa SARS-CoV-2 krivec za poškodbe ekstrapulmonalnih organov?

suPAR in njegove posledice pri presaditvi

While the prognostic relevance of suPAR has been recognized in various kidney diseases, its role in transition-specific outcomes is mounting. We initially observed that higher levels of suPAR before transplantation are associated with an increased risk of recurrence of FSGS in the allograft [16]. Jehn et al. [100] recently investigated the prognostic significance of suPAR in a cohort of 100 patients, before and 1 year after kidney transplantation. They revealed a strong correlation between suPAR levels at the 1-year mark post-transplantation and eGFR loss: suPAR levels above 6,212 pg/mL were associated with an accelerated eGFR loss of>30 %, kar je skoraj dvakrat hitreje kot pri bolnikih s suPAR Manjšim ali enakim 6.212 pg/mL [100]. Zanimivo je, da je bilo v drugi študiji z bolniki s FSGS, ki se ponavljajo po presaditvi, zmanjšanje ravni suPAR opredeljeno kot biomarker za merjenje uspeha in izida terapevtske izmenjave plazme (TPE) v kombinaciji z rituksimabom. TPE je povzročil znatno zmanjšanje ravni suPAR v serumu s sočasnim zmanjšanjem proteinurije in s suPAR inducirano aktivnostjo integrina podocita v 3. Ob upoštevanju analiziranih spremenljivk, vključno z eGFR, izhodiščno vrednostjo serumskega kreatinina, starostjo ob diagnozi in presaditvi ter številom tečajev TPE, je le zmanjšanje suPAR izstopalo kot najmočnejši napovednik proteinurije in odziva na terapijo [101]. O neskladju pa so poročali v pilotnem preskušanju, kjer visoke ravni suPAR niso kazale na resnost pri bolnikih s presajenimi ledvicami in infekcijskimi zapleti [102]. Podobno je druga študija pokazala znatno znižanje ravni suPAR po presaditvi, vendar ni bilo mogoče potrditi ali ugotoviti nobene povezave med nivoji suPAR in funkcijo presajenega presadka [103]. Tako lahko upoštevanje motečih dejavnikov, kot so demografske razlike v kohorti študije, majhna velikost vzorca pri delu s preiskovanci in različne metode odkrivanja za ocenjevanje ravni suPAR, zlasti testi na osnovi ELISA v primerjavi s proteomskimi testi, povzročijo nasprotujoče si rezultate [104]. Naraščajoči pomen suPAR pri bolnikih s presajeno ledvico je bil pravkar ponovno dokazan. Morath et al. [105] so pokazali, da ravni suPAR pri 1023 bolnikih s presajeno ledvico (merjene ob presaditvi ali 1 leto po) napovedujejo srčno smrt.

Modulacija ravni suPAR in njegove funkcije je terapevtski pristop

Pleiotropni uPAR, ki so ga odkrili pred več kot tremi desetletji, se je trdno uveljavil kot obetavna in vsestranska molekularna tarča za zdravljenje vnetnih bolezni in več malignih obolenj [106]. Močna ekspresija uPAR v mnogih človeških rakavih tkivih v primerjavi z redko ekspresijo v njihovih zdravih in mirujočih sorodnikih naredi uPAR privlačno tarčo za zdravljenje raka [9]. Da bi selektivno poškodovali in izkoreninili celice, ki izražajo uPAR, so se do danes razviti pristopi osredotočili na nevtralizacijo funkcije uPAR, predvsem s poseganjem v izražanje njegovih genov z uporabo protismiselne RNA ali oligonukleotidov [107, 108] ali interakcije z njegovim ligandom uPA [109]. Eden od začetnih izzivov, s katerimi so se soočili raziskovalci pri razvoju terapevtikov, ki ciljajo na vezavo uPA na uPAR, je bila stroga vrstna specifičnost interakcije uPA-uPAR [110]. Mišji uPA bi se zelo slabo vezal na huPAR in obratno, kar je predstavljalo veliko oviro pri testiranju učinkovitosti kakršnih koli antagonistov v modelih tumorjev mišjega ksenografta. Ko pa je bilo pozneje ugotovljeno, da uPAR poleg uPA medsebojno deluje s številnimi različnimi ligandi, je bila razveljavitev interakcije uPA-uPAR dosežena z uporabo monoklonskih protiteles proti uPAR [111, 112], peptidov, pridobljenih iz uPA, kot je UPARANT [113–115]. ] ali majhne molekule [116, 117] in amino-terminalni fragment uPA (ki vsebuje receptorsko vezavno domeno) s spodobnim do zmernim uspehom v boju proti raku [118].

V kontekstubolezni ledvic, je terapevtska implikacija modulacije suPAR že prišla na dan. Številne naše in druge študije so pokazale spodbuden učinek funkcionalnega blokiranja suPAR s protitelesi uPAR pri različnih živalskih modelih bolezni ledvic. Na primer, pokazali smo, da lahko dajanje blokirnih protiteles izboljša poškodbo ledvic, ki jo povzroči suPAR pri miših [16]. Dal Monte et al. [119] so poročali o terapevtskem učinku majhnega peptida uPARANT pri STZ-induciranem DN pri podganah. Nedavno je naša skupina dokazala, da je predhodno zdravljenje z monoklonskim protitelesom uPAR oslabilo s kontrastom povzročeno poškodbo ledvic pri miših s prekomerno ekspresijo suPAR [26]. Klinično je bil učinek moduliranja ravni suPAR v obtoku prikazan pri bolnikih, ki so prejemali plazmaferezo in/ali imunoadsorpcijsko zdravljenje, zaradi česar je učinkovita terapija za nekatere bolnike s FSGS po presaditvi [16, 91, 112, 113]. Skorajšnji poskus Miltenyi Biotec z uporabo kolon, prevlečenih s protitelesi uPAR, se zdi obetaven. V okoljih, kjer se uporablja imunoadsorpcija ali plazmafereza, mora kolona, ​​obložena s protitelesi suPAR, odstraniti presežek suPAR iz plazme in zagotoviti številne prednosti pred splošno imunoadsorpcijo ali plazmaferezo. Injekcijsko protitelo, ki nevtralizira su PAR, bi bilo še bolj zaželeno, zlasti za širši krog bolnikov brez kakršne koli potrebe po plazmaferezi ali imunoadsorpciji

Ker uPAR/suPAR signalizira prek integrina podocita v 3 in tako posreduje celično poškodbo navzdol pri glomerularni ledvični bolezni, bi lahko modulacija aktivnosti integrina v 3 morda predstavljala drugo terapevtsko pot [14, 15]. Medtem ko so pomanjkanje učinkovitosti in/ali neželeni učinki, ki so jih opazili pri zaviralcih integrinov v z majhnimi molekulami in/ali protitelesi, vključno z MK-0429, cilengitidom (EMD121974) in vitaminom (LM609), preprečili njihovo morebitno uporabo pri raku zdravljenja, raziskovalci niso opustili testiranja zaviralcev integrina pri boleznih ledvic. V skladu s tem je Janssen/Vascular Therapeutics leta 2017 razvil tudi protitelo, VPI-2690B, ki blokira signalizacijo v 3 za namene zdravljenja DN [120], vendar rezultati niso bili razkriti.

Na koncu smo bili priča zelo vznemirljivemu napredku v našem razumevanju večplastne vloge suPAR pri bolezni ledvic, čeprav ostajajo odprta vprašanja. Poleg tega študije suPAR ne bodo samo osvetlile njegove vloge pri bolezni ledvic, temveč bodo prinesle tudi terapevtiko za spreminjanje suPAR, ki se lahko izkaže za dragoceno za številne bolnike z boleznijo ledvic.

Izjava o navzkrižju interesov

JR poroča o osebnih honorarjih Biomarina, Visterre, Astellasa, Genentecha, Mercka, Gerson Lehrman Group in Massachusetts General Hospital. Je prejemnik štipendij Nephcure Kidney International in Thermo BCT. Laboratorij JR je prejemnik sredstev za plačilo storitev družbe Walden Biosciences. JR je soustanovitelj, sopredsednik znanstvenega svetovalnega odbora in delničar družbe Walden Biosciences, ki se ukvarja z zdravljenjem ledvic. Drugi avtorji izjavljajo, da je bila raziskava izvedena v odsotnosti kakršnih koli komercialnih ali finančnih odnosov, ki bi jih lahko razlagali kot potencialno navzkrižje interesov. Viri financiranja R01DK113761 za JR in CW To delo so podprli RO1DK125858, RO1DK109720,

Avtorski prispevki

Yashwanth Reddy Sudhini je napisal prvi osnutek rokopisa. Changli Wei in Jochen Reiser sta uredila rokopis. Vsi avtorji so sodelovali pri članku in potrdili končno predloženo različico. 1 Thuno M, Macho B, Eugen-Olsen J. suPAR: molekularna kristalna krogla. Dis markerji. 2009; 27 (3): 157–72. 2 Fowler B, Mackman N, Parmer RJ, Miles LA. Vezava človeške enoverižne urokinaze na celice jajčnika kitajskega hrčka in kloniranje u-PAR hrčka. Tromb Hemost. 1998; 80 (1): 148–54. 3 Behrendt N, Ronne E, Dano K. Interplay domene v urokinaznem receptorju. Zahteva za tretjo domeno pri vezavi liganda z visoko afiniteto in prikaz kontaktnih mest liganda v različnih domenah receptorja. J Biol Chem. 1996; 271 (37): 22885–94.

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop