Superiornost cistatina C nad kreatininom za zgodnjo diagnozo akutne ledvične poškodbe pri pediatrični akutni limfoblastni levkemiji/limfoblastnem limfomu Ⅲ

Diskusija

Naša študija je pokazala, da je vsak bolnik med zdravljenjem z ALL/LBL vsaj enkrat doživel AKI in da je bila AKI diagnosticirana v 77 % vseh kemoterapij z uporabo eGFR na osnovi CysC. Študija je poročala o 16,2-odstotni incidenci v kohorti 831 bolnikov, ki so prejemali kemoterapijo zaradi novonastale pediatrične akutne mieloične levkemije (Fisher et al. 2010). Drugo poročilo je pokazalo 39-odstotno incidenco AKI v študiji 23 otrok s solidnimi tumorji (McMahon et al. 2018). Kolikor nam je znano, nobena študija ni ocenila incidence AKI pri pediatričnih bolnikih z ALL/LBL. V tej študiji je lahko pojavnost AKI med kemoterapijo višja od pričakovanj pediatričnih onkoloških seznamov ali drugih predhodno prijavljenih stopenj pojavnosti pri pediatričnih bolnikih z rakom. To neskladje v incidenci AKI je mogoče pojasniti z več razlogi. Prvič, pogosto ocenjevanje ledvične funkcije po nasvetih pediatričnih nefrologov, ki so opravljali krvne preiskave vsaj 3-krat na teden, je vodilo do pozornejših opazovanj in lahko smo diagnosticirali celo zelo blago AKI. Drugič, v prejšnjih študijah so bila uporabljena različna merila. Za diagnozo AKI so nekatere študije uporabile smernice Bolezen ledvic: izboljšanje globalnih rezultatov (Sutherland et al. 2015; Meersch et al. 2017) ali merila pRIFLE (Sethi et al. 2015; Sutherland et al. 2015), medtem ko drugi so uporabili kode Mednarodne statistične klasifikacije bolezni in povezanih zdravstvenih težav (Ko et al. 2018). Tretjič, zdravila, uporabljena v različnih protokolih, so morda vplivala na rezultate. Četrtič, eGFR na osnovi Cr je bil uporabljen za oceno delovanja ledvic v večini študij (McMahon et al. 2018), eGFR na osnovi CysC pa je bil uporabljen redko (Yong et al. 2017; Nakamura et al. 2018).

KLIKNITE TUKAJ ZA NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA DELOVANJE LEDVIC

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Izboljšave pri diagnosticiranju in zdravljenjupediatrični bolniki z rakomprivedli do povečanja števila preživelih z rakom. Vendar pa se pri mnogih osebah, ki so preživele raka v otroštvu, zdravstvene težave pojavijo leta pozneje kotrezultat njihovega zdravljenja raka. Kooijmans et al. (2019) je pregledal prejšnje študije o ledvični disfunkciji pri bolnikih, ki so preživeli raka v otroštvu. Poročali so, da se prevalenca KLB giblje od 2,4 % do 32 %. Druga študija je poročala, da se je pri 0,5 % od več kot 10000 otroških bolnikov z rakom, ki so bili zdravljeni v 1970-ih in 1980-ih, razvila odpoved ledvic ali je bila potrebna dializa 18 let po začetni diagnozi raka. Imeli so devetkrat večje tveganje kot njihovi bratje in sestre brez raka (Oeffinger et al. 2006). Za AKI, ki ga povzroča kemoterapija, je značilno več patoloških stanj, kot so tauopatija podocitov, akutna tubularna poškodba in kristalna nefropatija (Perazella 2012). Čeprav lahko okrevanje AKI, neprilagojeno popravilo in ponavljajoče se poškodbe v večini primerov vodijo do tubulointersticijske fibroze in glomeruloskleroze, ki ima za posledico KLB (Venkatachalam et al. 2015; Basile et al. 2016), naše ugotovitve kažejo, da so onkologi morda spregledali blage AKI. Bolniki z rakom običajno opravijo več ciklov kemoterapije, kar lahko vodi do ponavljajoče se poškodbe ledvic in povečanegatveganje za KLB. Zato morajo onkologi skupaj z nefrologi med kemoterapijo skrbno odkriti tudi blago AKI.

V tej študiji je bila med 75 tečaji AKI diagnosticirana v 58 tečajih z eGFR na osnovi CysC (77 %) in 49 tečajih z eGFR na osnovi Cr (65 %). Od teh primerov se je diagnoza AKI dobro ujemala z uporabo dveh meril ocenjevanja v 42 tečajih. Nasprotno pa je prišlo do odstopanja v incidenci AKI, diagnosticirane z eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr v 23 tečajih, čeprav v incidenci AKI ni bilo ugotovljene pomembne razlike ne glede na to, ali je eGFR na osnovi CysC ali eGFR na osnovi Cr je bil uporabljen za diagnozo (p=0.104). Predlagamo, da k temu odstopanju prispevajo naslednji mehanizmi: Med sedmimi cikli, pri katerih je bila diagnosticirana AKI samo z eGFR na osnovi Cr, je šest bolnikov (86 %) prejelo asparaginazo neposredno pred razvojem AKI. Ker lahko asparaginaza zniža koncentracijo CysC v serumu z zaviranjem ravni trijodtironina v krvi, ki spodbuja izločanje CysC iz gladke mišice prek transformirajočega rastnega faktorja beta 1, je lahko AKI, ovrednoten z uporabo eGFR na osnovi CysC, spregledan zaradi znižanih ravni CysC v serumu pri bolnikih, ki prejemajo asparaginazo ( Ferster et al. 1992; Kotajima et al. 2010). Medtem je med 16 programi, pri katerih je bila diagnosticirana AKI samo z uporabo eGFR na osnovi CysC, večina imela negativen Z-rezultat za telesno težo, kar kaže, da so imeli zmanjšano mišično maso. Ker na serumske ravni Cr v veliki meri vpliva mišična masa, je to lahko povzročilo lažno negativne rezultate pri diagnozi AKI, ki temelji na eGFR na osnovi Cr. V bistvu sta Rayar et al. (2013) so poročali, da so imeli otroci z ALL manjšo skeletno mišično maso (povprečna ocena Z -0,18) kot zdravi otroci v času diagnoze.

Serumski Cr se običajno uporablja pri diagnozi AKI in spremljanjudelovanje ledvic. Vendar se njegove ravni morda ne spremenijo, dokler ni izgubljeno približno 50 % delovanja ledvic (Nguyen in Devarajan 2008). CysC je beljakovina z nizko molekulsko maso, ki jo nenehno proizvajajo in izločajo celice z jedrom po vsem telesu. Glomeruli ga prosto filtrirajo in ga proksimalni tubuli ledvic popolnoma reabsorbirajo in presnavljajo; ima obratno korelacijo z GFR, izmerjeno z uporabo radioizotopov (Coll et al. 2000). Zaradi teh bioloških značilnosti bi lahko bil CysC potencialno bolj primeren za oceno delovanja ledvic pri otrocih (Lankisch et al. 2006; Nakhjavan Shahraki et al. 2017). Nedavna metaanaliza je pokazala superiornost CysC nad Cr pri diagnosticiranju AKI (Nakhjavan-Shahraki et al. 2017), ki predstavlja primerno alternativo tradicionalnim diagnostičnim ukrepom v nefrologiji. Vendar pa bi dajanje glukokortikoidov pri odraslih bolnikih z astmo in solidnimi tumorji lahko zvišalo serumske ravni CysC neodvisno od delovanja ledvic, čeprav natančen mehanizem ostaja neznan (Bjarnadottir et al. 1995; Manetti et al. 2005). To lahko povzroči lažno povečano incidenco AKI, če jo ocenimo z eGFR na osnovi CysC. Nasprotno pa obstajajo polemike o tem, ali glukokortikoidi vplivajo na serumske ravni CysC pri pediatričnih bolnikih (Bokenkamp et al. 2002; Foster et al. 2006; Bokenkamp et al. 2007; Bardi et al. 2010; Slort et al. 2012). Zato so v tej študiji incidenco AKI primerjali ločeno glede na status zdravljenja z glukokortikoidi. Rezultati niso pokazali pomembne razlike med obema režimoma glede AKI: prvi je bil 77,4 %, drugi pa 77,3 % (tabela 3). Poleg tega so serijske spremembe stopnje zmanjšanja eGFR na osnovi CysC med 42 cikli AKI, ki so vključevali 28 ciklov z glukokortikoidi, pokazale izboljšanje delovanja ledvic v 12 dneh kljub neprekinjenemu dajanju glukokortikoida v 2 tednih. Skupaj verjamemo, da imajo glukokortikoidi zanemarljiv učinek na serumske ravni CysC in eGFR na osnovi CysC in da rezultati naše študije kažejo, da je eGFR na osnovi CysC bolj občutljiv kot eGFR na osnovi Cr za ocenjevanje delovanja ledvic pri bolnikih z ALL/ LBL. Primerjali smo tudi pojavnost AKI glede na vrsto kemoterapije. AKI se je pogosto pojavil med konsolidacijskimi tečaji, verjetno zaradi uporabe visokih odmerkov metotreksata. Čeprav ni bilo statistično značilno, je bila AKI pogosteje odkrita pri vseh štirih vrstah tečajev, če je bila definirana z eGFR na osnovi CysC v primerjavi z eGFR na osnovi Cr, kar dokazuje uporabnost eGFR na osnovi CysC pri diagnosticiranju AKI med kemoterapijo.

Čeprav imata eGFR na osnovi CysC in Cr prednosti in slabosti, smo ugotovili, da je dokončenzasluga eGFR na osnovi CysCnad eGFR na osnovi Cr za zgodnjo diagnozo AKI pri pediatričnih bolnikih z ALL/LBL na kemoterapiji. Odkrivanje AKI v zgodnji fazi bi omogočilo ustrezne zaščitne ukrepe za preprečitev nadaljnje okvare ledvic. Možne preventivne terapevtske možnosti, vključno z zmanjšanjem odmerka zdravila, hidracijo, dajanjem diuretikov (Horie et al. 2018) in drugimi zdravili za zaščito ledvic, lahko prispevajo k preprečevanju kronične ledvične bolezni v prihodnosti. V tej študiji smo bolnike spremljali mediano 29 mesecev po ponovnih indukcijskih tečajih, da bi potrdili razvoj kronične ledvične bolezni; noben bolnik ni imel zmanjšane eGFR. Ker so bolniki, ki doživijo AKI, v prihodnosti izpostavljeni KLB, bomo nadaljevali z nadaljnjim spremljanjem.

Ta študija ima nekatere omejitve, ki jih je treba upoštevati. Prvič, ker so vsi bolniki v študiji okrevali po naravni poti, ni bil izveden noben poseg za obravnavo AKI. Potrebne so nadaljnje študije, da bi ugotovili, ali je okrevanje mogoče pospešiti z intervencijami, kot je zmanjšanje odmerka zdravil proti raku, infuzija velike količine tekočine ali alkalizacija. Poleg tega so potrebne prihodnje prospektivne študije, da se ugotovi, ali lahko zgodnja intervencija zmanjša tveganje za razvoj kronične ledvične bolezni. Drugič, zdravila iz predhodnih ciklov zdravljenja imajo lahko ostanek učinka na naslednjih ciklih zdravljenja. Ker pa je bila mediana eGFR na osnovi CysC na začetku vsakega zdravljenja 160 (IQR, 135 do 181), verjamemo, da je ta možnost precej nizka. Tretjič, velikost vzorca je bila majhna. Vendar je bila velikost vzorca zadostna za oceno primarnega izida časa do diagnoze AKI. Velikost učinka v naši študiji je bila 0,609, kar zadostuje za neparametrične podatke. Majhna velikost vzorca je omejila nadaljnje podrobne preiskave o učinkih posameznih protokolov zdravljenja ali zdravil. Potrebne so podrobnejše študije z več bolniki

Za zaključek so rezultati naše študije poudarili dva pomembna vidika, povezana z AKI pri bolnikih, ki se zdravijo s kemoterapijo za pediatrično ALL/LBL. Najprej smo pokazali možnost visoke incidence AKI med bolniki. Čeprav je nefrotoksičnost dobro znana pri kemoterapiji z uporabo nekaterih specifičnih zdravil, trenutno poročilo ne ocenjuje nefrotoksičnosti zaradi zdravljenja ALL/LBL pri otrocih. Pogosta opazovanja so nam omogočila odkrivanje tudi blage AKI. Drugič, eGFR na osnovi CysC je omogočil zgodnejšo diagnozo AKI kot eGFR na osnovi Cr. Zato glede na prednosti in slabosti eGFR na osnovi CysC in eGFR na osnovi Cr pri diagnosticiranju AKI pri otrocih med kemoterapijo predlagamo pogosto ocenjevanje ledvične funkcije z obema meriloma.

Zahvala

Radi bi se zahvalili Editage (https://www.editage. com) za urejanje v angleškem jeziku.

Avtorski prispevki SA, ST in KK so zasnovali študijo; zbrani podatki TY, SA in YA; analizirani podatki TY, SA, YA in SY; TY, SA, MR in YA so napisali rokopis; in SY, TO, TK in ST so zagotovili tehnično podporo in kritično pregledali rokopis. KK je nadzoroval celoten študijski proces. Vsi avtorji so prebrali in potrdili končni rokopis. Nasprotje interesov Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

Akcan-Arikan, A., Zappitelli, M., Loftis, LL, Washburn, KK, Jefferson, LS & Goldstein, SL (2007) Spremenjena merila RIFLE pri kritično bolnih otrocih z akutno okvaro ledvic.Kidney Int, 71, 1028-1035. Bardi, E., Dobos, E., Kappelmayer, J. & Kiss, C. (2010) Diferencialni učinek kortikosteroidov na serumski cistatin C pri trombocitotopični purpuri in levkemiji.Pathol. Oncol. Res., 16, 453-456. 

Basile, DP, Bonventre, JV, Mehta, R., Nangaku, M., Unwin, R., Rosner, MH, Kellum, JA & Ronco, C.; Delovna skupina ADQI XIII (2016) Napredovanje po AKI: razumevanje neprilagojenih popravljalnih procesov za napovedovanje in identifikacijo terapevtskih zdravljenj.J. Am. Soc. Nefrol., 27, 687-697. 

Bjarnadottir, M., Grubb, A. & Olafsson, I. (1995) Promotorsko posredovano, z deksametazonom povzročeno povečanje proizvodnje cistatina C v celicah HeLa.Scand. J. Clin. Lab. Investirajte., 55, 617-623. Bokenkamp, ​​A., Laarman, CA, Braam, KI, van Wijk, JA, Kors, WA, Kool, M., de Valk, J., Bouman, AA, Spreeuwenberg, MD & Stoffel-Wagner, B. (2007)

Vpliv kortikosteroidne terapije na nizkomolekularne proteinske označevalce delovanja ledvic.Clin. Chem., 53, 2219-2221. Bokenkamp, ​​A., van Wijk, JA, Lentze, MJ & Stoffel-Wagner, B. (2002) Vpliv kortikosteroidne terapije na serumske koncentracije cistatina C in beta2-mikroglobulina.

Clin. Chem., 48, 1123-1126. Ciarimboli, G., Holle, SK, Vollenbrocker, B., Hagos, Y., Reuter, S., Burckhardt, G., Bierer, S., Herrmann, E., Pavenstadt, H., Rossi, R., Kleta , R. & Schlatter, E. (2011) Novi namigi za nefrotoksičnost, ki jo povzroča ifosfamid: prednostni privzem skozi ledvice preko transporterja človeških organskih kationov 2.Mol. Pharm., 8, 270-279.