Simetrične in asimetrične sinapse, ki poganjajo nevrodegenerativne motnje, 3. del

4.1. Simetrične sinapse

Večina jeder je zaviralnih, zato GABAergične inervacije predstavljajo glavni sistem za uravnavanje hitrosti proženja in vzorca nevronskih odzivov znotraj BG, kot je hiperpolarizacija membranskega potenciala, ki ponastavi spodbujevalno aktivnost nevronov [145–147].

Razmerje med nevronskim nadzorom in spominom je zelo tesno. Živčni sistem prek možganov in hrbtenjače usklajuje in nadzoruje različne dele telesa. Spomin je eno od jeder človeške modrosti. Njegova moč neposredno vpliva na posameznikovo sposobnost razmišljanja, presojo, sposobnost učenja in kakovost življenja. Zato lahko zdrav živčni nadzorni sistem učinkovito izboljša spomin.

Človeški možgani in živčevje so zelo občutljivi in ​​kompleksni biološki organi. Povezava in komunikacija med nevroni sta zelo kompleksni, zdravje živčnega sistema pa ima velik vpliv na zdravje človeka. Na primer, pri bolnikih z nevrološkimi boleznimi so njihove kognitivne sposobnosti, spomin in sposobnost razmišljanja utrpeli velike izgube.

Torej, kako ohraniti živčni nadzor zdrav? Najprej je zelo pomembna pravilna vadba. Vadba lahko poveča oskrbo s kisikom, pospeši krvni obtok, izboljša delovanje živčnega sistema in pomaga ohranjati zdravje telesa in možganov. Poleg tega je prehrana zelo pomembna. Nekatera živila, bogata z antioksidanti, kot so morski sadeži, zelenjava in sadje, lahko učinkovito zaščitijo živčne celice pred oksidanti in tako zaščitijo delovanje živčnega sistema.

Skratka, prepoznati moramo tesno povezavo med nevronskim nadzorom in spominom ter sprejeti aktivne ukrepe za zaščito zdravja živčnega sistema. Le z ohranjanjem zdravja telesa in možganov lahko bolje obvladamo znanja in veščine, ki jih potrebujemo v življenju in delu ter postanemo sposobnejši in uspešnejši človek. Vidi se, da moramo izboljšati svoj spomin. Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

4.1.1. Striatum-STR

STR obsega največje integrativno jedro za kortikalne in talamične vnose (za več informacij glejte naslednji pododdelek "asimetrične sinapse"). Glavna celična populacija v STR so GABAergični bodičasti projekcijski nevroni (SPN) z več razredi drugih GABAergičnih in holinergičnih internevronov [148,149].

SPN-ji obdelujejo aferentne informacije do BG v neposrednih (d) ali posrednih (i) poteh, ki sta opredeljeni z dvema različnima vrstama SPN-jev: dSPN-ji oziroma iSPN-ji (slika 4) [150,151]. dSPN izražajo receptorje D1 in projicirajo neposredno na SNr/GPi, medtem ko GPe in STN posredujeta informacije iz receptorjev D2, ki izražajo iSPN, na SNr/GPi (slika 4) [150,151].

V skladu s tem te različne poti povzročijo nasprotne motorične izhode, sproščanje GABA in posledično zmanjšanje aktivnosti SNr/GPi nevronov z aktivacijo dSPN, ki zmanjšajo stonične zaviralne izhode v spodnje motorične regije in spodbujajo gibanje; in aktivacijo iSPN, ki povzroči ekscitatorni učinek na nevrone SNr/GPi z dezinhibicijskimi mehanizmi in povzroči zaviranje gibanja [152].

4.1.2. Zunanji segment Globus Pallidus-GPe

GPU je sestavljen iz dveh glavnih podtipov nevronov, prototipskih in arkipalidnih nevronov [153]. Prvi projicira navzdol do jeder STN in SNr ter gorvodno do STR; medtem ko se slednja projicira izključno na STR, saj je najpomembnejši vir GABA (slika 4) [154].

Poročali so tudi o projekcijah nevronov GPe na skorjo in talamus [155]. Inhibicija, ki jo zagotavljajo prototipni nevroni, je ključna za ponastavitev avtonomne aktivnosti STN nevronov [156].

Podobno so nevroni GPe sprejemniki GABAergičnih ekstrinzičnih inervacij iz iSPN (večina jih) in dSPN, intrinzičnih inervacij od kolateral prototipnih nevronov do drugih nevronov GPe in medsebojnih povezav med prototipskimi nevroni (slika 4) [157,158].

Poleg tega arkipalidalni nevroni integrirajo signale iz dSPN, iSPN in STN [158]. Tako kratkotrajno olajšanje (STF) kot kratkotrajno depresijo (STD) lahko najdemo pri zunanjih sinapsah, medtem ko intrinzične sinapse predstavljajo STD [159,160].

4.1.3. The Substantia Nigra Pars Reticulate-SNr

SNr deluje kot integrirno jedro, saj vsak nevron SNr prejema aferente iz različnih izvorov, kot so dSPN, GP in STN (slika 4). Simetrične sinapse iz STR in GPe kažejo nasprotne mehanizme, saj zaviralni postsinaptični tokovi STR–SNr (IPSC) kažejo STF, medtem ko na IPSC GP–SNr vpliva STD [161].

SNnevroni kažejo znatno stopnjo spontane hitrosti proženja, ki omogoča tonično inhibicijo spodnjih motoričnih področij (slika 4) [162,163]. Predstavljajo visoko kolateralizacijo in prejemajo trdne zaviralne vnose, ki delujejo prek ionotropnih (GABAA) in metabotropnih (GABAB) receptorjev, tudi med močno aktivacijo [164–166].

V SNr lahko najdemo štiri vrste GABAergičnih nevronov, ki štrlijo na različne tarče, pri čemer je talamus tisti, ki prejme večino inervacije SNr [167,168].

4.1.4. Zdrava in patološka modulacija DA v simetričnih sinapsah

STR je glavna tarča nigralne DAergične inervacije [144]. Kot smo že omenili, dSPN in iSPN izražata receptorje D1 oziroma D2, kar povzroči nasprotne motorične učinke po sproščanju DA.

Po sproščanju DA dSPN-ji povečajo svojo aktivnost prek aktivacije receptorja D1, medtem ko receptorji D2 posredujejo pri zmanjšani aktivnosti iSPN-jev (slika 4) [169,170]. Učinek je prekomerna aktivacija neposredne poti v primerjavi s posredno, dezinhibicija talamusa in sprožitev gibanja. Zato DA modulira sinaptične in intrinzične lastnosti nevronov STR z aktiviranjem različnih receptorjev DA (slika 4).

Pred kratkim je zanimiva študija pokazala, da ima astrocitni GAT ključno vlogo pri regulaciji sproščanja DA v striatu z odstranitvijo ekstrasinaptičnega prelivanja GABA, zmanjšanjem tonične inhibicije in s tem spodbujanjem sproščanja DA [171].

Dejansko obstaja neustrezno zmanjšanje GAT, ki dodatno poslabša izhod DA v zgodnjih fazah bolezni [171]. Po popolnem izčrpanju DA se skupna aktivnost dSPN zmanjša in pride do izgube gostote hrbtenice [152].

Posledično to onemogoči GABAergične projekcije nevronov SNr/GPi [172]. Nasprotno pa pomanjkanje DA poveča razdražljivost iSPNs z odpravo inhibicije preko receptorjev D2, tudi če pride tudi do zmanjšanja gostote hrbtenice (slika 4) [152,170]. Poleg tega je bilo pomanjkanje DA povezano tudi z večjo proizvodnjo GABA, kot je pokazala študija jedrske magnetne resonančne spektroskopije v striatumu modela podgan [173].

Skupaj to onemogoči aktivnost STN, kar povzroči večjo ekscitacijo SNr/GPi [170,174]. Posledični rezultat je neravnovesje med neposrednimi in posrednimi potmi, ki se kaže z zmanjšanjem motoričnih izhodov (pomanjkanje in počasnost gibov), kar razkriva kapitalno potrebo po usklajeni striatalaktivnosti [175,176].

DA modulira razdražljivost nevronov GPe, pri čemer je receptor D2 tisti, ki je prisoten v vseh nevronih GPe, čeprav prototipni nevroni kažejo višje ravni receptorjev D2 kot arkipalidalni nevroni [177].

V skladu s tem aktivacija presinaptičnih receptorjev D2 zmanjša GABAergično palidosubtalamično inervacijo, kar zmanjša moč te povezave [178]. V parkinsonskem stanju je aktivnost prototipnih celic verjetno motena zaradi hiperaktivnosti iSPN, kot je bilo že omenjeno (slika 4) [179,180]. Vendar to ni ovira za opazovanje povečanega GPe–STN GABAergičnega prenosa na način, ki ga posreduje NMDA. [181,182].

Podobno se GABAergična inhibicija iz arkipalidnih nevronov v STR poveča pri izčrpanosti DA, tudi ko je njihova razdražljivost zmanjšana (slika 4) [183,184].

Kot je bilo že omenjeno, lahko tako STF kot STD vidimo v striato-palidalnih oziroma palido-palidalnih sinapsah [159,160]. Poleg nasprotnih vlog imata STF in STD tudi to razliko, da samo moč STF modulirajo presinaptični D2 receptorji, kar ima za posledico zmanjšano sproščanje GABA [185]. Poleg tega je mogoče regulirati GABAergični prenos z zmanjšanjem amplitude postsinaptičnih tokov, posredovanih z GABAA, z aktivacijo receptorjev D4.

Podobno lahko intrinzične povezave zmanjšajo postsinaptično hitrost proženja [186]. Šele študija Stefanija in sodelavcev [187] je osvetlila mehanizme delovanja, na katerih temelji zmanjšana razdražljivost, opažena v nevronih GPe. Tam so avtorji pokazali, da aktivacija receptorjev D2 zavira razdražljivost GPe na način, ki je odvisen od protein-kinaze C.

Funkcije SNr prav tako modulira DA preko izražanja različnih receptorjev v nevronih SNr (slika 4). Čeprav so receptorji D1 tisti, ki so bolj izraženi, so poročali tudi o prisotnosti receptorjev D4 in D5 [188–190]. Študija Zhou et al. [191] so razkrili, da aktivacija receptorjev D1 depolarizira SNr nevrone in jih s tem vzdraži.

V nasprotju s tem farmakološka blokada receptorjev D1 ali D2 vodi do hiperpolarizacije nevronov SNr, kar je podobno tistemu, kar smo opazili pri posnetkih glodalcev z izčrpanostjo DA [192,193]. Pri sinapsah STR–SNr obstaja povečanje amplitude IPSC, ki ga verjetno poganjajo disfunkcionalni receptorji GABAB in presinaptično zmanjšanje sproščanja GABA [194].

Kar zadeva sinaptično regulacijo, aktivacija presinaptičnih receptorjev D4 zmanjša prenos v povezavah GPe–SNr, medtem ko presinaptični receptorji D1 posredujejo pri povečanju GABAergične signalizacije [195,196].

4.2. Asimetrične sinapse
4.2.1. STR

STR združuje kortikalne in talamične ekscitatorne informacije ter vzpostavlja stik z glavami hrbtenice GABAergičnih SPN (slika 4) [149,197]. Znotraj STR se lahko kortikalni in talamični terminali razlikujejo po izrazitem izražanju vezikularnega glutamatnega transporterja 1 (vGLUT1) oziroma vezikularnega glutamatnega transporterja 2 (vGLUT2) [198].

Ti ekscitatorni vnosi so ključni za hiperpolarizacijo SPN nevronov, kar posledično omogoči proženje njihovih akcijskih potencialov (AP) [199,200]. Tako dSPN kot iSPN izražata receptorje AMPA in NMDA ter metabotropne glutamatne receptorje (mGluR), ki posredujejo sinaptični prenos in LTP/LTD [201].

Pri dSPN je za indukcijo LTP odgovorna aktivacija receptorjev NMDA in D1, medtem ko indukcijo LTD posredujejo receptorji muskarinskega acetilholina M4 in mGluR5 [202,203].

Po drugi strani je indukcija LTP v iSPN posredovana z aktivacijo receptorjev NMDA in A2A, medtem ko je LTP inducirana s postsinaptičnimi receptorji D2 in receptorji mGluR5 [202].

4.2.2. Subtalamično jedro - STN

Podobno kot STR sprejema STN monosinaptične vnose iz možganske skorje po hiperdirektni poti (slika 4) [197]. Naknadni postsinaptični ekscitatorni tokovi (EPSC), posredovani z AMPAR/NMDA, skupaj z inhibicijo GPe uravnavajo sposobnost nevronov STN, da spontano sprožijo AP [182].

Ti antagonistični vnosi uravnavajo hitrost proženja in vzorec prenosa STN, spremembe v vzorcu proženja pa veljajo za značilnost PD [204,205].

V nasprotju z zaviralnim STR so nevroni STN glutamatergični in projicirajo hkrati na GPe in SNr/GPi (slika 4). Natančneje, aktivacija STN zagotavlja dva različna izida: močno in trajno vzbujanje prototipnih celic, ki vodi do dezinhibicije SPN, in kratkotrajno vzbujanje arkipalidala, kar pomeni kratkotrajno inhibicijo na SPN (slika 4) [158,206].

Kar zadeva SNr, inervacije STN predstavljajo glavne ekscitatorne vnose, ki sprožijo monosinaptične EPSC in povečajo GABAergično signalizacijo v spodnjih motoričnih območjih [162,207].

4.2.3. Zdrava in patološka modulacija DA v asimetričnih sinapsah

DAergična inervacija v STR je vključena v dva glavna vidika: uravnavanje LTP kortiostriatalnih sinaps in tudi uravnavanje funkcionalne specifičnosti odziva nevronov STR na kortikalne in talamične aferente [208].

V skladu s tem DAergična denervacija spodbuja izgubo kortiko- in talamo-striatnih terminalov, kar vodi do disregulacije aktivnosti med neposrednimi in posrednimi potmi ter pomembnih sprememb v LTP in LTD (slika 4) [151,208,209].

Dejansko smrt nigralnih DAergičnih nevronov obrne moč talamičnih vnosov v dSPN in iSPN s povečanjem talamostriatalnih vnosov samo v iSPN, kar povzroči asimetrično aktivacijo bazalnih ganglijev (slika 4) [210].

Kot smo že omenili, sta LTP in LTD prisotna v striatnih SPN in ta dvosmerna sinaptična plastičnost je spremenjena v parkinsonskem stanju [209,211]. Brez DA dSPN-ji izgubijo LTP zaradi odsotnosti aktivacije receptorja D1, podobno kot pomanjkanje LTD v iSPN-jih zaradi pomanjkanja aktivacije receptorja D2 [202].

Te spremembe, povezane s PD, povzročijo scenarij, kjer dSPN-ji kažejo le LTD, iSPN-ji pa samo LTP, kar vodi do motenj med aktivnostjo dSPN-jev in iSPN-jev [211]. Sproščanje DA ima glavno vlogo pri delovanju nevronov STN z uravnavanjem sinaptičnega prenosa in moč kortiko-subtalamičnih vnosov, zato ima pomanjkanje DAmodulacije dramatične posledice pri gibanju [204,212].

Receptorji D2 in D5 so tisti z visokimi stopnjami izražanja na membrani nevronov STN in aktivacija vsakega od njih ima različne rezultate za njihovo hitrost proženja (slika 4) [15,213]. Prejšnji rezultati so pokazali, da aktivacija D2 poveča sprožitev nevronov STN z depolarizacijo membranskega potenciala [214].

Aktivacija receptorjev D5 pa sproži različno prevodnost glede na način odvajanja STN nevronov [215]. Hiperpolarizirani nevroni STN sprožijo izbruhe AP in aktivacija D5 podaljša trajanje izbruha [216]. V depolariziranih nevronih STN aktivacija D5 poveča hitrost proženja enojnih in toničnih AP [217].

Nedavno je bilo dokazano, da lahko aktivacija receptorjev D5 v nevronih STN modulira kortikalne vnose z depresijo EPSC, ki jo posreduje AMPAR [214]. Po DAergični denervaciji nevroni STN izgubijo svoje avtonomno spodbujevanje srčnega utripa zaradi obeh povečanih vnosov iz iSPN v nevrone GPe, ki dezinhibirajo. STN nevroni in prekomerna aktivacija NMDAR [218], tudi ko je kortikalna glutamatergična inervacija znatno zmanjšana (slika 4) [219–221].

To dejstvo in verjetno spremembe v drugih kanalih, kot je ciklični nukleotidno odvisen ionski kanal 2 (HCN2), aktiviran s hiperpolarizacijo kalija/natrija [222], omogoča patološko hiperaktivno stanje za nevrone STN z ritmičnimi in sinhronimi izbruhi AP [223]. V tem stanju obstaja tudi okrepljena povezava med GPe in STN, ki je posredovana s prekomerno aktivacijo NMDAR v STN [176,181].

Čeprav je to lahko protislovno, ga je mogoče razložiti, ker je aktivnost nevronov STN v nefazi glede na aktivnost GPe in v fazi glede na kortikalno aktivnost [224], zato se pričakuje, da so zaviralni vnosi GPe–STN manj učinkoviti pri zatiranju kortikalne ekscitacije [225].

Kar zadeva SNr, imata dopaminska receptorja D1 in D2 nasprotni vlogi pri moduliranju EPSCamplitude: receptor D1 deluje kot ojačevalec, medtem ko ga receptor D2 zmanjša [226].

Poročali so tudi o prisotnosti LTD v sinapsah STN–SNr, ki jo povzroča aktivacija postsinaptičnih receptorjev D1. Med tem LTD endocitoza AMPAR, posredovana z NMDAR, zmanjša amplitudo EPSC [214]. V odsotnosti dopamina je STN–SNrLTD popolnoma izčrpan, kar povzroči povečan sinaptični prenos v vezju STN–SNrLTD [227,228].

5. Sklepi

Tako asimetrične kot simetrične sinapse imajo pomembno vlogo pri oblikovanju strukturnih in funkcionalnih rezultatov možganov. Zato je ravnovesje med vzbujanjem in inhibicijo ključnega pomena za pravilno delovanje možganov.

Poleg tega tudi po določeni poškodbi napredovanje bolezni opredeljuje odziv vezij; nekaj koristnega na začetku postane kasneje negativno.

V zvezi s tem je bilo opisano, da je spodbujanje simetričnega signaliziranja po cerebralni ishemiji koristno le med akutno fazo; nato še poveča začetno škodo. Sinapse lahko spreminjajo tudi igralci, ki niso neposredno povezani z njimi; pri Alzheimerjevi bolezni kronična in dolgotrajna nevrodegeneracija, ki jo posreduje tau, cilja na primarne asimetrične sinapse, kar zmanjšuje nevronsko plastičnost in funkcionalnost.

Smrt dopaminergičnih nevronov v srednjih možganih dejansko poslabša gibanje, kar je osnova Parkinsonove bolezni. Ker imajo simetrične in asimetrične sinapse pomembno vlogo v patofiziologiji številnih nevroloških motenj, kot so možganska kap, Alzheimerjeva ali Parkinsonova bolezen, so potrebne nadaljnje študije za pojasnitev osnovnih molekularnih mehanizmov, ki bi lahko pripeljali do razvoja novih terapevtskih ciljev za te uničujoče bolezni.

Avtorski prispevki: Konceptualizacija, DR-S., JMA, AO in TS; sredstva, TS; pisanje-priprava izvirnega osnutka, DR-S., AO in TS; pisanje-recenzija in urejanje, DR-S., AC, MA-N.,AP-F., LV-V., JC-C., YL, JMP-P., JMA, AO in TS; nadzor, TS; pridobivanje sredstev, DR-S., AC in TS Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta študija je bila delno podprta z donacijami Xunta de Galicia (TS: IN607A2018/3, TS: IN607D 2020/09, AC: IN606A-2021/015 & DRS: IN606B-2021/010) in Ministrstvo za znanost Španije (TS: RTI2018-102165-BI00, TS: RTC2019-007373-1). Poleg tega je bila ta študija podprta tudi z donacijami INTERREG Atlantic Area (TS: EAPA_791/2018_ EURO ATLANTIC project),INTER-REG VA España Portugal (POCTEP) (TS: 0624_2 IQBIONEURO_6_E) in Evropski sklad za regionalni razvoj (ESRR).

Poleg tega je MAN (IFI18/00008) prejemnik pogodbe iPFIS, TS (CPII17/00027) pa je prejemnik raziskovalne pogodbe iz programa Miguel Servet iz Instituto de Salud Carlos III. Financerji niso imeli nobene vloge pri načrtovanju študije, zbiranju in analizi podatkov, odločitvi o objavi ali pripravi rokopisa.

Navzkrižje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Gray, EG Aksosomatske in aksodendritične sinapse možganske skorje: študija z elektronskim mikroskopom. J. Anat. 1959, 93, 420–433 [PubMed]

2. Colonnier, M. Sinaptični vzorci na različnih vrstah celic v različnih laminah vidne skorje mačke. Študija z elektronskim mikroskopom. Brain Res. 1968, 9, 268–287. [CrossRef]

3. Klemann, CJ; Roubos, EW Ponovno pregledano sivo območje med strukturo sinapse in funkcijami sinaps tipa I in II. Synapse 2011, 65, 1222–1230. [CrossRef] [PubMed]

4. Siekevitz, P. Postsinaptična gostota: možna vloga pri dolgotrajnih učinkih v centralnem živčnem sistemu. Proc. Natl. Akad. Sci.USA 1985, 82, 3494–3498. [CrossRef] [PubMed]

5. Parato, J.; Bartolini, F. Citoskelet mikrotubul v sinapsi. Neurosci. Lett. 2021, 753, 135850. [CrossRef] [PubMed]

6. Moraes, BJ; Coelho, P.; Fão, L.; Ferreira, IL; Rego, AC spremenjena glutamatergična postsinapsa pri nevrodegenerativnih motnjah. Nevroznanost 2021, 454, 116–139. [CrossRef] [PubMed]

7. Šmartno, TG; Paoletti, P. Sinaptični receptorji, odvisni od nevrotransmiterjev. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 2012, 4, a009662. [CrossRef]

8. Sheng, M.; Kim, E. Postsinaptična organizacija sinaps. Cold Spring Harb. Perspektiva. Biol. 2011, 3, a005678. [CrossRef]

9. Rodzli, NA; Lockhart-Cairns, MP; Levy, CW; Chipperfield, J.; Bird, L.; Baldock, C.; Prince, SM Dvojna domena PDZ iz proteina postsinaptične gostote 95 tvori ogrodje s peptidnim ligandom. Biophys J. 2020, 119, 667–689. [CrossRef] [PubMed]

10. Kim, E.; Sheng, M. PDZ domenski proteini sinaps. Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 771–781. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com