Usmerjanje na posttranslacijske modifikacije za izboljšanje kombinatornih terapij pri raku dojke: vloga fukozilacije 2. del

3. Fukozilacija kot tarča, ki jo je mogoče drogirati: od predkliničnih študij do kliničnega prevoda

3.1. Specifični zaviralci fukozilacije

Pokazalo se je, da utišanje FUT8 z RNAi zmanjša fukozilacijo jedra rakavih celic in funkcionalno zavira njihovo migracijo in invazijo in vitro [10, 18], kot tudi sposobnost rasti tumorja in vivo [18]. Da bi bolnikom zagotovili izvedljive protokole zdravljenja, strategij genskega inženiringa ni mogoče neposredno prevesti v klinike, zato je potrebno priročno zdravilo.

Fukoza je zelo posebna polisaharidna spojina, njena molekularna struktura pa vsebuje veliko število sulfatnih skupin. Fukoza jedra je najbolj stabilna in kompleksna struktura med fukozami. Ima številne pomembne biološke funkcije, med katerimi je najpomembnejši vpliv na imunski sistem.

Vloga jedrne fukoze v imunskem sistemu se v glavnem doseže preko signalne poti interferona (IFN). Interferon je pomembna biološka signalna molekula, ki lahko aktivira prirojeni imunski sistem in adaptivni imunski sistem ter tako deluje protivirusno, proti raku in druge učinke. Jedro fukoze lahko izboljša antibakterijske in protivirusne sposobnosti imunskega sistema prek interferonske signalne poti in s tem poveča človeško imunost.

Poleg krepitve imunosti lahko jedrna fukoza izboljša tudi odpornost telesa prek drugih mehanizmov. Na primer, lahko zniža krvni sladkor, zniža lipide v krvi in ​​zmanjša pojavnost srčno-žilnih bolezni. Hkrati ima jedro fukoze tudi različne biološke aktivnosti, kot sta protivnetno in antioksidacijsko delovanje, kar lahko pomaga telesu, da se upre invaziji različnih bolezni.

V vsakdanjem življenju lahko povečate odpornost telesa z uživanjem nekaterih živil, ki vsebujejo fukozo. Na primer alge, morske alge, alge itd. so živila, bogata s fukozo, ki lahko telesu pomagajo pridobiti dovolj fukoze za izboljšanje imunosti.

Skratka, jedro fukoze je zelo pomembna biološko aktivna snov, ki ima pomembno vlogo pri izboljšanju človeške imunosti. Povečati moramo vnos fukoze v telo s pravilno prilagoditvijo prehrane, da pomagamo telesu okrepiti imunost ter preprečiti in zdraviti različne bolezni. S tega vidika moramo izboljšati našo imuniteto. Cistanche lahko znatno izboljša imunost, saj ima Cistanche tudi protivirusne in protirakave učinke, ki lahko okrepijo sposobnost imunskega sistema za boj in izboljšajo odpornost telesa.

Koristi Click cistanche tubulosa

Trenutno je najbolj obetavna strategija za zmanjšanje fukozilacije pri raku razvoj oralno delujočih analogov fukoze, ki tekmujejo s fiziološko fukozo v Golgiju in zajamejo mehanizem fukoziltransferaze [56]. V tem kontekstu je bila 2-fluoro-fukoza (2FF), za celice prepusten fluorirani derivat fukoze, preizkušena tako v predkliničnih modelih kot tudi pri ljudeh kot zdravilo za različne vrste raka po peroralni uporabi. , intraperitonealno (IP) ali intravensko (IV) dajanje (tabela 1).

3.2. 2FF Uporaba pri različnih vrstah raka

Kolikor nam je znano, so Okeley et al. so bili prvi, ki so testirali 2FF in vivo in dokazali učinkovitost različnih spojin pri povečanju ADCC aktivnosti monoklonskih protiteles (MAbs) in indukciji reverzibilne nevtrofilije ter tudi dokazali, da ima zdravilo neposredni protitumorski učinek pri modelih limfoma in kolorektalnega raka [58]. ]. Pridobili so sistematične podatke o prenašanju in biološki uporabnosti za peroralno (pitna voda ali gavaža), IP in IV sheme dajanja, kar je utrlo pot prihodnjim študijam [58]. 2FF je bil ovrednoten v kontekstu hepatocelularnega karcinoma, kjer so povečane ravni jedrne fukozilacije že povezane s slabšimi rezultati [11]. Kot rezultat dokazane pomembne inhibicije proliferacije celic HepG2 in celične migracije, posredovane z integrinom in vitro, so Zhou et al. ugotovili, da se je po inokulaciji celic HepG2, ki so bile predhodno obdelane z 2FF in nato vbrizgane z intratumorskimi injekcijami zdravil, volumen tumorja dosledno zmanjšal v podkožnih modelih HCC [11].

V skladu s temi ugotovitvami so Pieri et al. preučevali vlogo jedrne fukozilacije v mezenhimski podskupini glioblastoma (GBM), tisti, ki je povezana s slabšo prognozo in odpornostjo na kemoradiacijo [18]. Pri ortotopnih ksenograftih človeškega GBM je 2FF, dostavljen intratumoralno preko mikroinfuzijskih črpalk, povzročil znatno zmanjšanje volumna tumorja in povečano preživetje. Poleg tega je glikoproteomsko profiliranje celic GBM, pridobljenih iz bolnikov, razkrilo visoke ravni jedrnih fukoziliranih proteinov, povezanih z adhezijo zunajceličnega matriksa in signalnimi potmi, posredovanimi z integrinom, temeljnimi mediatorji agresivnosti tumorja, ki jih zdravljenje z 2FF izklopi [18].

Poleg testiranja 2FF kot monoterapije so se zdeli obetavni tudi kombinatorni pristopi z imunoterapijami. Na podlagi ugotovitve, da je fukozilacija jedra potrebna za pravilno izražanje PD1 in interakcijo ligand-receptor, Okada et al. prilagodil posttranslacijske regulacijske mehanizme PD1 za optimizacijo protitumorskega imunskega odziva [61]. Zlasti 2FF je oslabil ekspresijo PD1 v T-celicah in okrepil njihov protitumorski napad na melanom, kar je nadalje podpiralo njegovo uporabo v kombinaciji s pembrolizumabom [61].

3.3. Osredotočite se na uporabo 2FF pri raku dojke

Za dva genetsko različna modela transgenega raka dojke je bilo dokazano, da imata koristi od terapevtske inhibicije fukozilacije prek 2FF-TgMMTV-neu (HER2 plus luminal B) in C3(1)-Tag (bazalnega) [63]. V primerjavi s tistimi, izoliranimi iz nezdravljenih miši, je IgG, izoliran iz zdravljenih miši, pokazal povečano lizo tumorskih celic, kar kaže na izboljšano delovanje ADCC in tumorsko specifično reaktogenost. Poleg tega je zdravljenje z 2FF v dveh različnih odmerkih v profilaktičnem protitumorskem eksperimentalnem okolju odložilo nastanek tumorja, preprečilo razvoj raka pri 33 odstotkih modelov TgMMTV-neu in 26 odstotkih modelov C3(1)-Tag ter povečalo reaktogenost splenocitov ob izpostavljenosti tumorju. lizat. Poleg tega so bili provnetni citokini (kot so interlevkin-6, IL-6; IL12-p40; in granulocitne kolonije stimulirajoči faktor, G-CSF) povišani po vsem telesu. Pomembno je, da se je protitumorski učinek 2FF močno zmanjšal po izčrpanju CD4 T celic, kar kaže na aktivno vlogo imunskega sistema pri posredovanju protirakave aktivnosti pri zaviranju fukozilacije [63].

Vloga fukozilacije pri moduliranju imunosti proti raku in združevanju terapevtskih pristopov je bila prav tako opredeljena v predkliničnem modelu TNBC, predvsem z uporabo celic 4T1 [65]. V tem delu so Huang et al. prvič potrdil, da čezmerna glikozilacija imunosupresivne kontrolne točke B7-H3 proteina, prisotne na tumorskih in/ali antigen predstavitvenih celicah, ohranja negativno prognostično vrednost pri bolnikih s TNBC. N-glikozilacija B7-H3 pri motivih Asn-X-Ser/Thr (kjer je X katera koli aminokislina razen prolina) vodi do povečane stabilizacije in izražanja membrane. Pokazalo se je, da je ključni encim, vključen v to stopnjo glikozilacije, FUT8, kar je pozitivno koreliralo z ekspresijo mRNA B7-H3, ne pa tudi s transkripcijo, in je koreliralo tudi s slabšo prognozo pri bolnikih s TNBC. Kot rezultat ocenjevanja imunohistokemične (IHC) ekspresije FUT8 z intenzivnostjo membrane in odstotkom pozitivnih celic so bili bolniki skoraj enakomerno razdeljeni v skupine z nizko in visoko stopnjo, kar kaže, da je ekspresija FUT8 pri bolnikih s TNBC domnevno heterogena.

Funkcionalno je fukozilacija jedra B7-H3 povzročila zmanjšano delovanje imunskega sistema, kar dokazujejo poskusi in vitro in in vivo. Oba tumorja divjega tipa B7-H3 in B7-H3-4NQ sta rasla podobno pri miših SCID, vendar je prvi pokazal hitrejšo kinetiko pri singenih, imunokompetentnih miših BALB/c. Tumorji divjega tipa B7-H3 so imeli tudi zmanjšano infiltracijo limfocitov T, tako CTL kot CD4, kot tudi celic NK. Za nadaljnjo potrditev teh ugotovitev je zdravljenje tumorjev divjega tipa B7-H3 pri singenih miših z zaviralcem jedrne fukozilacije 2FF in anti-PDL1 mAb povzročilo zmanjšano kinetiko rasti tumorja, zmanjšanje B7-H3 ekspresijo na tumorskih celicah in povečano infiltracijo IFN plus NK celic kot tudi IFN plus CD8 ali CD4 T limfocitov [65].

Na splošno te študije zagotavljajo dokaze, da ima jedrna fukozilacija pomembno vlogo pri biologiji tumorja, invazivnosti, metastatskem sejanju in interakcijah med tumorjem in imunostjo. Raziskave podpirajo uporabo zaviralcev fukozilacije, vključno z 2FF, v različnih kliničnih situacijah, vključno z rakom dojke, bodisi samostojno bodisi v kombinaciji z imunostimulirajočimi terapijami.

3.4. Prvo klinično preskušanje na osnovi 2FF

Zgoraj omenjeni predklinični podatki so spodbudili klinično testiranje 2FF v kliničnem preskušanju Firstin-Human, First-in-Class, 1. faze pri bolnikih z napredovalimi solidnimi tumorji, samega ali v kombinaciji s pembrolizumabom (NCT02952989) [66]. Vključenih je bilo skupno 46 bolnikov, večinoma (33/46) v skupini A s povečevanjem odmerka v monoterapiji. Odmerku sorazmeren farmakokinetični profil s ciljno inhibicijo fukozilacije je bil dokazan z identifikacijo največjega toleriranega odmerka (MTD) 10 g na dan. V skladu z merili RECIST v1.1 je 10 bolnic (36 odstotkov) doseglo stabilno bolezen po 10 ciklih med 28 bolnicami, pri katerih je bil ocenjen odziv v delu A, od katerih je ena bolnica s trojno negativnim rakom dojke pokazala 51-odstotno zmanjšanje bolezni in delno odgovor (PR), ki temelji na imunsko pogojenih kriterijih RECIST. Medtem ko so bili slabost, utrujenost in driska najpogostejši toksični učinki (47 odstotkov) v delu A in delu C, so bili trombembolični dogodki (stopnje 2–5) odkriti pri 16 odstotkih (5/32) in 14 odstotkih (1/7) bolnikov, kljub sočasni profilaktični antikoagulaciji, kar je privedlo do predčasne prekinitve študije [66]. Kot rezultat te izkušnje je bilo ugotovljeno, da ima peroralni zaviralec fukozilacije 2FF obetavno protitumorsko delovanje, ki bi ga lahko v prihodnosti uporabili kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi terapijami na kliniki. Vendar je potrebna bolj prečiščena izbira bolnikov, alternativna profilaksa trombemboličnih zdravil in/ali zaviralci druge generacije.

4. Vzajemno delovanje fukozilacije z imunskim sistemom in hormonskimi potmi

4.1. Makrofagi

Makrofagi igrajo ključno vlogo pri številnih imunoloških in z rakom povezanih procesih, kot so privzem in predstavitev antigena, angiogeneza, metastatsko sejanje in odpornost na kemoterapijo [67, 68]. Modulirajo mikrookolje z integracijo več signalov, njihova modulacija pa sega od vnetne, M1-podobne, do imunomodulatorne, M2-podobne polarizacije [69].

Sinovialne celice bolnikov z revmatoidnim artritisom (RA) izražajo terminalno fukozilacijo, ne pa jedrne fukozilacije in ta ekspresija je v pozitivni korelaciji s faktorjem tumorske nekroze alfa (TNF). In vitro je inhibicija končne fukozilacije s 2-deoksi-D-galaktozo (2-Dgal), ki blokira encime FUT1/2, povzročila zatiranje diferenciacije M1 in polarizacije M1 na M2. In vivo je 2-D-gal dramatično zmanjšal pojav artritisa, ki ga povzroča kolagen II [70]. Makrofagi Fut8 KO so prav tako pokazali spremenjeno izražanje CD14 in Toll-like Receptor (TLR) 2 in 4 osi v eksperimentalnem modelu stimulacije lipopolisaharida (LPS). Posledično so miši, presajenim s hematopoetskim kostnim mozgom Fut8 KO, pokazale povečano odpornost proti vnetjem [71]. Poleg tega makrofagi predstavljajo eno največjih populacij levkocitov v različnih tumorskih mikrookoljih in je bilo opisano, da kažejo nenavadne vzorce glikozilacije, ki so bili posledično predlagani kot potencialne terapevtske tarče [72–75].

4.2. Limfociti T & B

Glikozilacija je priznan modulator funkcij limfocitov, od avtoimunosti do celične aktivacije in homeostaze [76]. O-fukozilacija uravnava razvoj celic T kot tudi limfoidno/mieloidno specifikacijo usode v hematopoetskih potomcih prek signalizacije Notch [77]. Miši Fx KO kažejo razširitev mielopoeze in krčenje limfopoeze [78]. O-fukozilacija Notch1/2 s protein O-fukoziltransferazo 1 (PO-FUT1) spodbuja razvoj B-celic in timocitov, medtem ko obrne mieloproliferativni izbruh pri izločenih miših Pofut1 [79].

Poleg tega je bilo dokazano, da ex vivo fukozilacija citotoksičnih limfocitov T (CTL), čeprav ne vpliva na specifičnost tarče, izboljša navajanje in ubijanje tumorskih celic [80]. Zanimivo je, da medtem ko naj bi široka inhibicija fukozilacije prek 2-fluorofukoze (2FF) pozitivno vplivala na vključitev in regulacijo T-celičnega receptorja (TCR) [81], jedrna fukozilacija težke verige B-celičnega receptorja (BCR) je potreben za pravilen razvoj celic B in prehod iz stopnje pro-B. Poleg tega miši Fut8 KO kažejo zmanjšano proizvodnjo imunoglobulina (Ig) (IgG, IgA, IgM) [82, 83]. Poleg tega se proizvodnja IgG izboljša s prepoznavanjem fukoze s pomočjo DC-SIGN na dendritičnih celicah (DC), kar olajša diferenciacijo celic T folikularnih pomočnic (TFH) [84]

Nazadnje, fukozilacija jedra vpliva na imunološko pomembne koreceptorje in tako vpliva na cikel imunosti proti raku. Receptor programirane smrti 1 (PD-1) je dejansko reguliran s posttranslacijskimi modifikacijami, kot je jedrna fukozilacija, in pokazalo se je, da njegova blokada v predkliničnem modelu melanoma z uporabo 2FF poveča T-celice- poganja protitumorsko imunost z zmanjšanjem izražanja membrane PD-1 [61].

4.3. Protitelesa

Čeprav imajo protitelesa zelo ohranjene strukture s spremenljivimi težkimi in lahkimi verigami, ki dajejo specifičnost, se je pokazalo, da posttranslacijske modifikacije pomembno vplivajo na njihove efektorske funkcije, pri čemer je najbolj raziskana fukozilacija [85–87]. Afukozilirani Fc glikani kažejo visoko afiniteto za glikane FcgRIIIa, kar povečuje protitelesno odvisno celično citotoksičnost (ADCC) [88, 89], in ta lastnost se že izkorišča v inženiringu zdravil, kot pri amivantamabu, bispecifičnem protitelesu [90, 91]. In vivo je bila izpostavljenost 2FF povezana s proizvodnjo fukoziliranega IgG in je pokazala protitumorski učinek tako v singenskih modelih kot v modelih ksenograftov [58]. Posamezniki iz različnih geografskih regij imajo različne profile glikozilacije Ig [92]; nasprotno pa lahko cepiva z virusnim vektorjem proizvedejo podobne glikozilacijske profile IgG, specifične za antigen, na katere vplivajo vnetni dražljaji po pripravi celic B [93].

Obstajajo tudi dokazi, ki kažejo, da ima fukozilacija Ig vlogo pri nalezljivih boleznih, z znižanimi ravnmi, ugotovljenimi pri elitnih nadzornikih HIV [94], in povezavo med dengo in resnostjo COVID-19 [95,96]. Zanimivo je, da je fukoziliran anti-SARS-CoV2 Ig povečal vnetje z aktiviranjem makrofagov in povzročil protrombotična stanja [97,98].

4.4. Hormonske poti

Tako moški kot ženske so dokazali, da estrogen uravnava glikomsko sestavo IgG. Ženske po menopavzi dejansko kažejo povečane pro-vnetne glikoforme IgG brez končne galaktoze. Takšni galaktozilirani IgG kažejo izboljšano fiksacijo komplementa preko lektinskih poti in ADCC. Zanimivo je, da aromatizacija testosterona povzroča tudi takšne dogodke, povezane z estradiolom, pri moških [99].

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je perimenopavza povezana z zmanjšanimi galaktoziliranimi glikani in povečano jedrno fukozilacijo IgG s preučevanjem sprememb glikoma IgG. Poleg spodbujanja vnetja nizke stopnje zaradi izgube galaktozilacije je povečana jedrna fukozilacija povezana tudi z manj učinkovitimi efektorji Ig [100].

Na splošno ti podatki kažejo obsežno medsebojno delovanje med imunskim/hormonskim sistemom in fukozilacijo proteinov, poudarjajo pomembno vlogo takšnih posttranslacijskih modifikacij pri pomembnih fizioloških procesih v zdravih in bolnih stanjih in predlagajo možne nove biomarkerje, ki jih je treba raziskati, kot tudi terapevtske ranljivosti. ki jih je treba obravnavati.

5. Razprava

Solidni tumorji uporabljajo več kompleksnih mehanizmov za olajšanje celične rasti, prilagajanje sovražnim okoljem, izogibanje imunskemu prepoznavanju in razvoj odpornosti na različne terapevtske pristope. Številne od teh značilnosti so skupne različnim malignomom in so bile temeljito opisane, kar je na koncu privedlo do identifikacije novih, prilagojenih terapevtskih pristopov [101]. Solidni tumorji pogosto razvijejo hipoksično tumorsko mikrookolje, ki v veliki meri zavira imunski sistem (TME), kar na koncu predstavlja nepremostljivo oviro za terapije proti raku, vključno s celičnimi terapijami [102,103]. Poleg tega se je pokazalo, da maligni tumorji ugrabijo posttranslacijske modifikacije, kot sta glikozilacija in fukozilacija, da blokirajo komunikacijo med celicami [104,105].

Vse več je dokazov, da ima fukozilacija vlogo pri uravnavanju imunskega in hormonskega sistema v fizioloških pogojih, vendar ostaja veliko vprašanj, zlasti ko gre za velike, prospektivne populacijske študije. Poleg tega je bila fukozilacija tudi prepričljivo identificirana kot značilnost, povezana z rakom, ki omogoča invazivnost tumorja, agresivnost, angiogenezo in imunsko utajo pri več solidnih malignomih [6]. Klinični vzorci bolnic z rakom dojke so razkrili tudi pretirane PTM jedra fukoze ob napredovanju bolezni in širjenju metastatov. Nadalje je farmakološka inhibicija fukozilacije v različnih predkliničnih modelih raka dojke pokazala pomembno protitumorsko aktivnost, povezano tudi z imunskimi odzivi [10,18,56,58]. V skladu s tem je bil dokumentiran tudi sinergizem med zaviralcem fukozilacije 2FF in blokatorji imunskih kontrolnih točk proti PD1, kar daje navodila za hipotetične kombinatorične strategije zdravljenja [61].

Do danes so bili fukozilirani proteini večinoma neraziskani kot prognostični ali napovedni biomarker. Medtem ko se je pri bolnikih s hepatocelularnim karcinomom izkazalo, da je raven fukoziliranega alfa-fetoproteina bolj specifično povezana z napredovanjem raka [21], za raka dojke trenutno ne obstaja noben tak specifičen biomarker. Glede na to bi imela študija posebnih fukoziliranih biomarkerjev veliko klinično vrednost, zlasti na področjih neizpolnjenih kliničnih potreb, kot je adjuvantno klinično odločanje.

Predlagano je bilo, da je fukozilacija in zlasti jedrna fukozilacija novejši znak raka, ki lahko vpliva na komunikacijo med celicami, spodbuja razvoj iztirjenih TME in na koncu vpliva na odpornost na kemoterapijo. Čeprav je večina molekularnih regulatorjev jedrne fukozilacije, povezane z rakom, še vedno večinoma neznanih, kot tudi večina njihovih funkcionalnih implikacij, so v prihodnjih letih nujno potrebne trajnejše predklinične raziskave, ki bodo vodile nadaljnje izboljšano klinično testiranje v prihodnosti. .

Avtorski prispevki:

Konceptualizacija: GA in VP; Metodologija: GA, VP in CC; Nadzor: CC, NF, GF, FMP in GC; Pisanje: GA in VP; Slike in tabela: GA in VP; Kritični pregled in urejanje: vsi avtorji. Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:

Ta raziskava ni prejela nobene posebne donacije od agencij za financiranje v javnem, komercialnem ali neprofitnem sektorju.

Izjava institucionalnega revizijskega odbora:

Se ne uporablja.

Izjava o informirani privolitvi:

Se ne uporablja.

Izjava o razpoložljivosti podatkov:

V tej študiji niso bili ustvarjeni ali analizirani nobeni novi podatki. Deljenje podatkov ne velja za ta članek.

Nasprotja interesov:

GC poroča o naslednjih honorarjih za sodelovanje govornika: Roche, Seattle Genetics, Novartis, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, NanoString, Samsung, Celltrion, BMS, MSD; Honorarji za svetovanje: Roche, Seattle Genetics, NanoString; Honorarji za sodelovanje v svetovalnem odboru: Roche, Lilly, Pfizer, Foundation Medicine, Samsung, Celltrion, Mylan; Honorarji za pisateljski angažma: Novartis, BMS; Honorarji za sodelovanje v skupini za znanstvene zadeve Ellipsis; Institucionalno financiranje raziskav za izvajanje kliničnih preskušanj faze I in II: Pfizer, Roche, Novartis, Sanofi, Celgene, Servier, Orion, AstraZeneca, Seattle Genetics, AbbVie, Tesaro, BMS, Merck Serono, Merck Sharp Dome, Janssen-Cilag, Philogen, Bayer, Medivation, MedImmune. Vsi nasprotujoči interesi so bili zunaj predloženega dela. CC poroča o osebnih honorarjih za svetovanje, svetovalne vloge in urad za govornike Lilly, Roche, Novartis, MSD, Seagen, Gilead in Pfizer.

Reference

Siegel, RL; Miller, KD; Fuchs, HE; Jemal, A. Statistika raka, 2022. CA Cancer J. Clin. 2022, 72, 7–33. [CrossRef] [PubMed]

2. Allemani, C.; Matsuda, T.; Di Carlo, V.; Harewood, R.; Matz, M.; Nikši´c, M.; Bonaventura, A.; Valkov, M.; Johnson, CJ; Estève, J.; et al. Globalni nadzor trendov preživetja raka 2000-14 (CONCORD-3): Analiza posameznih zapisov za 37 513 025 bolnike z diagnozo enega od 18 rakov iz 322 populacijskih registrov v 71 državah. Lancet 2018, 391, 1023–1075. [CrossRef] [PubMed]

3. Tarantino, P.; Curigliano, G.; Parsons, HA; Lin, NU; Krop, I.; Mittendorf, EA; Waks, A.; Winer, EP; Tolaney, SM Cilj na prilagojeno zdravilo za ERBB{1}}pozitiven metastatski rak dojke: pregled. JAMA Oncol. 2022, 8, 629–635. [CrossRef] [PubMed]

4. Loibl, S.; Poortmans, P.; Morrow, M.; Denkert, C.; Curigliano, G. Rak dojke. Lancet 2021, 397, 1750–1769. [CrossRef] [PubMed]

5. Pinho, SS; Reis, CA Glikozilacija pri raku: mehanizmi in klinične posledice. Nat. Rev. Rak 2015, 15, 540–555. [CrossRef]

6. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Nakagawa, T. Biološka funkcija fukozilacije v biologiji raka. J. Biochem. 2008, 143, 725–729. [CrossRef]

7. Blanas, A.; Sahasrabudhe, NM; Rodríguez, E.; van Kooyk, Y.; van Vliet, SJ Fukozilirani antigeni pri raku: zavezništvo proti napredovanju tumorja, metastazam in odpornosti na kemoterapijo. Spredaj. Oncol. 2018, 8, 39. [CrossRef]

8. Miyoshi, E.; Moriwaki, K.; Terao, N.; Tan, C.-C.; Terao, M.; Nakagawa, T.; Matsumoto, H.; Shinzaki, S.; Kamada, Y. Fukozilacija je obetavna tarča za diagnosticiranje in zdravljenje raka. Biomolekule 2012, 2, 34–45. [CrossRef]

9. Šnajder, M.; Al-Shareffi, E.; Haltiwanger, RS Biološke funkcije fukoze pri sesalcih. Glikobiologija 2017, 27, 601–618. [CrossRef]

10. Agrawal, P.; Fontanals-Cirera, B.; Sokolova, E.; Jakob, S.; Vaiana, CA; Argibay, D.; Davalos, V.; McDermott, M.; Nayak, S.; Darvishian, F.; et al. Pristop sistemske biologije identificira FUT8 kot gonilo metastaz melanoma. Cancer Cell 2017, 31, 804–819.e7. [CrossRef]

11. Zhou, Y.; Fukuda, T.; Hang, Q.; Hou, S.; Isaji, T.; Kameyama, A.; Gu, J. Inhibicija fukozilacije s 2-fluorofukozo zavira proliferacijo in migracijo celic HepG2 raka jeter pri človeku ter nastanek tumorjev. Sci. Rep. 2017, 7, 11563. [CrossRef] [PubMed]

12. Leng, Q.; Tsou, J.-H.; Zhan, M.; Jiang, F. Fukozilacijski geni kot biomarkerji v obtoku za pljučni rak. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2018, 144, 2109–2115. [CrossRef] [PubMed]

13. Jia, L.; Zhang, J.; Ma, T.; Guo, Y.; Ju, Y.; Cui, J. Funkcija fukozilacije pri napredovanju pljučnega raka. Spredaj. Oncol. 2018, 8, 565. [CrossRef]

14. Chen, C.-Y.; Jan, Y.-H.; Juan, Y.-H.; Yang, C.-J.; Huang, M.-S.; Yu, C.-J.; Yang, P.-C.; Hsiao, M.; Hsu, T.-L.; Wong, C.-H. Fukoziltransferaza 8 kot funkcionalni regulator nedrobnoceličnega pljučnega raka. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2013, 110, 630–635. [CrossRef]

15. Wang, Y.; Fukuda, T.; Isaji, T.; Lu, J.; Gu, W.; Lee, H.-H.; Ohkubo, Y.; Kamada, Y.; Taniguchi, N.; Miyoshi, E.; et al. Izguba A1,6-fukoziltransferaze zavira regeneracijo jeter: vpliv jedrne fukoze na regulacijo celične signalizacije, posredovane z receptorji rastnega faktorja. Sci. Rep. 2015, 5, 8264. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com