Tau posreduje pri kognitivni odpornosti pri bolnikih z Alzheimerjevo boleznijo z aktiviranjem poti CGAS-IFN v mikrogliji

Alzheimerjeva bolezen (AD), najpogostejša oblika demence s poznim nastopom, ima dolgo asimptomatsko obdobje, v katerem se progresivno odlagajo amiloid-beta plaki in agregati tau, sčasoma preide v simptomatsko obdobje s kognitivnim upadom in drugimi simptomi. Čeprav mehanizem te transformacije ni znan, je skladen s spremembami v prirojenem imunskem odzivu, krvnih žilah in metabolizmu. Polimorfizmi posameznega nukleotida v prirojenih imunskih genih so povezani z dovzetnostjo za sporadičen pozen pojav AD, kar kaže, da slabi prirojeni imunski odzivi prispevajo k kognitivnemu upadu.

Kliknite za cistanche tubulosa kapsule za Alzheimerjevo bolezen

Poti protivirusnega odziva so pri AD regulirane navzgor in uravnavajo odzive na mikroglialno bolezen, vključno z imunsko aktivacijo/supresijo in obrezovanjem sinapse pri staranju in nevrodegenerativnimi boleznimi. Ciklična GMP-AMP sintetaza (cGAS) je glavni protivirusni DNA senzor, ki veže dvojnoverižno DNA (dsDNA) in katalizira tvorbo cikličnega GMP-AMP (cGAMP), s čimer aktivira stimulator interferonskih genov (STING). STING rekrutira TANK-vezavno kinazo 1 (TBK1) in spodbuja avtofosforilacijo TBK1 za aktiviranje izražanja interferona tipa -1 (IFN-I).

Študije so pokazale, da pot cGAS-STING povzroči škodljivo aktivacijo IFN-I pri številnih nevrodegenerativnih boleznih, vključno s Parkinsonovo boleznijo (PD), amiotrofično lateralno sklerozo (ALS) in Huntingtonovo boleznijo (HD). Aktivacija cGAS-STING poslabša amiloidno patologijo pri miših 5xFAD. Čeprav tau aktivira pot cGAS-STING in poveča signalizacijo NF-κB v mikrogliji in vitro, ostaja neznanka, kako aktivacija cGAS poveča nagnjenost možganov k kognitivnemu upadu, povezanemu s tau.

24. aprila 2023 je Li Ganova ekipa pri Weill Cornell Medicine (soavtorji kot Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin in Yige Huang) objavila članek Tau aktivacija mikroglijskega cGAS-IFN zmanjšuje MEF2C-posredovano kognitivno odpornost v Nature Neuroscience. V tej študiji so avtorji raziskovali aktivacijo signalne poti cGAS-STING-IFN v mikrogliji miši s patologijo P301S tau in človeških bolnikov z AD.

Z uporabo vedenjskih, elektrofizioloških in enojedrnih (sn) pristopov sekvenciranja RNA dokazujemo, da je izpad Cgas močno zaščiten pred učinki, povezanimi s sinaptičnimi in kognitivnimi pomanjkljivostmi, ki jih povzroča transkripcijska mreža MEF2C, MEF2C je gen, povezan s kognitivno odpornostjo. Analiza zaporedja enocelične jedrske (sn) RNA bolnikov z AD je razkrila tudi disregulacijo gena IFN-I v mikrogliji in transkripcijske mreže MEF2C v nevronih.

Kako se aktivira pot cGAS-STING v mikrogliji? Kot senzor citosolne DNA se lahko cGAS aktivira z uhajanjem mitohondrijske ali jedrske DNA. Raziskovalci so ugotovili, da potem, ko se tau fagocitira, obstaja v mitohondrijih in lizosomih, tau vlakna pa lahko sprožijo sproščanje mtDNA v citoplazmo. Z izčrpavanjem mtDNA se s koncentracijo mtDNA v odvisnosti od odmerka zmanjša odziv interferona, ki ga povzroča tau.

S testom Morrisovega vodnega labirinta so raziskovalci ugotovili, da je Cgas knockout znatno izboljšal sposobnosti prostorskega učenja in spomina miši P301S. Tau-inducirane okvare v sinaptični plastičnosti hipokampusa so povezane z izgubo spomina, povezano s patologijo tau. Merjenje dolgoročne potenciacije (LTP), inducirane s Theta burst stimulacijo (TBS) v hipokampusu, je razkrilo pozno pomanjkanje LTP pri miših P301S, ki je bilo rešeno z izpadom gena Cgas. Z nadaljnjim merjenjem PSD-95, označevalca ekscitatornih postsinaptičnih končičev v CA1 regiji hipokampusa, so raziskovalci ugotovili, da je knockdown gena Cgas izboljšal s patologijo tau povzročeno zmanjšanje PSD-95 v CA1 piramidnih nevronih.

Z uporabo snRNA-seq smo ugotovili, da je zaščita, ki jo daje inaktivacija cGAS, povezana z izboljšano transkripcijsko mrežo gena za kognitivno odpornost MEF2C. MEF2C je gen za tveganje za AD in variacije znotraj lokusa MEF2C so povezane z razlikami v človeški inteligenci. V analizi snRNA-seq je bil MEF2C eden najbolj reguliranih genov v diferencialni genski ekspresiji (DEG) po knockdownu Cgas. Tako izločanje plina kot farmakološki zaviralec cGAS TDI-6570 sta povzročila ekspresijo ciljnega gena MEF2C v nevronih miši tau, kar kaže, da je reguliran MEF2C osnova kognitivnega zaščitnega mehanizma.

Med ciljnimi geni MEF2C je knockdown Cgas znatno spremenil genske mreže, ki sodelujejo pri vodenju aksona, izraščanju dendritov, vzdrževanju sinapse, signalizaciji kalcija/homeostazi in nevronski razdražljivosti v ekscitatornih in inhibitornih nevronih hipokampusa. Z uporabo agonista STING DMXAA smo dokazali, da aktivacija osi STING-IFN zniža ekspresijo Mef2c in njegovih ciljnih genov v nevronih preko receptorja interferona-alfa/beta 1 (IFNAR1).

Na koncu ta študija povezuje hiperaktivne protivirusne odzive cGAS-IFN z zmanjšano kognitivno odpornostjo, povezano z MEF2C, kar potrjuje, da maligni prirojeni imunski odzivi vodijo do povečane dovzetnosti za kognitivni upad. Pri bolezni prekomerna aktivacija cGAS spodbuja mikroglialne odzive IFN-I, zmanjša nevronsko transkripcijsko aktivnost MEF2C in vodi do izgube kognitivne odpornosti. Knockdown cGAS oslabi mikroglialne odzive IFN-I in izboljša nevronska transkripcijska omrežja MEF2C in kognitivno odpornost, povezano s patologijo tau. Inhibicija cGAS s TDI-6570 je okrepila ciljne gene MEF2C ter obnovila sinaptično celovitost in spomin, kar podpira terapevtski potencial ciljanja na os cGAS-MEF2C za izboljšanje kognitivne odpornosti proti demenci, povezani z AD.

kakšen je mehanizem Cistanchejevegaučinek proti Alzheimerjevi bolezni

Pojavljajo se nekatere raziskave, ki kažejo, da ima lahko Cistanche učinke proti Alzheimerjevi bolezni zaradi svoje sposobnosti povečanja možganskega nevrotrofičnega faktorja (BDNF), zmanjšanja oksidativnega stresa in spodbujanja nevroprotekcije.

Ena študija, objavljena v Journal of Ethnopharmacology, je pokazala, da je zdravljenje z izvlečki Cistanche tubulosa izboljšalo spomin in kognitivne funkcije pri miših s simptomi, podobnimi Alzheimerjevi bolezni, s povečanjem ravni BDNF v hipokampusu, možganski regiji, ki je bistvena za učenje in spomin. BDNF je protein, ki podpira rast, preživetje in diferenciacijo nevronov in je znano, da upada pri posameznikih z Alzheimerjevo boleznijo.

Druge študije so pokazale, da lahko Cistanche ščiti možgane pred poškodbami zaradi oksidativnega stresa z lovljenjem prostih radikalov in krepitvijo antioksidativne obrambe. Lahko ima tudi nevroprotektivne učinke z uravnavanjem vnetja, zaviranjem apoptoze (programirane celične smrti) in izboljšanjem delovanja mitohondrijev.