Adjuvantni učinki cepiva in imunomodulatorni mehanizmi polisaharidov iz tradicionalne kitajske medicine

Danyang Wang, Yonghui Liu in Wei Zhao

Državni ključni laboratorij za medicinsko kemijsko biologijo, ključni laboratorij za molekularne raziskave zdravil in KLMDASR iz Tianjina, Fakulteta za farmacijo, Univerza Nankai, Tianjin, Kitajska

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Povzetek

Cepljenje je še vedno najuspešnejša strategija za preprečevanje in obvladovanje širjenja nalezljivih bolezni z ustvarjanjem ustreznega zaščitnega imunskega odziva. Vendar pa lahko cepiva, sestavljena samo iz antigenov, v mnogih primerih le spodbudijo šibko imunogenost in tako preprečijo okužbo. Adjuvansi lahko povečajo imunogenost antigenov. Zato je adjuvans nujno potreben za krepitev imunskega odziva cepiv. Idealen adjuvans mora biti varen, poceni, biorazgradljiv in biološko inerten. Poleg tega, da ima dolg rok trajanja, lahko spodbuja tudi celični in humoralni imunski odziv. Tradicionalna kitajska medicina (TKM) ima veliko različnih sestavin, kot so glikozidi,polisaharidi, kisline, terpeni, polifenoli, flavonoidi, alkaloidi itd. Polisaharidi TKM so ena glavnih vrst biološko aktivnih snovi. Imajo širok spekter farmakološkega delovanja, zlasti imunomodulatornega. TCMpolisaharidilahko uravnava imunski sistem živali tako, da se veže na več receptorjev na površini imunskih celic in aktivira različne signalne poti. Ta pregled se osredotoča na izčrpen povzetek najnovejšega razvoja učinkov adjuvansa cepivapolisaharidiiz mnogih pomembnih tradicionalnih kitajskih kultur, kot je Artemisia rupestris L.,Cistanchedeserticola, Pinus massoniana, Chuanminshen violaceum, Astragalus, Ganoderma lucidum, Codonopsis pilosula, Lycium barbarum, Angelica, Epimedium in Achyranthes bidentata. Poleg tega ta pregled predstavlja tudi njihove imunomodulatorne učinke in molekularne mehanizme delovanja na živalska telesa, ki so pokazali, da lahko polisaharidi TKM aktivirajo makrofage, signalno pot T/B limfocitov, uravnavajo signalno pot naravnih celic ubijalk, aktivirajo sistem komplementa. , in tako naprej.

Cistanchepolisaharidivplivajo na izboljšanje imunosti

Ključne besede:polisaharidi, cepivo, adjuvans, imunomodulator, signalna pot, TKM

UVOD

Cepljenje kot najučinkovitejši poseg v sodobni medicini lahko močno zmanjša umrljivost in podaljša pričakovano življenjsko dobo (Pourseif et al., 2021). Spremenil je življenja milijonov ljudi in živali. Cepiva, ki temeljijo na inaktiviranih patogenih, oslabljenih živih patogenih, površinskih molekulah, kot so ogljikovi hidrati, beljakovine in lipidi, ali rekombinantnih antigenih lahko inducirajo nevtralizirajoča protitelesa proti določenim patogenom s subkutanim, intramuskularnim, oralnim ali intranazalnim dajanjem (Lamas et al., 2008).

Cepiva, sestavljena samo iz antigenov, so v nekaterih primerih učinkovita, v mnogih primerih pa lahko le spodbudijo šibko imunogenost za preprečevanje okužbe in ne morejo sprožiti zadostnega zaščitnega imunskega odziva. Zato so za izboljšanje imunskega odziva pri pripravi cepiv potrebni adjuvansi cepiva (Korsholm, 2011). Ustrezni adjuvansi morajo vključevati naslednje značilne lastnosti, kot so povečanje stroškovne učinkovitosti cepiva (potrebnih je manj odmerkov), učinkoviti prirojeni imunski signali (vključno s signali za nevarnost), dobra imunomodulatorna sposobnost, dolgotrajen adaptivni imunski odziv, nastajanje citotoksičnih celic T , antigen specifično klonsko širjenje, visoko specifično proizvodnjo protiteles in povečanje moči antigena (potreben je manjši odmerek) (Reed et al., 2020).

Polisaharidi iz TKM so nedavna raziskovalna točka. So biološke makromolekule, sestavljene iz 10 ali več monosaharidov, z različnimi strukturami in sladkornimi komponentami (Xie et al., 2015). Polisaharidi TCM so skupina naravnih snovi, ki imajo številne prednosti, kot so visoka varnost, visoka odpornost na zdravila, povečana humoralna in celičnaimunost, netoksični stranski učinki, nizki stranski učinki, spodbujajo humoralnoimunost, natančen učinek, širok spekter zdravil (Leung et al., 2006). Nedavne študije so pokazale, da imajo polisaharidi TKM različne biološke učinke. Polisaharidi Acanthopanax in polisaharidi Astragalus imajo na primer imunomodulatorno, protivirusno, protitumorsko, antioksidativno, antimutageno, antidiabetično, antibiotično antikoagulantno in protivnetno delovanje (Xie et al., 2015, 2016b; Yang et al., 2020). Regulacija imunskih celic s polisaharidi TCM je tesno povezana z regulacijo funkcij prenosa celičnega signala. Z posredovanjem celičnih signalnih poti in nato uravnavanjem izražanja genov v celicah je bila dosežena regulacija navideznih lastnosti (Jiang et al., 2010).

Veliko število bioaktivnih polisaharidov iz različnih zdravilnih rastlinskih virov fizikalnih in kemijskih lastnosti predstavlja veliko število materialnih virov za prihodnje aplikacije, zlasti medicinske. Pritegnili so široko pozornost pri pripravah cepiv in postali trend razvoja adjuvansov cepiv. Te lastnosti polisaharidov so pritegnile pozornost številnih znanstvenikov, da bi raziskali možnost razvoja polisaharidov kot uspešnih adjuvansov za cepiva.

Ta pregled povzema nedavne raziskave polisaharidov TKM kot adjuvansov za človeška ali živalska cepiva in s tem povezane študije o imunomodulatornih učinkih in molekularnih mehanizmih telesa. Zagotavlja referenco za nadaljnje študije imunskega adjuvansa, imunomodulacijskega učinka in mehanizma polisaharidov TKM ter novo idejo za razvoj novih polisaharidov TKM.

Thepolisaharidvcistancheima učinek krepitveimunost

DODATNI UČINKI POLISAHARIDA IZ TKM NA CEPIVO

Številni polisaharidi TKM lahko povečajo imunski učinek cepiva, kar povzroči spodbujanje prirojenihimunostin pridobljenoimunost, celičniimunost, in humoralnoimunost. Številne polisaharide TKM lahko uporabimo kot adjuvanse za cepiva. Tabela 1 prikazuje učinke adjuvansa, metode ekstrakcije in imunoregulacijske aktivnosti nekaterih polisaharidov TKM. Ker je večina polisaharidov TKM surovih produktov, so bile določene kemijske strukture le nekaj polisaharidov TKM. Slika 1 prikazuje strukturno formulo nekaterih polisaharidov TKM.

Polisaharidi Artemisia Rupestris L. (ARPS)

Xinjiang Artemisia rupestris L. je tradicionalno zdravilno sredstvo etničnih manjšin v Xinjiangu. Uporabljali so ga v različnih terapevtskih medicinskih materialih. Celotna rastlina Xinjiang AR vsebuje različne aktivne sestavine, kot so polisaharidi, flavonoidi, seskviterpeni, keto kisline, aminokisline in hlapna olja. Klinični podatki kažejo, da deluje protialergično, protibakterijsko in protivirusno (Zhang et al., 2017b). Xinjiang ARPS lahko bistveno poveča raven cepiva proti gripi HI, specifičnih protiteles IgG, podskupin celic T, proliferacijo limfocitov in izločanje citokinov. Hkrati lahko tudi bistveno poveča raven površinskih molekul dendritičnih celic (DC), zniža izražanje celic Treg in poveča odzive CTL (Zhang et al., 2017a). Xinjiang ARPS lahko tudi znatno poveča raven protiteles IgG proti slinavki in parkljevki (FMDV), podtipov IgG1 in IgG2a, ima imunski sinergistični učinek na komercialne adjuvanse proti slinavki in parkljevki ter dolgoročni zaščitni učinek. Študija mehanizma Xinjiang ARPS na DC-jih kaže, da lahko spodbuja zorenje in delovanje DC-jev s stimulacijo izražanja CD40 in CD86 DC-jev, zmanjšanjem antigenske fagocitoze in izboljšanjem sposobnosti stimulacije heterolognih T-celic (Wang et al., 2019).

Polisaharidi Cistanche Deserticola (CDPS)

Široka puščava Xinjiang Cistanche deserticola je pogosto uporabljen TCM. Spada v rod Cistanche v Lydanaceae, peščene rastline, ki parazitira predvsem na koreninah puščavskih rastlin, kot sta Haloxylon ammodendron in Tamarisk. Njegova glavna sestavina so polisaharidi in ima številne funkcije, kot so antioksidacija, protivirusna in uravnavanje imunskega sistema (Xiao et al., 2019). Široka puščava Xinjiang CDPS lahko znatno poveča raven specifičnih protiteles cepiva proti gripi, spodbuja proliferacijo limfocitov in razmerje CD4 plus, CD8 plus CD44 plus T celic.

In pomembno inducira izražanje IFN- v celicah CD4 plus, CD8 plus T in aktivira celice DC ter zmanjša izražanje Treg (Zhao et al., 2019). FMDV s CDPS široke puščave Xinjiang znatno poveča proliferacijo limfocitov, poveča izražanje površinskih molekul celic T, spodbuja izločanje citokinov IFN- in IL-4 ter spodbuja aktivacijo DC, inducira zorenje DC s spodbujanje izločanja površinskih molekul DC CD40, CD80, CD86 in MHCII. Skratka, CDPS široke puščave Xinjiang se lahko uporablja kot učinkovit adjuvans za izboljšanje humoralnega in celičnega imunskega odziva FMDV (Ba et al., 2017).

Polisaharidi cvetnega prahu Pinus Massoniana (PPPS)

Zgodnje študije so pokazale, da ima polisaharid cvetnega prahu bora Taishan Masson nizke čistosti (TPPPS) imunomodulatorne učinke (Chu et al., 2013). Kasnejše študije (Yang et al., 2015) so TPPPS injicirali z virusom aviarne influence podskupine B (ALV-B) in ptičjim Bordom, rezultati so pokazali, da je TPPPS postopno izboljšal imunsko funkcijo in razvojni status. Poleg tega smo ugotovili, da so piščanci, cepljeni s cepivom TPPPS z adjuvansom, pokazali visoko raven titrov protiteles in da so bile spremembe v citokinih, transformaciji limfocitov in številu limfocitov T v periferni krvi višje od tistih v skupini s cepivom brez adjuvansa (P <0,05) .="" ti="" rezultati="" so="" pokazali,="" da="" ima="" tppps="" dobre="" učinke="" za="" krepitev="" imunskega="" sistema.="" skupina="" s="" kombinacijo="" tppps="" in="" propolisa="" je="" pokazala="" najvišje="" titre="" protiteles="" in="" ravni="" il-2,="" stopnjo="" transformacije="" limfocitov,="" cd4="" plus="" in="" cd8="" plus="" limfocite="" t="" (guo="" et="" al.,="">

Chuanminshen violaceum polisaharidi (CVPS)

Chuanminshen violaceum je dobro prenašano, nestrupeno, pogosto uporabljeno kitajsko zeliščno zdravilo. Tradicionalno se uporablja kot tonik za krepitev telesa ter negovanje vranice in pljuč (Lin et al., 2019). CVPS poveča specifično in nespecifično humoralno imunost, stimulira proliferacijo celic T in kaže antimutagene učinke (Lin et al., 2020). Uporaba CVPS kot adjuvansa za FMDV lahko znatno poveča fagocitno sposobnost peritonealnih makrofagov, proliferacijo celic vranice in aktivnosti NK celic in CTL, pa tudi poveča titer IgG, specifičnih za FMDV, in protiteles njegovega podrazreda. Poleg tega je CVPS povečal izražanje IL-2, IFN- in IL-4 v celicah CD4 plus T in izražanje IFN- v celicah CD8 plus T. Poleg tega je CVPS izboljšal izražanje CD40 plus, CD80 plus in CD86 plus na DC. Navzgor uravnava ravni mRNA MHC-I/II in TLR-2/4 (Feng et al., 2015).

Astragalus polisaharidi (APS)

Študije so pokazale, da ima polisaharid Astragalus, ekstrahiran iz korenine Astragalusa, nizko citotoksičnost ali nima toksičnih stranskih učinkov (Jin et al., 2014). Lahko okrepi imunsko funkcijo telesa, ima protivirusne in antibakterijske učinke (Xie et al., 2016a). Zhang et al. (2010) so ugotovili, da lahko APS znatno poveča fagocitno zmogljivost peritonealnih makrofagov, proliferacijo vraničnih limfocitov, titer protiteles v serumu, proizvodnjo IL-4 in IL-10 pri miših, imuniziranih s FMDV. Skupina z visokimi odmerki je bistveno povečala izražanje CD40, CD86 in MHC-II v mišjih DC. APS lahko bistveno poveča raven protiteles v cepivu proti prašičji kugi, odstotek nevtrofilcev periferne krvi in ​​stopnjo transformacije limfocitov (Zhang et al., 2010). Kaže, da ima APS določen promocijski učinek na humoralno imunsko funkcijo pujskov. Poročali so tudi, da je APS učinkovit adjuvans za cepiva s podenoto virusa hepatitisa B in cepiva z DNK. Lahko poveča humoralni in celični imunski odziv z aktiviranjem signalne poti TLR4, spodbujanjem zorenja DC, zaviranjem izražanja transformirajočega rastnega faktorja in CD4 plus CD25 plus Foxp3 plus Tregs.

Polisaharidi Ganoderme lucidum (GLPS)

Ganoderma lucidum je vrsta bazidiomicete z različnimi farmakološkimi aktivnostmi in se že stoletja uporablja v azijski tradicionalni medicini (Lu et al., 2020). Adjuvantna aktivnost GLPS je bila obsežno raziskana in vitro in in vivo (Cor et al., 2018). Vpliv GLPS na proliferacijo limfocitov periferne krvi pri perutnini, cepljeni s cepivom proti atipični kokošji kugi (NDV), in določanje titra protiteles v serumu sta pokazala, da pomembno spodbuja proliferacijo limfocitov in zvišuje serumske titre protiteles IgG (Zhang et. al., 2014). GLPS znatno stimulira proizvodnjo protiteles, specifičnih za OVA, in sproži OVA-specifične limfocite T, da proizvajajo IFN-, in inducira OVA-specifično citotoksično T-celično imunost. To kaže, da ima GLPS, ki nima strupenih stranskih učinkov, potencialne imunske adjuvantne učinke (Liu et al., 2016).

Polisaharidi Codonopsis pilosula (CPPS)

Codonopsis pilosula, ki je sladek in pomirjujoč, neguje vranico in želodec ter spodbuja kri, je pomemben tonik TKM. Običajno se uporablja za zdravljenje bolezni, kot sta krvavitev iz maternice in gastroptoza (Sun et al., 2019). Poročali so, da ima CPPS naslednje funkcije, vključno z izboljšanjem imunskega odziva, zaviranjem stresa in drugimi biološkimi aktivnostmi (Bai et al., 2018). Vloga imunske regulacije je predvsem prilagoditev imunskega odziva telesa s spreminjanjem imunskih celic za proizvodnjo citokinov. Sun je leta 2009 izvedel študijo, v kateri so odkrili visoko raven ustrezne proizvodnje protiteles z dajanjem CPPS in OVA pri miših (Sun, 2009). V zadnjih letih je veliko poročil pokazalo, da ima CPPS močan spodbujevalni učinek na humoralno imunost, CPPS pa lahko spodbuja celično imunost z majhnim odmerkom.

Polisaharidi Lycium barbarum (LBPS)

Lycium barbarum je znano kitajsko zdravilo in užitno živilo, ki ima različne vloge v farmakologiji in bioloških procesih (Pop et al., 2020). Ena od njegovih biološko aktivnih sestavin so polisaharidi. Znano je, da ima LBPS različne imunomodulatorne funkcije in imunske adjuvantne učinke (Ding et al., 2019). Sintetični liposomi, polnjeni z OVA in LBPS, lahko inducirajo ekspresijo IFN- in TNF-A in spodbujajo antigen specifične humoralne imunske odzive, kar vodi do visokih ravni citokinov Th1 in Th2 (Su et al., 2014). Antigen hepatitisa A (HAV) je bil zmešan z LBPS in injiciran intraperitonealno v miši. Rezultati kažejo, da ima LBPS kot adjuvans za cepivo proti hepatitisu A najboljši imunski učinek, ima pa tudi sinergistični učinek z aluminijevim adjuvansom.

Drugi polisaharidi, pridobljeni iz TKM

Polisaharid Angelica Sinensis se uporablja kot adjuvans proti H9N2 cepivu za izboljšanje koagulacije krvi (Gu et al., 2020). Epimedijev polisaharid ima pomemben adjuvantni učinek na inaktivirano cepivo proti prašičjemu cirkovirusu (PCV) pri miših, kar lahko znatno poveča stopnjo transformacije limfocitov in titer protiteles imuniziranih miši (Fan et al., 2015). Polisaharidi Achyranthes bidentata lahko znatno povečajo serumske ravni IgG, odziv proliferacije vraničnih limfocitov in znatno povečajo titer protiteles v cepivu proti virusu prašičjega reprodukcijskega in respiratornega sindroma (PRRSV) (Liu et al., 2013).

IMUNOREGULACIJSKI MEHANIZEM POLISAHARIDA IZ TKM

Študije so pokazale, da imajo številni polisaharidi TKM imunomodulatorne učinke (Kiddane in Kim, 2020; slika 2) in so naravni imunomodulatorji, ki lahko aktivirajo imunske celice, kot so T/B limfociti, makrofagi in naravne celice ubijalke (NK), ter spodbujajo sproščanje različnih citokinov in nastajanje protiteles (Borazjani et al., 2018) ter aktiviranje sistema komplementa (Bao et al., 2015). Vendar je regulacija imunskih celic s polisaharidi TCM tesno povezana z regulacijo funkcij prenosa celičnega signala. S posredovanjem celičnih signalnih poti in uravnavanjem intracelularnega izražanja genov se doseže regulacija navideznih lastnosti (Abdala Diaz et al., 2019). Naslednja vsebina povzema relevantne raziskave o imunomodulatornem učinku polisaharidov TKM na živalske organizme in molekularni mehanizem v zadnjih letih ter zagotavlja referenco za bolj poglobljene raziskave o imunomodulatornem učinku in mehanizmu polisaharidov TKM ter ponuja nove ideje za razvoj novih polisaharidov TKM.

Številne študije so pokazale, da polisaharidi TKM uravnavajo delovanje in metabolizem imunskih celic prek več poti prenosa signala. To je pomemben mehanizem, s katerim polisaharidi TKM izvajajo imunomodulatorne učinke, vključno s signalom polisaharidov za aktiviranje makrofagov (slika 3) in signalnih poti limfocitov T/B, uravnavanje signalnih poti naravnih celic ubijalk in regulativne mehanizme za aktivacijo sistema komplementa.

Signalne poti, ki uravnavajo makrofage

Makrofagi na površini izražajo različne receptorje za prepoznavanje vzorcev. Ti receptorji za prepoznavanje vzorcev lahko prepoznajo rastlinske polisaharide in se nanje vežejo ter prenašajo signale v celico prek različnih poti prenosa signalov, kar povzroči niz signalnih kaskad v celici za uravnavanje sorodnega izražanja genov.

TLR2/4 posredovana pot prenosa signala

Toll-like receptorji (TLR) so razred transmembranskih proteinom podobnih receptorjev za prepoznavanje vzorcev, ki so široko izraženi na površini dendritičnih celic, makrofagov, nevtrofilcev in limfocitov (Roeder et al., 2004). Med do sedaj odkritimi člani družine Toll-podobnih receptorjev lahko le TLR2 in TLR4 vežeta glikozilirane ligande in oba igrata pomembno vlogo v prirojenem in adaptivnem imunskem sistemu. Ko se rastlinski polisaharidni ligand veže na TLR2/4, aktivira molekulo, povezano z receptorjem faktorja tumorske nekroze-6 (TRAF6) prek signalne poti, ki jo posreduje MyD88-, ali aktiviranje interferona, povezanega s Tollovim receptorjem faktor (TRIF) signalne poti (Uchiyama et al., 2015). Nato lahko aktivirani TRAF6 aktivira transdukcijo signala poti MAPK oziroma NF-κB (Yambe et al., 2020).

MAPK je visoko ohranjena serin/treonin-protein kinaza, ki se lahko aktivira z zunajcelično stimulacijo (Yuan et al., 2021). Člani družine MAPK v celicah sesalcev vključujejo predvsem ERK, JNK in p38. Ko je celica stimulirana, se MAPKKK aktivira s fosforilacijo, ta pa nadaljuje z aktivacijo MAPKK, nato pa aktivira MAPK (vključno z ERK, p38, JNK) s fosforilacijo na dvojnem mestu, fosforilirani transkripcijski faktorji, ki jih proizvaja aktivirani MAPK, vstopajo v jedro za uravnavanje transkripcije sorodnih genov (Yeom et al., 2015). Študije so pokazale, da lahko polisaharidi Poria cocos znatno spodbujajo izražanje gena iNOS in izločanje NO v mišjih celicah RAW264.7, signalna pot p38, ki jo posreduje TLR4, pa je signalna pot za polisaharide Poria cocos za aktiviranje makrofagov (Lee et. al., 2004).

Transkripcijski faktor NF-κB je nekakšen strukturno soroden transkripcijski faktor pri evkariontih, ki uravnava izražanje več kot 150 genov v celičnih procesih (Thu in Richmond, 2010). Ko je celica stimulirana, se aktivira kompleks IκB kinaze (IKK), IκB pa se fosforilira in disociira od NF-κB pod katalizo IKK, s čimer se NF-κB pretvori v aktivirano obliko, aktivirani NF-κB pa se transportira (Maijer et al., 2015). V jedru se kombinira s sorodnimi mesti DNA za spodbujanje transkripcije ciljnih genov, s čimer vpliva na transkripcijo različnih vnetnih mediatorjev in citokinov. Raziskava Lija in Xuja (2011) je pokazala, da lahko polisaharidi Polyporus umbellatus aktivirajo mišje makrofage prek signalne poti NF-κB, ki jo posreduje receptor TLR4.

Signalna pot, posredovana s CD14 in CR3

Levkocitni diferenciacijski antigen 14 (skupina diferenciacijskega antigena 14, CD14) je glikoprotein, ki obstaja na površini monocitov ali v plazmi. Je visokoafinitetni lipopolisaharidni (LPS) receptor v telesu (Wright et al., 1990). CR3 je heterodimerni glikoprotein, sestavljen iz dveh podenot CD11b in CD18, povezanih z nekovalentnimi vezmi. Je član družine integrinov levkocitov 2 in lahko prepozna -glukan (Ross in Vetvicka, 1993). CD14 in CR3 aktivirata fosfolipazo (PLC), nato aktivirata protein kinazo (PKC) in fosfatidilinozitol-3-kinazo (PI3-K) in uravnavata izražanje sorodnih genov prek MAPK ali NF-κB signalnih poti ( Šepetkin in Quinn, 2006). Polisaharid korenin Platycodon grandiflflorum lahko aktivira transkripcijo iNOS in proizvodnjo NO v makrofagih ter aktivira makrofage prek CD14 in CR3 (Shan et al., 2020).

Signalna pot, posredovana z manoznimi receptorji (MR)

MR je član družine receptorjev, podobnih lektinom tipa C, ki se v glavnem izraža v makrofagih in lahko prepozna manozo, L-fukozo in L-acetil glukozamin (Fang et al., 2021). Guo et al. ugotovili, da polisaharidi Rheum palmatum, ki vsebujejo ostanke N-acetil glukozamina, stimulirajo makrofage k izločanju TNF- preko MR receptorjev.

Signalna pot, ki jo posredujejo čistilni receptorji (SR)

SR je transmembranski glikoprotein z različnimi strukturami, ki obstaja predvsem na površini makrofagov in dendritičnih celic, lahko prepozna in veže lipopolisaharid po Gramu negativnih bakterij itd. (Murphy et al., 2005). Študije so pokazale, da je pot, po kateri receptorji SR aktivirajo makrofage, lahko skladna z receptorji CR3 (Ilchmann et al., 2010). Fukoidan lahko pomembno spodbuja sproščanje NO v celicah RAW264.7 miši divjega tipa (ki vsebujejo gen SR) in nima aktivacijskega učinka na makrofage miši s pomanjkanjem gena SR, kar kaže, da fukoidan aktivira makrofage za sproščanje NO preko receptorjev SR (Nakamura et al., 2006).

Dektin-1 posredovana signalna pot

Dektin-1 je transmembranski receptor tipa II, sestavljen iz 4 podenot (Brown et al., 2002). Zunajcelično območje je lektinu podobna regija tipa C, citoplazma pa tirozinsko aktivno področje (Bono et al., 2020). V monocitih/makrofagih je mogoče prepoznati -glukan. Potem ko se dektin-1 veže na ligand, je tirozin aktivacijski motiv (ITMA) v citoplazmi podvržen fosforilaciji tirozina pod delovanjem družine kinaz tirozina (Src) in aktivira tirozin kinazo (Syk), nato pa aktivira znotrajcelične signalne poti do povzročajo celične odzive (Guasconi et al., 2018). Polisaharidi iz spor Ganoderme lucidum lahko aktivirajo makrofage za spodbujanje sproščanja TNF- prek dektina-1 (Guo et al., 2009).

Molekularni kanali, ki jih uravnavajo T/B limfociti

Molekularni kanali rastlinskih polisaharidov za aktiviranje limfocitov T so v glavnem prek signalne poti, ki jo posreduje receptor T-celice (TCR)/CD3 kompleksnega receptorja, in nižjega signaliziranja MAPK (Dong et al., 2019). Regulacijska pot za rastlinske polisaharide za aktiviranje limfocitov B je v glavnem kombinirana z receptorjem kompleksa IgM/CD79 ali TLR2/4 na celični površini, dolvodno pot pa v glavnem regulirata dve poti prenosa signalov MAPK in NF-κB (Wu et al., 2019). Polisaharidi astragalusa (APS) lahko spodbudijo proliferacijo limfocitov B pri miših BALB/c (Shao et al., 2004).

Signalne poti, ki uravnavajo naravne celice ubijalke

Naravne celice ubijalke se lahko aktivirajo na različne načine, vključno z molekulami CD3 na površini membrane in različnimi citokini (Sheng et al., 2018). Naravne celice ubijalke imajo na površini afinitetne receptorje za IL-2, zato lahko IL-2 poveča aktivnost naravnih celic ubijalk. Topni -glukan lahko znatno poveča učinek ubijanja naravnih celic ubijalk na celice K562, to izboljšanje pa zavira protitelo CR3, kar kaže, da je lahko mesto prepoznave vezave -glukana in naravnih celic ubijalk CR3 (Vetvicka et al., 1997) .

Regulacijski mehanizem za aktivacijo sistema komplementa

Sistem komplementa se lahko aktivira po treh poteh: klasični poti, alternativni (obvodni) poti in lektinski poti. Klasična pot je prva odkrita pot aktivacije, posredovana s protitelesi. Postopek je, da se molekule IgG in IgM, vezane na antigen, uporabijo kot aktivatorji za vezavo na komplement (C)1q in zaporedoma aktivirajo C1r, C1s, C2, C4 in C3. Tvorba kaskadne encimske reakcije med C3 konvertazo in C5 konvertazo; alternativna pot ni odvisna od protiteles, C3 pa neposredno aktivirajo mikroorganizmi ali tuje snovi (Liu et al., 2011).

Cistancheprehransko dopolnilo tablete vplivajo izboljšanjeimunost

ZAKLJUČEK IN PERSPEKTIVE

Polisaharidi TCM so bili v zadnjih letih žarišče raziskav. Študije so pokazale, da imajo polisaharidi različne biološke učinke. Poleg tega ima polisaharid TCM kot naravna aktivna sestavina značilnosti nestrupenega, neškodljivega, brez ostankov in odpornosti na zdravila. Ima dober adjuvantni učinek za številna cepiva za ljudi in živali ter ima širok razpon možnosti za razvoj cepiva

Številne študije so pokazale, da polisaharidi TKM uravnavajo delovanje in metabolizem imunskih celic preko več poti prenosa signala. Regulacijski mehanizmi vključujejo polisaharide za aktiviranje makrofagov, signalne poti T/B limfocitov, uravnavanje signalne poti naravnih celic ubijalk in aktiviranje sistema komplementa. Ta mehanizem je zelo pomemben za polisaharide TKM, da imajo imunomodulatorne učinke.

Vendar pa so zaradi omejitev tehnologije ekstrakcije za sedanje polisaharide polisaharidi TCM večinoma surovi izdelki z nizko čistostjo. To je vodilo do proizvodnje različnih polisaharidov TCM, o katerih so poročali številni raziskovalci. Priporočeno odmerjanje je drugačno, poleg tega pa prinaša velike težave pri poglobljenem raziskovanju molekularnega mehanizma delovanja polisaharidov TKM, ki uravnavajo imunost živali. Hkrati je Kitajska bogata z rastlinskimi viri, polisaharidi TKM so raznoliki in obstajajo precejšnje razlike v strukturi polisaharidov iz različnih virov. Za njihove funkcije in mehanizme so potrebne nadaljnje raziskave in raziskovanje.

Učinkovitost prehranjevanjaCistancheprehransko dopolnilo tablete za izboljšanjeimunost

AVTORSKI PRISPEVKI

DW in YL sta napisala rokopis. Vsi avtorji so prispevali k članku in potrdili predloženo različico.

FINANCIRANJE

Ta pregled so podprli Nacionalna naravoslovna fundacija Kitajske (22077068), Kitajski nacionalni ključni raziskovalni in razvojni program (2018YFA0507204) in sklad NCC (NCC2020FH12).

REFERENCE

Abdala Diaz, RT, Casas Arrojo, V., Arrojo Agudo, MA, Cardenas, C., Dobretsov, S., et al. (2019). Imunomodulatorne in antioksidativne aktivnosti sulfatiranih polisaharidov iz Laminaria ochroleuca, Porphyra umbilicalis in Gelidium corneum. Mar. Biotechnol. 21, 577–587. DOI: 10.1007/s10126-019- 09905-x

Ba, X. l, Zhang, A. l, Huang, J., Cao, H., Zhao, B., in Wang, DY (2017). Adjuvantni učinek surovih polisaharidov Xinjiang široke Cistanche deserticola YCMa na cepiva proti slinavki in parkljevki pri miših. Acta Vet. Zootech. greh 48, 1535–1542.

Bai, R., Li, W., Li, Y., Ma, M., Wang, Y., Zhang, J., et al. (2018). Citotoksičnost dveh vodotopnih polisaharidov iz Codonopsis pilosula Nanny. var. Modesta (Nannf.) LTShen proti celicam človeškega hepatocelularnega karcinoma HepG2 in njegov mehanizem. Int. J. Biol. Macromol. 120 (Pt B), 1544–1550. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.09. 123

Bao, XL, Yuan, HH, Wang, CZ, Fan, W. in Lan, MB (2015). Polisaharidi iz Cymbopogon citratus s protitumorskim in imunomodulatornim delovanjem. Pharm. Biol. 53, 117–124. DOI: 10.3109/13880209. 2014.911921

Bono, C., Martinez, A., Megias, J., Gozalbo, D., Yanez, A., in Gil, ML (2020). Dektinska-1 stimulacija hematopoetskih izvornih in predniških celic se pojavi in ​​vivo in spodbuja diferenciacijo proti usposobljenim makrofagom prek posrednega celično-avtonomnega mehanizma. mBio 11:20. DOI: 10.1128/mesec. 00781-20

Borazjani, NJ, Tabarsa, M., You, S., in Rezaei, M. (2018). Čiščenje, molekularne lastnosti, strukturna karakterizacija in imunomodulatorne aktivnosti vodotopnih polisaharidov iz Sargassum angustifolium. Int. J. Biol. Macromol. 109, 793–802. DOI: 10.1016/j.ijbiomac 2017.11.059

Brown, GD, Taylor, PR, Reid, DM, Willment, JA, Williams, DL, Martinez-Pomares, L., et al. (2002). Dektin-1 je glavni receptor za beta-glukan na makrofagih. J. Exp. Med. 196, 407–412. DOI: 10.1084/jem.200 20470