S klopidogrelom povzročena nevtropenija pri 80-letnem bolniku s kronično ledvično boleznijo, ki je bil podvržen perkutanemu koronarnemu posegu: poročilo o primeru in pregled literature

Povzetek

1. Ozadje

Klopidogrel je široko uporabljen antitrombocit in deluje kot zaviralec receptorjev adenozin difosfata. Nevtropenija je redek, a resen neželeni učinek klopidogrela. Ni znano, ali je ta neželeni učinek kakor koli povezan z okvarjenim delovanjem ledvic.

2. Predstavitev primera

{{0}}-letnemu moškemu s kronično boleznijo ledvic so diagnosticirali miokardni infarkt brez elevacije ST in opravili perkutano koronarno intervencijo. Med hospitalizacijo so bolniku diagnosticirali nefropatijo, povzročeno s kontrastom, zdravili so ga simptomatsko in ga odpustili z vrednostjo kreatinina nazaj na izhodiščno. Dva tedna kasneje je bolnik prišel na urgentni oddelek z vročino in mrzlico. Popolna krvna slika je pokazala levkopenijo (0.84× 103 /mm3 ) in hudo nevtropenijo (0,13× 103 /mm3 ). Hemokulture so bile pozitivne na Pseudomonas aeruginosa. Klopidogrel smo takoj ukinili in ga zamenjali s tikagrelorjem. Bolniku so dajali imipenem in dejavnike, ki spodbujajo kolonijo granulocitov. Pacientovo število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev sta bila po štirih dneh zdravljenja v mejah normale. Bolnik je bil odpuščen po 10-dnevni hospitalizaciji in njegova popolna krvna slika je bila med nadaljnjimi pregledi normalna.

3. Sklepi

Klopidogrel je bil najverjetnejši primarni vzrok nevtropenije v našem primeru. Incidenca nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, je nizka in natančen mehanizem ni popolnoma pojasnjen. Ponujamo predloge za obvladovanje nevtropenije, povezane s klopidogrelom, in povzemamo vseh pet primerov nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Kliknite tukaj, če želite izvedeti, kaj je Cistanche in kupiti izdelke Cistanche

Ključne besede

Klopidogrel, nevtropenija, CKD, PCI.

Ozadje

Klopidogrel se pogosto uporablja kot del dvojne antitrombocitne terapije (DAPT) pri bolnikih z akutnim koronarnim sindromom ali tistih, ki so podvrženi perkutanemu koronarnemu posegu (PCI). Klopidogrel je antitrombocitno zdravilo, ki zavira vezavo adenozin difosfata (ADP) na receptor P2Y12 [1]. Klopidogrel lahko povzroči morebitne hematološke neželene učinke, nevtropenija pa je redek, a resen neželeni učinek, z opaženo incidenco 0.10 odstotkov po preskušanju CAPRIE [2]. Tukaj poročamo o primeru nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, pri bolniku s kronično ledvično boleznijo (CKD), ki je bil podvržen PCI, in povzemamo vseh pet primerov nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic.

Predstavitev primera

80-letni moški se je tri tedne pritoževal nad občasno bolečino v prsih. V tem obdobju so mu diagnosticirali miokardni infarkt brez elevacije ST (NSTEMI). Bolnik je imel v preteklosti hipertenzijo (zdravljen z amlodipinom in ramiprilom), sladkorno bolezen tipa 2 (zdravljen z glarginom, aspartom in voglibozo) in dveletno anamnezo kronične ledvične bolezni (stadij 4). Zaradi zaskrbljenosti zaradi slabšega delovanja ledvic je prejel medicinsko terapijo pred premestitvijo v našo bolnišnico. Tri tedne pred sprejemom je bil zdravljen z aspirinom (100 mg na dan), klopidogrelom (75 mg na dan) in izosorbidmononitratom (20 mg na dan).

Ob sprejemu so hematološki izvidi pokazali normalen hemoglobin (12,3 g/dL), število levkocitov (7,85 × 103 / mm3), število nevtrofilcev (5,13 × 103 / mm3) in število trombocitov (183 × 103 / mm3). Njegova izhodiščna raven kreatinina je bila 3,35 mg/dl, ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) pa 16,42 ml/min/1,73 m2. Pred načrtovano PCI je bil apliciran udarni odmerek 300 mg klopidogrela in 300 mg aspirina. Med posegom sta bila nameščena dva stenta v levo sprednjo descendentno arterijo in dva stenta v desno koronarno arterijo. Bolnik je po posegu prejel vzdrževalni odmerek klopidogrela 75 mg na dan in aspirina 100 mg na dan. Glede na njegovo nizko hitrost glomerulne filtracije (GFR) smo 24 ur pred in 24 ur po posegu aplicirali intravensko izotonično fiziološko raztopino, odmerek kontrasta za PCI pa je bil 150 ml. Zaradi majhnega izločanja urina in povišanega kreatinina (od 3,35 do 4,81 mg/dL) je bila bolniku šestkrat izvedena intermitentna vensko hemofiltracija (IVVHF) (slika 1). Njegov hemoglobin je padel z 12,3 na 6,5 ​​g/dL, kar je bilo najverjetneje posledica ledvičnih vzrokov in izgube krvi med IVVHF, zato so mu dali transfuzijo treh enot rdečih krvnih celic. Medtem je bilo število njegovih belih krvničk in nevtrofilcev v mejah normale. 10. dan po posegu PCI se je njegova količina urina povečala na 1590 ml, raven kreatinina pa se je znižala na 3,16 mg/dL (slika 1), do takrat pa smo ustavili hemofiltracijo. Nato je bil odpuščen z ravnjo kreatinina nazaj na izhodiščno vrednost 3,37 mg/dl in normalnim številom levkocitov 7,5 × 103 / mm3. Njegov seznam zdravil ob odpustu je vključeval klopidogrel (75 mg na dan), aspirin (100 mg na dan), izosorbid mononitrat (30 mg na dan), atorvastatin (20 mg na dan), karvedilol (6,25 mg dvakrat na dan), furosemid (20 mg). mg na dan) in eritropoetin (10,000 ie trikrat na teden subkutano).

Na 51. dan zdravljenja s klopidogrelom je bolnik odšel na kliniko na kontrolo brez drugih simptomov razen anoreksije, njegova popolna krvna slika pa je pokazala število levkocitov 2,5 × 103 /mm3 in število nevtrofilcev od 1.0× 1{{20}}3 /mm3. Pacientu je bilo naročeno, da pride na kliniko za natančno spremljanje celotne krvne slike. Na 55. dan zdravljenja s klopidogrelom je prišel na urgentni oddelek zaradi vročine in mrzlice s temperaturo 39,0 stopinj. Bil je zaspan, a razburljiv. Vitalni znaki so pokazali, da je bil srčni utrip 110, frekvenca dihanja 22, krvni tlak 99/58 mmHg in nasičenost z O2 100 odstotkov. Popolna krvna slika je pokazala levkopenijo (0,84 × 103 /mm3 ) in hudo nevtropenijo (0,13 × 103 /mm3 ). Ker je nevtropenična vročina potencialno smrtno nevarno stanje, je bila naša prednostna naloga začetna ocena in takojšnje zdravljenje febrilne nevtropenije. Dobili so intravensko fiziološko raztopino in dodatni kisik. Pred intravenskimi empiričnimi antibiotiki širokega spektra (imipenem/cilastatin) sta bila odvzeta dva niza hemokultur. Zaradi kritičnega stanja tega bolnika smo aplicirali subkutani faktor stimulacije granulocitnih kolonij (G-CSF). Glede na možnost z zdravili povzročene nevtropenije klopidogrela niso več uporabljali in ga je nadomestil tikagrelor (90 mg dvakrat na dan). Nadaljnji krvni testi so pokazali normalne elektrolite in teste delovanja jeter, raven kreatinina 3,96 mg/dL in povišan C-reaktivni protein 18 ng/dL. Izvedli smo več laboratorijskih testov in slikovnih študij, da bi identificirali potencialne patogene in vire okužbe. Dva kompleta hemokultur sta bila pozitivna na Pseudomonas aeruginosa, testi občutljivosti proti bakterijam pa so dokazali, da je patogen občutljiv na imipenem. Običajne virusne študije so bile negativne (CMV, EBV, gripa, HIV, virus hepatitisa). Kar zadeva vir okužbe, pacient ni imel stalnih katetrov, ni imel poškodovane kože, ni imel nobenih nepravilnosti med orofaringealnim in perirektalnim pregledom in se ni pritoževal, da nima bolečin v trebuhu ali driske. Analiza urina je bila negativna na bele krvničke. Pri avskultacijah je bilo slišati pokanje, rentgenski posnetki prsnega koša in CT-pregledi prsnega koša pa so pokazali motnosti v obliki brušenega stekla v desnem spodnjem režnju. Tako je bil primarni vir okužbe najverjetneje pljučna okužba, ki se je kasneje razvila v sepso.

Cistanche dodatek

Opravili smo temeljito diferencialno diagnozo možnih vzrokov nevtropenije. Odobljene so bile nadaljnje laboratorijske ocene, vključno z ravnmi vitamina B12 in folne kisline, avtoimunskimi protitelesi, brisi periferne krvi in ​​ultrazvokom trebuha (za izključitev splenomegalije), in vsi niso pokazali nobenih nepravilnosti. Pogosti vzroki nevtropenije pri starejših so okužba, zdravila, prehranske pomanjkljivosti, hematološke malignosti in avtoimunske motnje [3]. Prehranski vzroki so bili izključeni, saj sta bili ravni vitamina B12 in folne kisline v mejah normale. Avtoimunske motnje so bile malo verjetne zaradi negativnih avtoimunskih protiteles. Kar se tiče hematoloških vzrokov, so hiter odziv tega bolnika na zdravljenje in normalni brisi periferne krvi zmanjšali verjetnost hematoloških malignomov, ultrazvok trebuha pa je pokazal normalno velikost vranice, kar je izključilo hipersplenizem. Kar zadeva okužbe, so bile virusne serologije (CMV, EBV, gripa, HIV, virus hepatitisa) negativne, vendar so pozitivne hemokulture pokazale, da je Pseudomonas sepsa lahko potencialni vzrok za nevtropenijo. Po drugi strani pa je bila z zdravili povzročena nevtropenija še ena verjetna razlaga. Med vsemi zdravili, ki jih je uporabljal, so lahko klopidogrel, aspirin in furosemid povzročili nevtropenijo. Vendar je bil klopidogrel edino zdravilo, ki so ga prvič začeli uporabljati v zadnjih treh mesecih, zaradi česar je malo verjetno, da bi bila druga zdravila vzrok za nevtropenijo. Med tema dvema verjetnima vzrokoma bolnik ni imel vročine ali simptomov okužbe, ko je bila nevtropenija prvič odkrita na 51. dan zdravljenja s klopidogrelom. Zato je bilo bolj verjetno, da se je nevtropenija pojavila pred sepso in ne nasprotno. Poleg tega je glede na monocentrično kohortno študijo 34 odstotkov bolnikov z agranulocitozo, povzročeno z zdravili, primarno imelo septikemijo ali septični šok [4], odstotek pa se je povečal na 64 odstotkov pri starejših bolnikih [5], kar kaže, da septikemija pri bolnikih ni bila neobičajna. z nevtropenijo, ki jo povzroči zdravilo. Z uporabo Naranjo lestvice verjetnosti ADR (neželeni učinek zdravila) za tega bolnika smo dosegli rezultat 5, kar je pokazalo, da je klopidogrel verjeten vzrok [6]. Zaradi tega je bil klopidogrel najverjetnejši primarni povzročitelj nevtropenije pri tem bolniku, akutna sepsa, ki jo povzroči neustrezna rezerva kostnega mozga, pa bi lahko še poslabšala napredovanje nevtropenije.

Med hospitalizacijo smo nadaljevali s spremljanjem njegovih vitalnih znakov, popolne krvne slike, markerjev vnetja in srčnih biomarkerjev (tabela 1). Sprememba belih krvnih celic in absolutnega števila nevtrofilcev je prikazana na sliki 2. Po štirih dneh zdravljenja z G-CSF in imipenemom/cilastatinom je bil klinično stabilen z normalno temperaturo in številom belih krvnih celic, njegovo absolutno število nevtrofilcev pa je bilo obnovljeno na 3,53 × 103 /mm3. Zato so G-CSF in imipenem/cilastatin ukinili, antibiotike pa zamenjali s peroralnim moksifloksacinom, ki so ga uporabljali še štiri dni. Bolnikovo klinično stanje, temperatura, število nevtrofilcev in vnetni markerji so bili od takrat normalni. Po 10 dneh hospitalizacije je bil odpuščen in mu je bilo naročeno, naj občasno spremlja celotno krvno sliko. Prišel je na kontrolne preglede po 23 oziroma 68 dneh uporabe tikagrelorja in njegova popolna krvna slika je bila v mejah normale. Bolnik ni poročal o škodljivih učinkih, povezanih z uporabo tikagrelorja.

Razprava in sklepi

Dvojna antitrombocitna terapija (DAPT) vključuje aspirin in klopidogrel. Smernice Evropskega kardiološkega združenja predlagajo uporabo dvojne antitrombocitne terapije (DAPT) pri bolnikih z diagnozo akutnega koronarnega sindroma ali bolnikih, ki so podvrženi perkutanemu koronarnemu posegu [7]. Klopidogrel lahko povzroči morebitne hematološke neželene učinke, najpogostejša pa je krvavitev. Drugi hematološki neželeni učinki vključujejo nevtropenijo, trombocitopenijo, pancitopenijo, trombotično trombocitopenično purpuro in hemolitično uremični sindrom [8]. Po študijah CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) [2] in CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) [9] je incidenca nevtropenije pri bolnikih, zdravljenih s klopidogrelom, nizka. V preskušanju CAPRIE je bila opažena incidenca nevtropenije po uporabi klopidogrela 0,10 odstotkov, incidenca hude nevtropenije (<450/mm3 ) was 0.05%. In the CURE studies, eight patients were reported with neutropenia in the clopidogrel group, which had 6259 patients in total, and the estimated incidence of neutropenia was 0.12%. Even though neutropenia is a rare adverse event, the actual incidence could be underestimated until further investigation in large multi-center clinical trials [8].

Cistanche tubulosa

Natančen mehanizem nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, ni bil v celoti pojasnjen. Prejšnje biopsije kostnega mozga so pokazale, da lahko klopidogrel povzroči nevtropenijo z zaviranjem rasti mieloidnih kolonij [10]. Druge študije so predlagale dva možna mehanizma, vključno s kumulativno toksičnostjo in idiosinkratično reakcijo [11]. Bilo je več študij o možnih mehanizmih nevtropenije, ki jo povzroča tiklopidin. Tiklopidin in klopidogrel sta tienopiridina prve oziroma druge generacije. Imajo podobno strukturo, vendar ima tiklopidin veliko večjo stopnjo pojavnosti nevtropenije (2,1 odstotka) [12]. Tus, tiklopidin in klopidogrel imajo lahko podobne mehanizme, ki vodijo do nevtropenije. Ono idr. [13] so predlagali, da ima tiklopidin zaviralni učinek na enoto, ki tvori kolonije v kulturi (CFU-C), neposredno in odvisno od odmerka. To je lahko posledica lokalnega povečanja prostaglandina E1, ki ga proizvaja tiklopidin, ali pa je posledica imunološkega mehanizma [14]. Maseneni idr. [15] so pokazali, da presnovki tienopiridinov, ki jih tvori mieloperoksidaza, povzročijo toksičnost nevtrofilnih granulocitov. Ti metaboliti so povzročili kopičenje reaktivnih kisikovih vrst in celično apoptozo.

According to Wu et al. [10], who summarized 12 cases from 2000 to 2014, the median age of clopidogrel-associated neutropenia patients was 65 years old. On average, neutropenia was detected after using clopidogrel for 22 days (ranging from 7 to 48 days), and the median neutrophil count at the time of onset was 479/mm3 (ranging from 0 to 1600/mm3 ). The recovery time was four days in those treated with G-CSF, while the recovery time was six days in those who were not treated with G-CSF. In our case, neutropenia was detected on the 51st day of clopidogrel therapy with a neutrophil count of 1000/ mm3, and the nadir of the neutrophil count was 130/mm3. We stopped clopidogrel therapy, switched to ticagrelor, and used empiric broad-spectrum antibiotics to treat sepsis. Several factors are correlated with poor prognosis in patients with drug-induced neutropenia, including age>65 let, že obstoječe sočasne bolezni (zlasti ledvična insuficienca), septikemija in absolutno število nevtrofilcev<100/mm3 [16–18]. Due to multiple poor prognostic factors, we used G-CSF treatment in this patient. The patient's neutrophil count recovered in four days. Even though neutropenia is an infrequent adverse effect of clopidogrel, clinicians should always keep its possibility in mind and check complete blood count during patient follow-ups. In summary of the reported cases, the presenting symptoms range widely from normal being with no chief complaints to moderate tiredness to critical neutropenic fever. As for management, clopidogrel should be discontinued, and G-CSF could be used in patients with poor prognostic factors to speed the recovery time. Prevention of secondary infections and timely treatment of sepsis is a critical part of management as well. If neutropenic fever occurred, possible pathogens and sources of infection should be identified, and temperature, complete blood count, and inflammatory markers should be followed up to decide treatment duration.

Pregledi literature predlagajo uporabo več drugih antitrombocitov, ko se pojavi nevtropenija, povezana s klopidogrelom, vključno s prasugrelom, cilostazolom in tikagrelorjem [19–21]. Prasugrel spada med tienopiridinske antitrombocite in ima podobno obročasto strukturo kot pri klopidogrelu in tiklopidinu [19]. V preskušanju TRITON-TIMI 38 je bila incidenca nevtropenije manj kot 0,1 odstotka v skupini s prasugrelom, medtem ko je bila incidenca 0,2 odstotka v skupini s klopidogrelom [22]. Po drugi strani je tikagrelor netienopiridinski antitrombocit, cilostazol pa selektivni zaviralec fosfodiesteraze III. Njihove strukturne razlike od klopidogrela lahko podpirajo njihovo uporabo pri nevtropeniji, povezani s klopidogrelom. V našem primeru smo izbrali tikagrelor, ker ni bilo poročil o nevtropeniji, ki bi jo povzročil tikagrelor. Po prehodu na tikagrelor sta bila pri našem bolniku število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev v normalnem območju. Vendar pa ni soglasja o tem, katero zdravilo je bolje izbrati, ko se pojavi nevtropenija, ki jo povzroča klopidogrel, in potrebnih je še več dokazov.

Cistanche kapsule

Naš bolnik je poseben po tem, da je imel kronično ledvično bolezen (stadij 4) in je trpel za nefropatijo, ki jo povzroča kontrast. Po pregledu vseh poročil o primerih nevtropenije, povezane s klopidogrelom iz Pubmeda, smo našli skupno štiri primere bolnikov s kronično ledvično boleznijo. Naslednja tabela (tabela 2) povzema te štiri primere poleg našega bolnika. Povprečni čas nastopa nevtropenije pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo je bil 36 dni. Klopidogrel se presnavlja v jetrih v svoje aktivne presnovke in izloča skozi ledvice [23]. Čeprav lahko tienopiridini povzročijo nevtropenijo na način, ki je odvisen od odmerka, še vedno ni znano, ali je ta neželeni učinek povezan z okvarjenim delovanjem ledvic. Skrbno klinično in hematološko spremljanje je ključnega pomena za bolnike, zdravljene s klopidogrelom, zlasti v prvih enem do dveh mesecih pri bolnikih s kronično boleznijo ledvic [24]. Poleg tega je raven kreatinina v serumu > 1,36 mg/dl eden od slabih prognostičnih dejavnikov nevtropenije, ki jo povzroči zdravilo [17], zato je treba bolnike s kronično ledvično boleznijo skrbno spremljati in nemudoma zdraviti.

Skratka, klopidogrel je bil najverjetnejši primarni vzrok nevtropenije pri tem bolniku. Incidenca nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, je nizka in natančen mehanizem ni popolnoma pojasnjen. Ni znano, ali je ta neželeni učinek povezan z okvarjenim delovanjem ledvic. Povzemamo vseh pet primerov nevtropenije, ki jo povzroča klopidogrel, pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic. Priporočeno je skrbno klinično in hematološko spremljanje bolnikov, zdravljenih s klopidogrelom.

Vpliv Cistanchisa na prehrano ledvic

Ledvice so vitalni organ, odgovoren za vzdrževanje ravnovesja tekočin, filtriranje odpadnih snovi in ​​uravnavanje krvnega tlaka. Zdravje in prehrana ledvic sta ključnega pomena za splošno dobro počutje. Cistanchis, znan tudi kot Cistanche ali Rou Cong Rong, je zelišče, ki se običajno uporablja v tradicionalni kitajski medicini za hranjenje ledvic in spodbujanje zdravja ledvic. V zadnjih letih se povečuje zanimanje za morebitne koristi Cistanchis pri prehrani ledvic.

Cistanchis je bogat z bioaktivnimi spojinami, kot so feniletanoidni glikozidi, polisaharidi in alkaloidi, ki naj bi prispevali k njegovim terapevtskim učinkom. Raziskave so pokazale, da ima Cistanchis antioksidativne lastnosti, ki pomagajo zaščititi ledvice pred oksidativnim stresom in poškodbami, ki jih povzročajo škodljivi prosti radikali. Oksidativni stres je glavni dejavnik, ki prispeva k različnim boleznim ledvic.

Poleg tega je bilo ugotovljeno, da Cistanchis kaže protivnetne učinke. Kronično vnetje v ledvicah lahko povzroči progresivno okvaro in oslabljeno delovanje ledvic. Z zmanjšanjem vnetja lahko Cistanchis pomaga preprečiti ali upočasniti napredovanje bolezni ledvic.

Drug način, na katerega lahko Cistanchis spodbuja prehranjevanje ledvic, je izboljšanje krvnega obtoka in povečanje oskrbe ledvic s hranili. Zdrav pretok krvi je bistvenega pomena za učinkovito delovanje ledvic in dostavo vitalnih hranil.

Poleg tega so poročali, da Cistanchis povečuje aktivnost nekaterih encimov in beljakovin, ki sodelujejo pri regeneraciji in popravljanju ledvic, s čimer podpira regeneracijo ledvičnega tkiva in pomaga pri okrevanju po poškodbah ledvic.

Medtem ko obstoječe raziskave kažejo na obetavne koristi Cistanchis pri prehrani ledvic, je pomembno opozoriti, da so potrebne nadaljnje študije, vključno s kliničnimi preskušanji, za potrditev teh ugotovitev in določitev optimalnega odmerka in dolgoročnih učinkov. Poleg tega se morajo posamezniki z ledvičnimi motnjami ali tisti, ki jemljejo zdravila, posvetovati s svojim zdravstvenim delavcem, preden Cistanchis vključijo v svoj režim zdravljenja.

Skratka, Cistanchis je pokazal potencial pri spodbujanju prehrane ledvic s svojimi antioksidativnimi, protivnetnimi in regenerativnimi lastnostmi. Vendar je potrebnih več raziskav, da bi v celoti razumeli njegove mehanizme delovanja ter ugotovili njegov profil učinkovitosti in varnosti.

Reference

1. Sharis PJ, Cannon CP, Loscalzo J. Antitrombocitni učinki tiklopidina in klopidogrela. Ann Intern Med. 1998; 129 (5): 394–405.

2. Usmerjevalni odbor CAPRIE. Randomizirano, slepo preskušanje klopidogrela v primerjavi z aspirinom pri bolnikih s tveganjem za ishemične dogodke (CAPRIE). Lanceta. 1996;348(9038):1329–39.

3. Boksar LA. Kako pristopiti k nevtropeniji. Hematol Am Soc Hematol Educ Progr. 2012; 2012: 174–82.

4. Andrès E, Maloisel F, Kurtz JE, Kaltenbach G, Alt M, Weber JC, Sibilia J, Schlienger JL, Blicklé JF, Brogard JM, et al. Sodobno zdravljenje agranulocitoze, povzročene z zdravili brez kemoterapije: monocentrična kohortna študija 90 primerov in pregled literature. Eur J Intern Med. 2002; 13 (5): 324–8.

5. Andrès E, Noel E, Kurtz JE, Henoun Loukili N, Kaltenbach G, Maloisel F. Življenjsko nevarna idiosinkratična z zdravili povzročena agranulocitoza pri starejših bolnikih. Zdravila Staranje. 2004; 21 (7): 427–35.

6. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P, Ruiz I, Roberts EA, Janecek E, Domecq C, Greenblatt DJ. Metoda za ocenjevanje verjetnosti neželenih učinkov zdravil. Clin Pharmacol Ther. 1981; 30 (2): 239–45.

7. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V, Filippatos G, Hamm C, Head SJ, Jüni P, et al. 2014 Smernice ESC/EACTS o revaskularizaciji miokarda: delovna skupina za revaskularizacijo miokarda Evropskega kardiološkega združenja (ESC) in Evropskega združenja za kardio-torakalno kirurgijo (EACTS) Razvito s posebnim prispevkom Evropskega združenja za perkutane kardiovaskularne posege ( EAPCI). Eur Heart J. 2014; 35 (37): 2541–619.

8. Almsherqi ZA, McLachlan CS, Sharef SM. Nekrvavitveni stranski učinki klopidogrela: ali so velika multicentrična klinična preskušanja podcenila njihovo pojavnost? Int J Cardiol. 2007; 117 (3): 415–7.

9. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK. Učinki klopidogrela poleg aspirina pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi brez dviga spojnice ST. N Engl J Med. 2001; 345 (7): 494–502.

10. Wu CW, Wu YJ, Wu CC. Nevtropenija, povezana s klopidogrelom: prikaz primera in pregled literature. Am J Ther. 2016;23(5):e1197-1201.

11. Andres E, Perrin AE, Alt M, Goichot B, Schlienger JL. Febrilna pancitopenija, povezana s klopidogrelom. Arch Intern Med. 2001;161(1):125.

12. Quinn MJ, Fitzgerald DJ. Tiklopidin in klopidogrel. Naklada. 1999; 100 (15): 1667–72.

13. Ono K, Kurohara K, Yoshihara M, Shimamoto Y, Yamaguchi M. Agranulocitoza, ki jo povzroča tiklopidin, in njen mehanizem. Am J Hematol. 1991;37(4):239–42.

14. Taher A, Ammash Z, Dabajah B, Nasrallah A, Mourad FH. Aplastična anemija, ki jo povzroča tiklopidin, in hitro okrevanje z G-CSF: poročilo o primeru in pregled literature. Am J Hematol. 2000;63(2):90–3.

15. Maseneni S, Donzelli M, Brecht K, Krähenbühl S. Toksičnost tienopiridinov na humane nevtrofilne granulocite in limfocite. Toksikologija. 2013;308:11–9.

16. Juliá A, Olona M, Bueno J, Revilla E, Rosselló J, Petit J, Morey M, Flores A, Font L, Maciá J. Z drogami povzročena agranulocitoza: prognostični dejavniki v seriji 168 epizod. Br J Haematol. 1991; 79 (3): 366–71.

17. Andrès E, Maloisel F. Idiosinkratična z zdravili povzročena agranulocitoza ali akutna nevtropenija. Curr Opin Hematol. 2008;15(1):15–21.

18. Maloisel F, Andrès E, Kaltenbach G, Noel E, Martin-Hunyadi C, Dufour P. Napovedni dejavniki hematološkega okrevanja pri življenjsko nevarni agranulocitozi, povzročeni z zdravili brez kemoterapije. Študija 91 bolnikov iz enega centra. Presse Med. 2004;33(17):1164–8.

19. Shah R, Keough LA, Belalcazar-Portacio A, Ramanathan KB. Tikagrelor kot alternativa pri nevtropeniji, povezani s klopidogrelom. Trombociti. 2015; 26 (1): 80–2.

20. Khangura S, Gordon WL. Prasugrel kot alternativa za nevtropenijo, povezano s klopidogrelom. Lahko J Cardiol. 2011;27(6):869.e869-811.

21. Montalto M, Porto I, Gallo A, Camaioni C, Della Bona R, Grieco A, Crea F, Landolf R. S klopidogrelom povzročena nevtropenija po koronarnem stentiranju: ali je cilostazol dobra alternativa? Int J Vasc Med. 2011;2011:867964.

22. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, et al. Prasugrel v primerjavi s klopidogrelom pri bolnikih z akutnimi koronarnimi sindromi. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–15.

23. Balamuthusamy S, Arora R. Hematološki neželeni učinki klopidogrela. Am J Ther. 2007; 14 (1): 106–12.

24. Suh SY, Rha SW, Kim JW, Park CG, Seo HS, Oh DJ, Ro YM. Nevtropenija, povezana z uporabo klopidogrela pri bolniku s kronično odpovedjo ledvic, ki je bil podvržen perkutanemu koronarnemu in perifernemu posegu. Int J Cardiol. 2006; 112 (3): 383–5.

25. Chemnitz J, Söhngen D, Schulz A, Diehl V, Scheid C. Smrtna toksična odpoved kostnega mozga, povezana s klopidogrelom. Eur J Haematol. 2003;71(6):473–4.

26. Akcay A, Kanbay M, Agca E, Sezer S, Ozdemir FN. Nevtropenija zaradi klopidogrela pri bolniku s končno odpovedjo ledvic. Ann Pharmacother. 2004;38(9):1538–9.

Yannan Pan 1, Bing Liu 2, Junmeng Liu 2, Wei Zhuang 3, Qing He 2 in Ming Lan 2

1 Medicinska fakulteta Pekinške univerze Health Science Center, Peking, Kitajska.

2 Oddelek za kardiologijo, Pekinška bolnišnica, Nacionalni center za gerontologijo, Peking, Kitajska.

3 Oddelek za medicinsko onkologijo, Nacionalni center za raka/Nacionalni klinični raziskovalni center za raka/bolnišnico za raka, Kitajska akademija medicinskih znanosti in Peking Union Medical College, Peking, Kitajska.