Trenutno stanje nevroprotekcije pri prirojenih srčnih napakah, 1. del
Mar 06, 2024
Povzetek:
Nevrološki izpadi so resna in pogosta posledica prirojene srčne bolezni (CHD). Čeprav njihovi osnovni mehanizmi niso bili v celoti opredeljeni, so njihove manifestacije dobro znane in se razume, da vztrajajo v odrasli dobi.
Obstaja določena povezava med nevrološkimi izpadi in spominom, vendar vsi nevrološki izpadi ne poškodujejo spomina. Nekateri posamezniki z nevrološkimi izpadi se lahko izognejo ali zmanjšajo težave s spominom z aktivnim obvladovanjem in ustreznim zdravljenjem.
Pri nekaterih okvarah spomina, ki jih povzročajo nevrološki izpadi, kot so Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen itd., čeprav bodo povzročile resen upad kognitivnih funkcij, jih je še vedno mogoče obnoviti z nekaterimi učinkovitimi farmakološkimi zdravljenji, kognitivnim treningom in rehabilitacijskimi zdravljenji. Bolnikom lahko močno zmanjša simptome in izboljša kakovost življenja.
Poleg tega nam lahko nekatera pozitivna vedenja in metode pomagajo izboljšati spomin, kot so dobre spalne navade, zdrava prehrana, primerna vadba in ohranjanje optimističnega odnosa. Vse to je mogoče spremeniti in izboljšati s svojimi prizadevanji.
Skratka, čeprav obstaja določena povezava med nevrološkimi izpadi in spominom, če se aktivno odzivamo in ustrezno zdravimo ter sprejmemo pozitiven življenjski slog, lahko izboljšamo svoj spomin in kakovost življenja ter pozdravimo boljšo prihodnost. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.
Kliknite Spoznajte načine za izboljšanje delovanja možganov
Razvoj terapij za obravnavanje ali preprečevanje teh pomanjkljivosti je ključnega pomena za zmanjšanje prihodnje obolevnosti in izboljšanje kakovosti življenja. V tem pregledu želimo povzeti trenutni status nevroprotektivne terapije pri CHD.
Z raziskovanjem sedanjih raziskav v predoperativnih, intraoperativnih in pooperativnih fazah obravnave pacientov bomo opisali obstoječa klinična in laboratorijska prizadevanja ter trenutna prizadevanja, ki potekajo na tem raziskovalnem področju.
Ključne besede: prirojena srčna napaka; nevroprotekcija; možgani; srčne anomalije; nevrološki izpad.
1. Uvod
Prirojena srčna bolezen (CHD) je vodilni vzrok smrti v otroštvu med vsemi znanimi prirojenimi napakami, saj se pojavi pri 8 od 1000 živorojenih [1,2]. Vendar pa se je umrljivost zaradi koronarne bolezni zaradi izboljšanih diagnostičnih načinov, boljših kirurških tehnik in napredka v intenzivni negi zmanjšala [3, 4].
Zdaj bo večina otrok, ki jih prizadene CHD, dočakala odraslost, kar dokazuje več kot 50-odstotno povečanje stopenj razširjenosti pri odraslih od leta 2000 do 2010 [3]. To povečanje stopenj preživetja je povzročilo ustrezen premik fokusa raziskav s kratkoročnega preživetja na dolgoročno obolevnost in rezultate kakovosti življenja [5,6].
Nevrorazvojni primanjkljaji so pogosta in ključna posledica pri bolnikih s kritično KBS, ki prispevajo k dolgotrajni obolevnosti, ki se začne v otroštvu in vztraja v odrasli dobi [3,6–10]. Razširjenost in resnost takšnih pomanjkljivosti sta povezani z večjo kompleksnostjo CHD in ocenjujejo, da dosežejo incidenco približno 50 % pri dojenčkih [6, 11].
Natančneje, manifestacije nevrorazvojnih pomanjkljivosti vključujejo oslabljeno kognicijo, grobo in fino motoriko, socialno interakcijo, komunikacijo in izvršilne funkcije ter impulzivno vedenje in nepazljivost [6,12–14], kot je predstavljeno v naslednjih kliničnih študijah.
1.1. Bostonsko sojenje za aretacijo obtočil
Longitudinalne študije, ki so spremljale bolnike s CHD v otroštvu, so prinesle dragocene informacije o nevrorazvoju. Boston Circulator Arrest Trial je bila enocentrična longitudinalna študija, ki je sledila kohorti bolnikov z retrotranspozicijo velikih arterij (d-TGA), pri katerih je bila opravljena operacija arterijskega stikala (NCT03073122) [10,15,16].
V povojih svojih bolnikov so Bellinger et al. poročali o številnih nevrorazvojnih izzivih, vključno z nižjimi rezultati na Bayleyjevi lestvici razvoja dojenčka in podstandardnimi izraznimi jezikovnimi zmožnostmi [17]. V otroških letih se je nadaljeval ta vzorec nenormalnega nevrorazvoja, razvidnega iz opazovanj nižjega inteligenčnega kvocienta (IQ), slabših rezultatov pri matematiki in branju, slabših rezultatov spomina, oslabljenih vizualno-prostorskih spretnosti, povečane razširjenosti vedenjskih težav in nezrele motorične funkcije.
Pomembna je bila ugotovitev, da je več kot tretjina kohorte prejela popravne storitve v šoli [13,14]. Spremljanje pri starosti 16 let je pokazalo podobne ugotovitve z vztrajnimi nevrodeficiti in oslabljenim psihosocialnim, telesnim in čustvenim zdravjem [10,18].
Druga študija, izvedena v Bostonski otroški bolnišnici, je opazila podobne nevrorazvojne rezultate pri kohorti 156 bolnikov, ki so bili podvrženi Fontanovim postopkom za patofiziologijo enega prekata. Nižji rezultati inteligenčnega kvocienta, individualni dosežki, spomin in izvršilne funkcije ter povečana incidenca hiperaktivnosti s pomanjkanjem pozornosti (ADHD), anksioznih motenj in nenormalnosti MRI so bili vzporedni z ugotovitvami d-TGAcohort [19,20].
1.2. Poskus rekonstrukcije enega prekata
Rezultate, ki so v skladu s temi, so opazili tudi v preskušanju rekonstrukcije enega samega prekata (NCT02692443). Nedavno objavljeni 6-letni podatki o rezultatih iz preskušanja SVR so razkrili okvare v prilagodljivem vedenju, kakovosti življenja, funkcionalnem statusu in prilagodljivih spretnostih v kohorti novorojenčkov z enojno anomalijo desnega prekata [21,22].
Pojavnost teh primanjkljajev presega običajno populacijo z blagimi in hudimi motoričnimi motnjami, ki se pojavljajo pri 6 oziroma 11-krat večji od običajne stopnje pojavnosti, medtem ko je razmerje verjetnosti za okvaro izvršilne funkcije, o kateri poročajo starši, 4,37 v primerjavi z normativnimi kontrolami [23]. ,24].
Ta poročila podpirajo številne druge študije, ki opisujejo podobne rezultate za kognitivne, motorične in vedenjske vidike nevrorazvoja [25–30]. Dejansko so ti primanjkljaji pogosti in niso specifični za posamezen podtip CHD.
1.3. Dejavniki tveganja, povezani z nevrološkimi pomanjkljivostmi pri otrocih s CHD
Vzroki nevrorazvojnih pomanjkljivosti, povezanih s CHD, so kumulativni, večfaktorski in sinergistični (slika 1) [5]. Genetske komponente so nedvomno glavni dejavnik pri razvoju CHD in tudi ključno prispevajo k bolnikovi ranljivosti za nevrološke poškodbe [5,31,32].
Poleg tega je v in utero fazi kronična fetalna hipoksija, ki je posledica nenormalne fiziologije in spremenjenih regulacijskih poti, v veliki meri odgovorna za nezreli razvoj možganov [33,34].
Vzpostavitev povezave med cerebralno hipoksijo in zmanjšanim volumnom možganov ter slabšimi nevrorazvojnimi izidi pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi je bila ključni element pri prizadevanju za razvoj predoperativnega nevroprotektivnega zdravljenja, katerega cilj je obravnavati nezadostno dostavo kisika do ploda (slika 2) [34, 35].
Približno 25 % novorojenčkov s CHD bo potrebovalo korektivni srčni kirurški poseg v prvem letu življenja in bodo izpostavljeni tveganju za nevrološke poškodbe, povezane s kardiokirurgijo, zlasti kadar je potreben kardiopulmonalni obvod (CPB) [36–38].
CPB povzroča sindrom sistemskega vnetnega odziva, ishemično-reperfuzijsko in reoksigenacijsko poškodbo ter posledično vnetje, posredovano z mikroglijo, in povečan oksidativni stres, kar vse prispeva k visoki incidenci poškodbe bele snovi (WMI), opažene pri novorojenčkih in dojenčkih s CHD po operaciji [39]. ,40]. Čeprav je treba mehanizme, ki stojijo za WMI, še jasno opredeliti, so možne tarče za nevroprotektivno terapijo. Pooperativno so dejavniki, ki prispevajo k nevrorazvojni zamudi, širši.
Okolje, socialno-ekonomski status in pojavnost okužb so dejavniki, ki vplivajo na zorenje in rast vseh dojenčkov, ne samo tistih s KBS [5, 41–44]. Kljub temu je njihov pomen v populaciji bolnikov, ki so že izpostavljeni tveganju nevrorazvojnih pomanjkljivosti, povečan in je treba raziskati, da bi določili optimalne metode za spodbujanje zdrave rasti.
Resnost in razširjenost nevrorazvojnih pomanjkljivosti v populaciji CHD zahtevata terapije v vsaki fazi zdravljenja bolnika, da preprečimo nevrološke poškodbe in spodbudimo nevrorazvoj. Tukaj pregledujemo nedavne študije, ki ponazarjajo trenutni status nevroprotektivnega zdravljenja pri CHD z analizo obstoječih strategij v materinem, perioperativnem in pooperativnem stadiju oskrbe pacientov (tabela 1, slika 3).
2. Materina nevroprotekcija-klinične študije
2.1. Hiperoksija matere
Kronična hipoksija je ključni motilec fetalnega nevrorazvoja pri CHD. Pred kratkim so Lawrence et al. je pojasnil vlogo kronične hipoksije pri nevroloških poškodbah z uporabo fetalnega modela ovce.
Pokazali so, da je kronična hipoksija v njihovem modelu umetne maternice zmanjšala nevronsko gostoto in oslabila mielinacijo pri plodu, kar je podobno podobnim ugotovitvam, opaženim pri novorojenčkih s CHD [45].
Te nevrološke motnje je mogoče oslabiti z dopolnitvijo oskrbe s kisikom. Prejšnje študije so preučevale možnost povečanja ravni kisika v plodu s hiperoksigenacijo matere in potrdile njeno izvedljivost z opaženimi posledičnimi povečanji oksigenacije ploda [46,47].
Ena klinična študija v Kanadi se je pred kratkim začela za raziskovanje učinkov dodatnega materinega kisika v 3. trimesečju pri materah, pri katerih je bilo ugotovljeno, da imajo plodovi neko obliko KBS (https://clinicaltrials.gov/\protect\leavevmode@ifvmode\kern.5em {}ct2/show/NCT03944837, dostopno 3. novembra 2021). Z masko se dovaja 10 do 15 L/min kisika, kar za kratek čas zviša fetalne ravni kisika na tiste, ki jih doseže novorojenček s spontanim dihanjem.
Čeprav nevrorazvoj ni neposredno opredeljen kot končna točka, bodo rezultati meritev cerebralne dostave kisika, cerebralne porabe kisika, oksimetrije glavnih žil, volumetrije plodovih možganov in velikosti možganov zagotovili dragocene informacije o fizioloških učinkih materine hiperoksigenacije.
2.2. progesteron
Čeprav njegov natančen celični mehanizem še ni znan, je več študij na živalih pokazalo, da imajo progesteron in njegovi presnovki nevroprotektivno vlogo v razvijajočih se možganih [48]. V modelu akutne hipoksije pri ovcah je bilo ugotovljeno, da je alopregnanolon, presnovek progesterona prek encimskega delovanja 5 -reduktaze, reguliran navzgor in povezan z opazovanim nevroprotektivnim odzivom po uvedbi akutne možganske hipoksije [49].
Ločen poskus je to ugotovitev potrdil z opazovanjem kasnejšega povečanja nevroloških poškodb po inhibiciji 5 -reduktaze s finasteridom [50]. Poleg tega ista skupina ni pokazala povečanja koncentracije alopregnanolona v možganih ploda ovce po 20 dneh kronična hipoksija, ustvarjena z modelom placentarne insuficience pri brejih ovcah, kar kaže na možen koristen učinek uporabe alopregnanolona tudi v kroničnem hipoksičnem stanju [51].
Preiskava WMI in nezrelosti možganov v modelu kronične hipoksije pri novorojenčkih pri podganah, ki je bila uporabljena za posnemanje dojenčkov s cianotično CHD, je dala podobno pozitivne rezultate. V skupini, zdravljeni s progesteronom, so v primerjavi s kontrolno skupino opazili povečanje teže možganov ter večje motorične in koordinacijske sposobnosti [48]. Poleg tega je bil progesteron vpleten v zorenje oligodendrocitov, proliferacijo matičnih celic oligodendrocitov in spodbujanje mielinizacije prek neposredne interakcije z receptorji progesterona [52].
Ker ti učinki progesterona obravnavajo celične mehanizme nevroloških poškodb, opaženih pri srčno-žilnih boleznih, se izvaja klinični prevod teh študij. Trenutno v ZDA poteka randomizirano preskušanje 2. faze za oceno dajanja progesterona v 3. trimesečju pri materi, ki nosi plod s KBS (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02133573, dostopno 3. novembra 2021).
S končnimi točkami, ki posebej preučujejo nevrorazvojne rezultate in zorenje možganov z MRI, bo ob zaključku doseženo temeljitejše razumevanje učinkov progesterona na nevroprotekcijo.
2.3. Profilaksa s topiramatom
Topiramat je antagonist receptorjev -amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kisline (AMPA), odobren za zdravljenje parcialnih in generaliziranih epileptičnih napadov. Nedavno je bilo dokazano, da ima topiramat potencial zdravljenje hipoksično-ishemične encefalopatije z zmanjšanjem osnovnih prekomerno ekscitatornih mehanizmov nevronske poškodbe s povečano aktivnostjo gama maslene kisline (GABA) in zmanjšano aktivnostjo glutamata za obravnavo čezmerne proizvodnje glutamata v možganih [53].
Združevanje rezultatov študije, ki so dokazali njegovo nevroprotektivno sposobnost in sposobnost ohranjanja oligodendrocitov pri travmatičnih možganskih poškodbah (TBI), možganski kapi, epilepsiji in modelih periventrikularne levkomalacije, s poročili o izboljšani dolgoročni kogniciji, spominu in oslabljenem WMI, kadar se uporablja v tandemu s terapevtsko hipotermijo, je je topiramat pognal v fazo kliničnega preskušanja [54–57].
Filippi et al. je pred kratkim poročal o rezultatih randomiziranega randomiziranega kontrolnega preskušanja faze 2, ki ocenjuje topiramat pri novorojenčkih s hipoksično-ishemično encefalopatijo (HIE) [58]. V svoji študiji so opazili nepomemben padajoči trend v stopnjah razvoja epilepsije v skupini, zdravljeni s topiramatom, v primerjavi s kontrolno skupino, vendar brez pomembne razlike v umrljivosti in hudi nevrorazvojni motnji.
Vendar pa je bila ta študija omejena zaradi majhnega števila v prvotni kohortandi in zmanjšanja velikosti vzorca za eno tretjino zaradi nepravilne randomizacije.
Ločena študija, ki je bila zaključena leta 2017 in preučuje učinke profilakse s topiramatom pri dojenčkih s KBS na srčni operaciji, bo zagotovila več informacij o uporabnosti topiramata posebej pri KBS, pa tudi o prihodnji usmeritvi tega posega (https://clinicaltrials.gov/ct2/show). /NCT01426542, dostopno 3. novembra 2021).
For more information:1950477648nn@gmail.com
