Odmerek naredi strup

Večina genov povzroča bolezen, ko je delovanje vsaj ene kopije gena moteno (npr. mutacije zaradi izgube funkcije) ali ogroženo (npr. misense mutacije). Okrepitev funkcije, ki je posledica povečanega odmerka genskega produkta, je manj pogost mehanizem vzročne zveze bolezni. Nevrologi poznajo Charcot-Marie-Toothovo bolezen tipa 1A, ki jo povzroča podvajanje gena PMP22.

Kliknite za Genghis Khan cistanche za Alzheimerjevo bolezen

Podvojitve genov so dobro znane tudi pri nevrodegenerativnih boleznih, kot je podvojitev gena za amiloidni prekurzorski protein (APP), kar povzroči zgodnjo Alzheimerjevo demenco (AD) in cerebralno amiloidno angiopatijo (CAA), ter povečanje števila kopij sinukleina alfa gen, SNCA, ki povzroča demenco z Lewyjevimi telesci ali demenco zaradi Parkinsonove bolezni. APP, 1, ki se nahaja na kromosomu 21, je gen, ki proizvaja amiloidni prekurzorski protein (APP).

To je membranski protein, ki se pretvori v manjše podenote, vključno z A, z zaporednim proteolitičnim procesiranjem, ki ga olajšajo - in -sekretaze.2 Prekomerna ekspresija produkta gena APP povzroči znatno povečanje dolgih izooblik A, kar prevlada nad normalnimi procesi očistka možgani. Predpostavlja se, da povzroča radiotoksičnost (CAA) in nevralno sinaptično toksičnost (AD).

Tako povečano odmerjanje APP, ki povzroča upad kognitivnih sposobnosti, je bilo ugotovljeno kot glavni vzrok zgodnjega nastopa AD pri ljudeh z Downovim sindromom (trisomija 21), kjer je povečan odmerek gena APP.3 Zdaj so poročali o več primerih podvajanja gena APP v ljudje z zgodnjim nastopom AD. V tej številki Neurology® Genetics Grangeon et al.4 predstavljajo poročilo o primeru, pri katerem so pri 41-letnem moškem z epizodno izgubo spomina pri 39 letih ugotovili, da ima novo heterozigotno potrojitev gena APP, večina verjetno podedoval po očetu.

Čeprav so bile podvojitve gena APP opisane že prej, je to poročilo o podvajanju. Pri probandu v tem poročilu se je razvila okvara spomina, povezana z lobarnimi mikrokrvavitvami, ugotovljenimi na MRI. Njegovi biomarkerji CSF so pokazali znižane ravni amiloida- 42 s povečanimi ravnmi skupnega tau in fosforiliranega tau. Izpolnjeval je klinična diagnostična merila verjetne AD, povezane z značilnostmi nevrološkega slikanja, skladnimi s CAA.

Zanimivo je, da je imel njegov oče epileptične napade in ponavljajoče se možganske krvavitve, ki so se začele v njegovih poznih tridesetih, cerebralna biopsija pa je pokazala obilne perivaskularne amiloidne usedline. Očetove klinične značilnosti in preiskave so bile prav tako skladne z AD z zgodnjim nastopom in verjetnim CAA. Umrl je v starosti 48 let, DNK pa ni bila na voljo za analizo.

Analiza messenger RNA (mRNA) v študiji Grangeona et al. poudarja pomen občutljivosti na odmerek genskega produkta APP. Z uporabo digitalne kapljične PCR z reverzno transkripcijo so lahko pokazali, da se je potrojitev gena pri njihovem bolniku prevedla v sorazmerno povečano izražanje APP. Bolnik s triplikacijo (4 kopije namesto pričakovanih 2 kopij gena APP) je imel podvojitev ravni mRNA APP.

Čeprav niso mogli narediti neposredne primerjave z bolniki s podvojitvami APP, so ljudje s podvojitvami (3 kopije APP) poročali o 1,5-kratnem povečanju ravni mRNA APP. Starost ob pojavu simptomov pri bolnikih je tudi nekoliko nižja od prejšnjih poročil o podvajanju APP (37 in 39 let v primerjavi s 39–65 leti), kar bi lahko kazalo na korelacijo resnosti s povečanim odmerkom gena.

Moč študije je v jasni fenotipizaciji in kvantifikaciji mRNA v probandu. Na žalost sta bila v tem rodovniku na voljo samo 2 družinska člana, pri čemer je potrditev potrojenosti APP prisotna le pri enem od njiju. Nadaljnje genetske analize, vključno s pregledovanjem drugih genov za tveganje AD in CAA, bi bile pomembne za resnično razumevanje kliničnega izražanja, povezanega s povečanim številom kopij gena APP.

To je še posebej pomembno, saj so nekatere študije na živalih pokazale, da se lahko povečano cerebralno odlaganje A pojavi pri trisomiji 21 neodvisno od dodatne kopije APP, kar kaže, da lahko drugi geni v kromosomu 21 vplivajo na to pot.5 Poleg tega to poročilo o primeru ne odkriva nobenih novo luč na patofiziologijo CAA pri večini ljudi s CAA in kognitivnim upadom, pri katerih se število kopij APP ne poveča.

Za klinične zdravnike, ki sodelujejo pri oskrbi bolnikov z močno družinsko anamnezo CAA in AD z zgodnjim nastopom, je glavno sporočilo te študije, naj razmislijo o napotitvi na formalno genetsko testiranje za variacije števila kopij gena APP. Številne komercialno dostopne vrste genskih panelov naslednje generacije morda nimajo zmogljivosti za istočasno iskanje različic števila kopij in zato lahko zgrešijo to diagnozo. Če laboratorij ne pokriva analize različic števila kopij, je treba organizirati poseben test, kot je pomnoževanje sonde, odvisno od kromosomske mikromreže ali multipleksne ligacije.

Kljub velikim kliničnim preskušanjem, ki so usmerjena v A in njegove poti, modifikacija bolezni za AD trenutno ostaja nedosegljiva. 6,7 Poligenski in večfaktorski prispevki k poznemu nastopu AD so norma, vendar bodo monogenske oblike z zgodnjim nastopom verjetno imele koristi od nenehnega prizadevanja za amiloidne poti v kliničnih preskušanjih.

Poleg tega učinek modulatorjev poti A ni bil posebej raziskan pri posameznikih s povečanim odmerkom gena APP, kar omogoča nove možnosti zdravljenja z uporabo pristopa natančne medicine. Študije, kot je ta, odpirajo vrata za razumevanje tako patologije kot potencialnih modifikatorjev bolezni v tej edinstveni podskupini bolnikov.

Ali lahko Cistanche zdravi Alzheimerjevo bolezen?

Obstaja nekaj dokazov, ki nakazujejo, da bi Cistanche lahko imela potencialne koristi pri Alzheimerjevi bolezni. Cistanche vsebuje različne fitokemikalije in bioaktivne spojine, za katere se je izkazalo, da imajo nevroprotektivne učinke in lahko pomagajo zmanjšati vnetje in oksidativni stres v možganih, ki naj bi prispevala k razvoju Alzheimerjeve bolezni.

Reference

1 Revesz T, Holton JL, Lashley T, et al. Genetika in molekularna patogeneza sporadičnih in dednih cerebralnih amiloidnih angiopatij. Acta Neuropathol. 2009;118(1): 115-130.

2. Thinakaran G, Koo EH. Trgovina, predelava in delovanje amiloidnih prekurzorskih beljakovin. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.

3. Mrak RE, Griffin WS. Trisomija 21 in možgani. J Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63(7):679-685.

4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S, et al. Zgodnji nastop cerebralne amiloidne angiopatije in Alzheimerjeve bolezni, povezane s triplikacijo lokusa APP. Neurol Genet. 2021;7(5):e609.

5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C, et al. Trisomija človeškega kromosoma 21 poveča odlaganje amiloida beta neodvisno od dodatne kopije APP. možgani. 2018; 141(8):2457-2474.

6. Alves S, Fol R, Cartier N. Strategije genske terapije za Alzheimerjevo bolezen: pregled. Hum Gene Ther. 2016;27(2):100-107. 7. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Klinična preskušanja novih zdravil za Alzheimerjevo bolezen. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.

Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD, in Aamira Huq, MBBS, FRACP