Nastajajoči scenarij črevesno-možganske osi: Terapevtski ukrepi novega igralca Kefir proti nevrodegenerativnim boleznim 1. del

Povzetek:

Dejstvo, da milijoni ljudi po vsem svetu trpijo za Alzheimerjevo boleznijo (AD) ali Parkinsonovo boleznijo (PB), dvema najpogostejšima nevrodegenerativnima boleznima (ND), je bil stalni izziv za znanost.

Parkinsonova bolezen je pogosta nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilna motorična nevropatija kot glavna manifestacija, na področju spomina pa se kaže kot oslabljena izvršilna funkcija in kognitivna okvara. Kljub temu je za bolnike s Parkinsonovo boleznijo ohranjanje in izboljšanje spomina še vedno izjemno pomemben del, saj je povezan z ohranjanjem življenjskih in socialnih sposobnosti.

Ljudem s Parkinsonovo boleznijo lahko pomagamo ohraniti in izboljšati spomin na veliko načinov. Najprej je zelo potreben učinkovit trening. Profesionalni terapevti za kognitivno rehabilitacijo lahko razvijejo programe usposabljanja za bolnike, ki ciljajo na različne vrste spomina, kot so prostorski spomin, jezikovni spomin, vizualni spomin itd. Te vaje lahko pomagajo bolnikom s Parkinsonovo boleznijo okrepiti njihovo mišljenje in pozornost ter izboljšati stabilnost njihovega spomina.

Drugič, zmerna vadba je tudi učinkovit način za izboljšanje spomina. Bolniki s Parkinsonovo boleznijo lahko pomagajo izboljšati povezave med možganskimi nevroni in spodbujajo prenos in shranjevanje informacij z izvajanjem ustreznih vaj, kot sta neprekinjena hoja in gimnastika. Poleg tega so pomembne tudi dobre spanje in prehranjevalne navade, saj lahko pomagajo bolnikovim možganom, da dobijo dovolj počitka in energije, da se lahko spomin v celoti ohrani.

Končno ima tudi optimističen odnos pomembno vlogo pri izboljšanju spomina. Pri soočanju z ovirami in težavami, ki jih povzroča Parkinsonova bolezen, lahko ohranjanje pozitivnega odnosa pomaga bolnikom premagati nizko samopodobo in depresijo, izboljšati samozavest in izboljšati spomin.

Če povzamemo, čeprav se bolniki s Parkinsonovo boleznijo soočajo s številnimi izzivi v spominu, lahko kljub temu ohranijo dober spomin z ustreznimi metodami, učinkovitim usposabljanjem in ohranjanjem zdravega načina življenja. Pomembno je, da vsi ohranite pozitiven odnos in verjamete, da lahko premagate vse, kar povzroča Parkinsonova bolezen, in vaše življenje bo boljše! Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz več aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite Know za izboljšanje kratkoročnega spomina

V zadnjih dveh desetletjih so bila razvita nova orodja. Takoj so jih vključili v rutino v številnih laboratorijih, a najdragocenejši znanstveni prispevek je bilo »prebujanje« črevesne mikrobiote.

Motnje v črevesni mikrobioti, kot je neravnovesje med koristnimi/patogenimi učinki in zmanjšanje raznolikosti, lahko povzročijo prehod nezaželenih kemikalij in celic v sistemski obtok. Pred kratkim je bil ovrednoten tudi potencialni učinek probiotikov na obnavljanje/ohranjanje mikrobiote v zvezi s proizvodnjo pomembnih metabolitov in vitaminov, izključitvijo patogenov, zorenjem imunskega sistema in celovitostjo pregrade črevesne sluznice.

Zato je fokus tega pregleda razprava o razpoložljivih podatkih in zaključek, kaj je bilo doseženo v zadnjih dveh desetletjih. Ta perspektiva spodbuja razvoj programa naslednjih korakov, ki so potrebni za pridobitev potrditve s kliničnimi preskušanji o obsegu učinkov kefirja v velikih vzorcih.

Ključne besede: oksidativni stres; vnetje; nevrodegenerativne bolezni; kefir; kronični žariščni encefalitis;angiotenzin II; avtonomni živčni sistem; črevesna mikrobiota.

1. Uvod

Za nevrodegenerativne bolezni (ND) je značilna počasna in postopna degeneracija aksonov in nevronov različnih področij centralnega živčnega sistema (CŽS), kar ima za posledico gibalne in/ali kognitivne motnje.

Te kompleksne motnje so tesno povezane z oksidativnim stresom in vnetjem, ki sta dve glavni sistemski stanji, ki poslabšata nevrodegeneracijo [1,2].

Ta pregled je osredotočen na razpravo o terapevtskih koristih probiotičnega kefirja pri oksidativnem stresu in vnetju, ki pomembno prispevata k kroničnim nevralnim motnjam, vključno s Parkinsonovo boleznijo (PD), Alzheimerjevo boleznijo (AD), demenco in epilepsijo. Kljub nenehnemu iskanju za učinkovite multidisciplinarne pristope in nevroprotektivne terapije [3,4], je ND še neozdravljiva in bolniki s temi boleznimi podležejo visokim zdravstvenim stroškom.

Na podlagi trenutnih podatkov se ocenjuje, da te motnje prizadenejo 50 milijonov ljudi po vsem svetu, predvsem v državah z nizkim in srednjim dohodkom [5]. Ocenjuje se, da se vsake 4 sekunde pojavi nov primer, napovedi pa kažejo, da bo leta 2050 zaradi staranja prebivalstva število obolelih za temi boleznimi doseglo 115,4 milijona [6].

2. Črevesna mikrobiota: izjemna vojska borcev za obrambo gostitelja

V zadnjih 10 letih je bilo opaženo izjemno povečanje števila eksperimentalnih in kliničnih študij, katerih namen je bil razumeti interakcije med mikrobi, ki živijo v gostiteljevem črevesju [6–8].

Kot je navedeno v črtnih grafih na sliki 1, ki so bili zgrajeni na podlagi števila objavljenih člankov, so indeksirani na platformi PubMed. Spodnji graf na sliki 1 prikazuje, da je črevesna mikrobiota stara 20 let, kar je razvidno iz nekaj člankov, objavljenih leta 2000, in števila člankov, ki so bili objavljeni leta 2020.

Črta, ki označuje razvoj člankov, povezanih s probiotiki, ima podoben naklon in velikost. Razlog za tako naraščajoče število člankov na tem področju je lahko v tem, da so se številni raziskovalci, ki delajo s pristopi, ki temeljijo na "omiki", pridružili ali ustvarili nove priložnosti na področju mikrobiote [6–9]. Zato se biomedicinske znanosti soočajo z novimi priložnostmi in perspektivami za nove privlačne scenarije.

Na podlagi analize genetskega zaporedja vzorcev mekonija in iztrebkov [10] je splošno mnenje, da se črevesna mikrobiota začne pri novorojenčku pod vplivom zdravstvenega stanja prenatalnega zdravja matere, gestacijske starosti, načina poroda, načina hranjenja. kakovost okolja in izpostavljenost toksinom (glej sliko 2, shematski časovni potek razvoja črevesne mikrobiote od dojenčkov do starejših ljudi) [10–14].

Torej, ko je bila vzpostavljena ustrezna sestava, bi lahko simbiotsko skupnost obravnavali kot neverjetno legijo 109 do 1012 bojevnikov, sestavljenih iz petih glavnih fil.

Prva vloga črevesne mikrobiote je zaščititi gostitelja pred patogenimi mikroorganizmi in nevtralizirati učinke toksinov in/ali zdravil [12–14]. Druga vloga je zagotoviti esencialne metabolite/vitamine, olajšati absorpcijo ionov in molekul ter tako ustvariti dodaten vir energije za kolonocite [15].

Na primer, prehranske komponente, absorbirane skozi različne segmente tankega črevesa, zagotavljajo kratkoverižne maščobne kisline (SCFA) in prispevajo k zmanjšanju vnosa hrane, povečanju porabe energije in izboljšanju občutljivosti za inzulin (za podrobnosti glejte drugje [16,17]).

Tretja faza je povezana s trofičnimi procesi (rast in diferenciacija) linij epitelijskih celic, ki so pomembne za razvoj in zorenje imunskega sistema, ki se začne v fetalnem življenju [18]. Glede na to, da so lahko s staranjem povezane bolezni posledica sprememb v zgodnjem obdobju leta življenja (slika 2) je analiza mikrobiote pri dojenčkih postala zanimiva tema [14,19].

Pomembno je poudariti, da lahko neustrezna mikrobna kolonizacija v tem obdobju povzroči disbiozo, ki vpliva na zdravje v odrasli dobi.

Kot je prikazano na sliki 2, bodo materine motnje, kot so hipertenzija, preeklampsija, debelost in prezgodnji porod, vplivale na sejanje črevesne mikrobiote novorojenčka. Zdrava nosečnost podpira razvoj imunskega sistema ploda v prvih letih življenja [13,20], kar je pomembno, saj je razvoj imunskega sistema ključni pogoj za dolgoročno preživetje.

V zvezi s tem obstaja soglasje, da proces staranja, povezan s poškodbo DNK, pomembno vpliva na razvoj in resnost ND. Čeprav mekonij novorojenčkov že kaže obilico tipov in veliko raznolikost vrst, je treba vzpostaviti referenčne smernice normalnih vrednosti za izdelavo zdravstvenih poročil [19].

Kot je prikazano na sliki 2, lahko na sestavo črevesne mikrobiote pri novorojenčku vplivajo zaporedni dejavniki: način poroda (vaginalni ali carski rez), vrsta prehrane (formula v primerjavi z dojenjem) in izpostavljenost okolja onesnaževalcem (npr. bisfenolu A). ) [14,20,21] in toksini [22,23]. Poleg tega je znano, da v tem obdobju življenja pride do zorenja s črevesjem povezanega limfoidnega tkiva (GALT) [24].

V otroštvu je črevesna mikrobiota vmesni posrednik med notranjimi in zunanjimi dejavniki, saj pristop genetskega zaporedja kaže raznoliko sestavo vzajemnih bakterij in kvasovk [19]. Ti mikroorganizmi ščitijo gostitelja in področja, ki so povezana z doseganjem imunske homeostaze ob zrelosti, kar je znano kot "eubioza".

Nasprotno pa je izraz "disbioza" povezan z neravnovesjem med zaščitnimi in patogenimi mikroorganizmi, zaradi česar je gostitelj dovzeten za različne napadalce, kar zagotavlja nezdrave metabolite in različne imunske rezultate [25]. Zato so cilji tega pregleda razpravljati o možnih mehanizmih, s katerimi lahko proces staranja vodi v ND in v drugih primerih zaščiti osebo za več kot eno stoletje.

Nedavno so epidemiološke študije ocenile, da se bo leta 2050 svetovno prebivalstvo, starejše od 60 let, povečalo za 100 % [26], kar pomeni, da bi lahko v enakem razmerju naraslo tudi veliko število s staranjem povezanih nevrodegenerativnih in kardiometabolnih bolezni [27]. V mnogih državah so ljudje vseh starosti pod vplivom globalizacije in so na žalost opustili tisočletno "zdravo prehrano" (npr. sredozemske in azijske prehranjevalne piramide; glej Genesis 25:8 v Svetem pismu) zaradi nezdravega zahodnjaka. -tipa prehrane [28–30], kar velja za negativen dejavnik.

Ugotovljeno je, da je uravnotežena mikrobiota odvisna od dobrega prehranskega vnosa (bogato z vlakninami, zelenjavo in sadjem z izločanjem žolčnih kislin, ki ga spremlja zmanjšan vnos L-karnitina, lipopolisaharidov (LPS) in živalskih maščob). Nekateri dokazi kažejo, da so prehranjevalne navade gostitelja determinante oksidativnega stresa in vnetja.

Natančneje, dieta z nizko vsebnostjo beljakovin je bila povezana z visokimi ravnmi Bifidobacterium in Lactobacillusspecies [31]. V zvezi s tem nizke ravni Bacteroidetes in Clostridium ohranjajo SCFA združljive z dobro oblikovano in selektivno črevesno pregrado (povečanje izločanja sluzi s tesno spojno celovitostjo), s čimer se prepreči posledično prekomerno telesno težo [32]. Zanimivo je, da pogoji podhranjenosti vodijo do neravnovesja Bifidobacterium in Lactobacillus [32], kar olajša rast fakultativnih anaerobov, ki prispevajo k disbiozi [16,33].

Poleg prehrane velja tudi, da je črevesna mikrobiota zelo občutljiva na staranje, onesnaževala, higieno in druge okoljske dejavnike, kot so kajenje, visok vnos alkohola in/ali neaktiven način življenja (kot je prikazano na sliki 2). Mikrobiota se razlikuje gastrointestinalni trakt (majhne in velike porcije) [34].

Vendar pa glavni metabolizem mikrobov poteka v luminalnem delu debelega črevesa, kar potrjuje uporabo vzorcev blata za analizo sestave/razporeditve mikrobov z mikrobiološkimi, biokemičnimi ali genetskimi pristopi.

Although a "gold standard" signature of healthy gut microbiota does not exist, our group currently considers a richness of> 400 species and a general diversity of>7 kot pomembne kazalce stabilnosti črevesja. Zato je zaradi velikih razlik med preiskovanci različnih narodnosti, spolov, starosti in fizioloških stanj še vedno treba določiti natančnejši indeks za boljšo analizo.

Kljub temu izzivu upoštevamo prisotnost vsaj štirih zaščitnih vrst: Lactobacillus spp. (1 do 6 %) [35], Akkermansia muciniphila (1 do 5 %) [36], Faecalbacterium prausnitzi (5 do 12 %) [37] in Bifidobacterium spp. (1 do 6 %) [38].

Despite the finding of the great variability in the dominant phyla Firmicutes and Bacteroidetes in healthy individuals, the relative percentage could also be used as an index of abundance [10]. In clinical practice, the most relevant marker of gut eubiosis can be calculated by the abundance of Firmicutes and Bacteroidetes (F plus B), in the range of 85–95%, and their proportion (F/B) has an index of approximately >0.7 [5]. 

Drug dokaz je, da večina starejših zdravih posameznikov kaže delež Firmicutes/Bacteroidetes (~0.6) [39]. Po drugi strani pa se pogosto opaža, da lahko nezdravo staranje povzroči disbiozo [40,41].

Da zaključimo to vprašanje, je pomembno prepoznati pomen morfofunkcionalne črevesne celovitosti meje epitelijske stene, prekrite s sluzjo, da se prepreči vstop patogenov in nezaželenih kemikalij, pridobljenih s prehrano, v sistemski obtok.

Drugi dejavniki, kot so neustrezna zaščitna proizvodnja mucina, disfunkcija dendritičnih celic, nenormalne tesne povezave (ogrožanje imunskega sistema) in zmanjšana proizvodnja bioaktivnih spojin, pridobljenih iz hrane, ki jih fermentirajo črevesni mikroorganizmi, so prav tako tipični fenotipi disbioze [42].

3. Os črevesja in možganov: izjemen napredek in priložnosti za izboljšanje zdravljenja disbioze

Refleks črevesne mikrobiote in možganskega loka komunicira dvosmerno (preko neposrednega avtonomnega živčnega sistema, imunoloških in nevroendokrinih poti), kar je pomembna struktura v patofiziologiji nevrodegenerativnih motenj, kot so AD, epilepsija in PD, pri čemer se patofiziologija pojavi predvsem, ko črevesna mikrobiota je disfunkcionalna [43–45].

Zdi se, da prevladujoča povezava poteka skozi vagusni živec, ki je sestavljen iz približno 80 % aferentnih (senzoričnih) in 20 % eferentnih (motoričnih) vlaken, ki povezujejo visceralne organe z možgani [44–47]. Poleg tega, znan kot "križišče nevroimunskih interakcij" (glej [43]), je ta živec pomemben senzor sprememb v presnovkih mikrobiote, ki prenaša črevesne informacije v centralni živčni sistem [48].

Na splošno lahko ta sistem združuje kognitivne in motorične funkcije, kar omogoča sprožitev prilagojenega ali neustreznega odziva. Novi dokazi kažejo, da obstaja aholinergična protivnetna pot skozi vagalna živčna vlakna (skozi refleks vagus–vagalni refleks), ki spodbuja funkcionalno celovitost tesnega stika med enterociti in se tako izogiba ranljivosti puščanja črevesja, ki ga povzroči disbioza [43,45].

Po drugi strani pa lahko vnosi iz zunanjih stresnih situacij (npr. reakcije "boj ali beg"), ki vključujejo periakveduktalno sivo snov [49, 50], amigdalo in hipotalamus, zavirajo aktivnost vagalnega živca. Disfunkcija teh struktur je lahko posledica disbioze, ki ogroža gastrointestinalni trakt in sproži gastrointestinalne motnje (npr. sindrom razdražljivega črevesa in vnetna črevesna bolezen) in/ali ND, kot je opisano zgoraj [45,51].

Vpliv mikrobiote na enterično povezane nevrone presega sodelovanje vagalnega živca. Poudariti moramo tudi pomembno vlogo, ki jo ima kombinacija glukokortikoidov in kateholaminov pri homeostazi črevesja. V zvezi z glukokortikoidi obstajajo dokazi, ki kažejo, da lahko črevesna mikrobiota modulira s stresom povezan hormon kortikosteron (kortizol pri ljudeh). Na primer, Sudo et al. [52] je pokazalo, da je dodajanje probiotikov zmanjšalo kortikosteron pri miših brez klic.

V potrditev teh podatkov so pri glodavcih brez mikrobov opazili hiperkortizolizem [53]. Še vedno pa je treba razjasniti možne poti, vključene v to kompleksno dvosmerno razmerje, ki povezuje možgane, črevesno mikrobioto in delovanje skorje nadledvične žleze, ki so tesno povezani [54, 55]. Vzporedno je več nedavnih študij pokazalo, da lahko nekatere vrste bakterij proizvajajo kateholamine (npr. norepinefrin), kar prav tako prispeva k simpatični odzivnosti [56, 57].

Zanimivo je, da je leta 2020 druga skupina pokazala možen "od mikrobiote odvisen" regulator v črevesju, ki lahko aktivira simpatično pot skozi vezje črevesje-možgani [58]. Z delovanjem preko komplementarnega mehanizma je tudi znano, da je črevesna disbioza lahko vključena v čezmerno aktivacijo renin-angiotenzinskega sistema [59–61] in potenciranje ciljnih celic, ki izražajo receptorje alfa/beta.

Zato se zdi razumno, da obstaja "začaran krog" med črevesjem in avtonomnim živčnim sistemom [62]. V zadnjih letih smo se osredotočili na kardiovaskularne/ledvične bolezni in probiotične dodatke z uporabo kefirja.

Čeprav bo več podrobnosti o kefirju in njegovih koristih na ND obravnavanih v drugem razdelku, je pomembno prikazati več neposrednih/posrednih simpatikolitičnih mehanizmov, opaženih v naših eksperimentalnih raziskavah pri miših in podganah po izpostavljenosti koristnim bakterijam (slika 3).

4. Medsebojna povezava možganov, srca in ledvic: vloga kefirja

Odnos med možgani in srčno-žilnim sistemom je bil nenehno v središču osnovnih in kliničnih raziskav. Ob koncu tega stoletja je odkritje renina odprlo nove poti za integrativno razmerje med možgani in cirkulacijskim sistemom.

Tukaj smo ponovno pregledali prejšnje študije, ki so pokazale integrativne pike, ki povezujejo živčni sistem z ledvicami, srcem in krvnimi žilami [47,64,66], in razpravljali o njegovih dvosmernih sistemskih interakcijah (glej sliko 3).

Domnevamo, da je razširjenost sočasne disavtonomije avtonomnega živčevja, vaskularne disfunkcije in visokega krvnega tlaka patofiziološko stanje, ki lahko v kombinaciji s cerebrovaskularnimi motnjami prispeva k ali poslabša trenutno AD in druge kronične ali akutne povezane bolezni.

Ta pregled poudarja terapevtske učinke kefirja na prekomerno aktivnost terenin-angiotenzinskega sistema (RAS), neravnovesje avtonomnega živčnega sistema in oslabitev endotelijske disfunkcije, opažene pri različnih eksperimentalnih modelih hipertenzije [9,63,64].

Po približno 200 letih eksperimentalnih in kliničnih raziskav, ki so privedle do odkritja RAS, velja angiotenzin II za eno najbolj integrativnih endogenih snovi v človeškem telesu [67–72]. Homeostatsko delovanje RAS zagotavljajo ledvični senzorji za zmanjšan natrij in volumen, kar vodi do proizvodnje renina v vensko kri in nato do sinteze angiotenzina I [69–72].

Ta peptid se pretvori v bioaktivni oktapeptid angiotenzin II z encimom za pretvorbo angiotenzina (ACE), ki spodbuja hipertenzivne učinke [73–76]. Trenutno vse več dokazov dokazuje integrirano povezavo med RAS in avtonomnim živčnim sistemom, ki pomembno prispevata k na etiologijo hipertenzije (glej sliki 1 in 3) [50,77].

Pred približno 30 leti je naš laboratorij v modelu hipertenzije, odvisnem od angiotenzina (2K1C), dokazal, da je simpatična aktivnost presegla prevlado vagalnega sistema, ki nadzoruje srčni utrip, kar vključuje tudi povečanje srčnega ritma in moči [78]. Podobno kot druge raziskovalne skupine, smo bili pred izzivom, da v naše glavno raziskovalno področje vključimo integrativna delovanja med možgani, ledvicami in kardiovaskularnim sistemom, da bi razumeli etiologijo primarne in sekundarne hipertenzije [68,69,73,74].

Nedavno je bilo objavljeno razmerje med živčnim nadzorom krvnega tlaka in črevesno mikrobioto. Naša skupina in drugi so zadnja leta posvetili raziskovanju razmerja med črevesno disbiozo in hipertenzijo [14,41,63,64,79,80].

Za raziskavo učinkovitosti probiotičnega kefirja so bili uporabljeni živalski modeli (miši in podgane) esencialne in renovaskularne hipertenzije. V modelu spontano hipertenzivne podgane (SHR) je bilo dokazano, da je kronično dajanje kefirja (osem tednov) povzročilo znatno zmanjšanje hipertenzije in izboljšalo endotelijsko disfunkcijo z vzpostavitvijo neravnovesja ROS/NO [7].

Kasneje je ta ista skupina v istem eksperimentalnem modelu dokazala, da ta probiotik ščiti tudi pred učinki okoljskega onesnaževalca [14]. Poleg tega je kefir pokazal podobne učinke kot farmakološki zaviralci ACE [7,14]. Zanimivo je, da je to aktivnost proti ACE [65] in antiaterogeni učinek (slika 4) [80] mogoče doseči celo z uporabo topne nemikrobne frakcije kefirja. Monteiro in sodelavci so nedavno objavili dokument, ki prikazuje antihipertenzivno delovanje probiotičnega kefirja [63]. .

Avtorji so jasno pokazali, da kefir preprečuje visok krvni tlak z ledvično in sistemsko inhibicijo RAS pri hipertenzivnih podganah 2K1C (glej sliko 3). Drugi izjemni učinki kefirja v tem eksperimentalnem modelu vključujejo izboljšanje strukture nefrona in endotelne disfunkcije, oslabitev visokih ravni ROS (plazemsko in ledvično tkivo) in poškodovano arhitekturo površine aorticendotelija [63].

For more information:1950477648nn@gmail.com