Endotelijski glikokaliks kot tarča ishemije in reperfuzijske poškodbe pri presaditvi ledvice – kam smo prišli tako daleč?
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 in Evangelia Dounousi1,*
Povzetek:
Poškodba endotelijskega glikokaliksa kot posledica ishemije in/ali reperfuzijske poškodbe (IRI) poledvicapresaditevje prišla v središče pozornosti raziskav zaradi možnih povezav z zapoznelim delovanjem presadka, akutno zavrnitvijo in dolgotrajno disfunkcijo alogenskega presadka. Razpad endotelijskega glikokaliksa, ki ga povzroči IRI, je ključni dogodek, ki razgaljene endotelne celice izpostavi nadaljnjim vnetnim in oksidativnim poškodbam. Namen našega pregleda je predstaviti trenutno razpoložljive podatke okompleksenpovezave med izločanjem komponent glikokaliksa, kot so sindekan-1, hialuronan, heparan sulfat in CD44, z aktivacijo zapletenih odzivov imunskega sistema, vključno s toll-podobnimi receptorji, citokini in pro-vnetnimi transkripcijskimi faktorji. Prikazani so tudi dokazi o načinih zaščite endotelijskega glikokaliksa in posledično vzdrževanju endotelijske permeabilnosti ter nove nefroprotektivne molekule, kot je sfingozin-1 fosfat (S1P). Čeprav napredek v tehnologiji omogoča vizualizacijo in analizo endotelijskega glikokaliksa, so trenutno razpoložljivi dokazi večinoma eksperimentalni. Stalni napredek pri razumevanju kompleksnega vpliva IRI na endotelijski glikokaliks odpira novo dobo raziskav na področjuorganpresaditevin klinične študije so izjemnega pomena za prihodnost.
Ključne besede: ledvicapresaditev; endotelijski glikokaliks; ishemija in/ali reperfuzijska poškodba; vnetje; imunski odzivi
Cistanche tubulosa preprečuje bolezni ledvic, kliknite tukaj za vzorec
1. Uvod
Ledvicapresaditev, izbrano zdravljenje v končni faziledvicabolezni, je v primerjavi z dializo povezana z izjemnimi izboljšavami v prognozi bolnikov, vključno s preživetjem, srčno-žilnimi izidi in kakovostjo življenja [1,2]. Kljub vzdržnim trendom izboljšanja v zvezi z dolgoročnim preživetjem ledvičnega alogenskega presadka so stopnje kronične izgube presadka po prvem letu popresaditevostajajo precejšnje [3,4]. Poleg imunoloških krivcev, vključno z neusklajenostjo in preobčutljivostjo humanega levkocitnega antigena (HLA), vrsto darovalca ledvice, dolgotrajno imunosupresijo ter sočasnimi boleznimi, kot sta arterijska hipertenzija in dislipidemija, obsežne študije kažejo, da so perioperativni dejavniki vpleteni v povečano tveganje za dolgotrajna odpoved alogenskega presadka [5–11]. Ishemija in/ali reperfuzijska poškodba (IRI) v ledvicahpresaditevje v ospredju kot kritični dejavnik tveganja, povezan ne le z zgodnjimi zapleti, kot je zapoznelo delovanje presadka v okolju postishemične akutne tubularne nekroze, temveč tudi z akutno zavrnitvijo in dolgotrajno disfunkcijo alogenskega presadka [12]. IRI je vsaj do neke mere neizogiben pojav, ki se pojavi med presaditvijo ledvice. Čeprav izraz v svojem bistvu označuje motnjo krvnega sorodnika, kljub temu obstaja množica prepletajočih se patofizioloških poti, ki so podlaga za kompleksne patološke in klinične posledice te entitete [13–15].
V literaturi je na voljo veliko informacij oledvicaIRI, vključno s številnimi eksperimentalnimi in kliničnimi študijami, ki poskušajo osvetliti zapletene mehanizme, vključene v njegovo patogenezo, kot tudi njegove glavne tarče, vaskularni endotelij in epitelijske celice ledvičnih tubulov. Med drugim je negativno nabita, z ogljikovimi hidrati bogata gelasta struktura, znana kot endotelijski glikokaliks, ki leži na meji med krvjo in endotelijem, prišla v središče obsežnih raziskav zaradi svoje temeljne vloge pri vzdrževanju endotelijske homeostaze. . Glikokaliksa ne smemo obravnavati kot zgolj mešanico proteoglikanov, glikoproteinov in glikolipidov. Ima ključno modulatorno vlogo pri delovanju endotelija, ne samo zaradi svojih biomehanskih lastnosti, ki uravnavajo transdukcijo strižne napetosti v endotelij, ampak tudi zaradi svoje sestave, ki vključuje beljakovine, ki sodelujejo pri pritrjevanju in migraciji celic, rastne faktorje, kemokine, mediatorje oksidativni stres in koagulacijski faktorji [16].
2. Cilji in metode
Namen našega pregleda je predstaviti trenutno razpoložljive podatke o zapletenih povezavah med izločanjem komponent glikokaliksa, kot so sindekan-1, hialuronan, heparan sulfat in CD44, z aktivacijo zapletenih odzivov imunskega sistema, vključno z kot so receptorji, citokini in pro-vnetni transkripcijski faktorji. Prikazani so tudi dokazi o načinih zaščite endotelijskega glikokaliksa in posledično vzdrževanju endotelne permeabilnosti ter nove nefroprotektivne molekule, kot je sfingozin-1fosfat (S1P). V skladu s tem smo v elektronskih bazah podatkov, vključno s PubMed, Medline in Cochrane, preiskali vse publikacije o solidnih organih.presaditevozledvica/presaditev ledvice ter ishemija in reperfuzijska poškodba ter akutnaledvicapoškodbe in endotelijski glikokaliks, sindekan, hialuronan, heparan sulfat, CD44, do novembra 2020. Vključili smo tako eksperimentalne kot originalne klinične študije. Poleg tega smo ročno preiskali reference vsake pomembne študije in pregledali članke za dodatno objavo.
3. IRI na prvi pogled
Ishemija in reperfuzijska poškodba predstavlja stalen in velik izziv v perioperativnem obdobju priledvicapresaditev. Časovna pot dogodkov, ki določajo obseg IRI v tem okolju, od možganske smrti in s tem povezane hiperaktivnosti simpatičnega živčnega sistema do tople ishemije po kleščenju ledvičnih žil in hladne ishemije po hlajenju presadka do implantacije in reperfuzije presadka, ima skupno imenovalec, ki je opredeljen z zmanjšano oskrbo ledvičnega tkiva s kisikom in hranili [13]. Preklop na anaerobno glikolizo, ki sledi, ne zadosti energijskim zahtevam ledvičnih celic, kar vodi do uhajanja lizosomskih encimov zaradi motenj lizosomske membrane, zaviranja aktivnosti Na plus /K plus /ATPaze in preobremenitve s kalcijem v citoplazmi [ 14,17–19]. Paradoksalno je, da sam proces reperfuzije v tem ishemičnem okolju sproži nastajanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in aktivacijo znotrajceličnih od kalcija odvisnih proteolitičnih encimov, s čimer ohranja nadaljnjo škodo [20, 21]. Zgoraj prikazan poenostavljeni pristop je univerzalen proces, skupen vsem celicam, izpostavljenim ishemičnemu okolju; vendar vključuje udeležbo in integracijo več različnih celičnih in molekularnih poti, vključno s programi celične smrti, kot so avtofagija, nekroptoza in apoptoza, aktivacija proinflamatorne kaskade, endotelijska disfunkcija, ki se kaže kot povečana ekspresija vazoaktivnih in vaskularnih adhezijskih molekul in ojačanje oksidativnega stresa [22–28].
Prirojeni imunski sistem in specifična aktivacija toll-like receptorja (TLR) – 4 na belih krvnih celicah ter endotelijskih in ledvičnih tubularnih celicah ima ključno vlogo pri IRI, kar vodi do kaskade povečanega izražanja provnetnih transkripcijskih faktorjev , NF-kB in aktivatorski protein 1. Povečanje adhezijskih molekul, vključno z intracelularno celično adhezijsko molekulo (ICAM-1), vaskularno celično adhezijsko molekulo VCAM-1 in E-selektinom, ki olajšajo migracijo in infiltracijo levkocitov , dodatno povečajo vnetni odziv in aktivacijo imunskega sistema [15,29–31]. Pokazalo se je, da aktivacija TLR-4 spodbuja sproščanje glavnih proinflamatornih citokinov, kot so interlevkin (IL)-6, IL-1, faktor tumorske nekroze (TNF) in kemotaktični mediatorji kot sta makrofagni vnetni protein-2 (MIP-2) in monocitni kemoatraktantni protein-1 (MCP-1) [32]. Poleg tega obstaja interakcija med signaliziranjem TRL in sistemom komplementa v IRI z mitogen-aktiviranimi protein kinazami (MAPK), ki služijo kot povezovalne verige med obema sistemoma [15,33]. Poleg tega po prepoznavanju celičnih ostankov, ki se sproščajo v okolju celične poškodbe, tako imenovanih molekularnih vzorcev, povezanih z nevarnostjo (DAMP), TLR aktivirajo ne le vnetni odziv, kot je prikazano zgoraj, ampak inducirajo dendritične celice, da izvedejo svojo predstavitev antigena. vlogo B- in T-limfocitov adaptivnega imunskega sistema [34]. V okviru IRI ledvični TLR-4 med drugimi endogenimi ligandi prepozna molekule zunajceličnega matriksa in glikokaliksa, kot so biglikan, hialuronan in heparan sulfat [35–37].
Reaktivne kisikove spojine so ključne sestavine patogeneze IRI. Ishemična deregulacija mitohondrijske funkcije najverjetneje povzroči izbruh sproščanja ROS zaradi aktivacije ksantin oksidaze in nikotinamid adenin dinukleotid fosfat (NADPH) oksidaze po reperfuziji in ponovni vzpostavitvi pravilne oksigenacije tkiva. Pride do neravnovesja med tvorbo ROS in reaktivnih dušikovih vrst (RNS) ter odzivi endogenega antioksidativnega sistema, kar ima za posledico oksidativno škodo in nadaljnjo aktivacijo vnetja ter ekspresijo pro-apoptotičnega mediatorja, kar ohranja začaran krog [28,38–41]. . Pokazalo se je, da stranski produkti znotrajcelične presnove, nakopičeni med fazo ishemije, kot je sukcinat, dodatno motijo transport mitohondrijskih elektronov in inducirajo nastajanje superoksida [42].
Faktorji, ki povzročajo hipoksijo (HIF), HIF-1 in HIF-2, so transkripcijski faktorji, ki so pridobili veliko pozornosti zaradi svoje potencialno koristne vloge pri IRI [15,43]. Proteini domene Von Hippel–Lindau in prolil hidroksilaze (PHD) so povezani z razgradnjo HIF med pogoji normoksije [43]. Po drugi strani pa se HIF stabilizira s hipoksijo, s čimer se uravnava prilagoditev tkiva na takšne pogoje s transkripcijo ciljnih genov, vključno s tistimi, ki so povezani z glikolizo, proizvodnjo angiogenih dejavnikov, kot je VEGF, in proizvodnjo eritropoetina [43]. Opozoriti je treba, da HIF-1 poveča izražanje TLR4 v makrofagih kot odziv na hipoksični stres, medtem ko ROS posredujejo regulacijo HIF-1 po različnih poteh, vključno z inhibicijo propil hidroksilaz, posttranslacijsko modifikacijo HIF{{11 }}protein s postopkom nitrozacije, pa tudi posredno z vključevanjem miR-21, miR-210 in vnetnih mediatorjev [44,45].
Glavna tarča IRI in s tem povezanih patogenih procesov je vaskularna endotelijska disfunkcija, ki se kaže kot otekanje endotelijskih celic, razgradnja endotelnega citoskeleta, izguba integritete endotelijske plasti in razgradnja glikokaliksa, ki bo kasneje podrobneje opisana [46,47]. Vrhunec je prehod endotelija v mezenhim (EndMT), med katerim endotelijske celice kažejo fenotip, podoben mezenhimskim celicam, kar se kaže s povečano nagnjenostjo k povečani proizvodnji zunajceličnega matriksa in migracijskimi lastnostmi [48,49].
4. Pregled endotelijskega glikokaliksa
Hrbtenico endotelijskega glikokaliksa sestavljajo proteoglikani skupaj z njihovimi polisaharidnimi verigami glikozaminoglikanov (GAG) ter glikoproteini in glikolipidi [16, 50]. Glavni sestavini GAG sta heparan sulfat (HS) in hondroitin sulfat (HS), ki sta vezana na proteoglikane, medtem ko se hialuronska kislina (HA) neposredno veže na CD44, transmembranski glikoprotein. Družina sindekanov (vključno s sindekanom-1, sindekanom-2, sindekanom-3 in sindekanom-4) predstavlja proteoglikane z eno transmembransko domeno, medtem ko je glipikan-1 zunajcelični z glikozilfosfatidilinozitolom (GPI) zasidran HS glikoprotein [51]. Poleg tega sta perlekan in biglikan topni obliki proteoglikanov, ki se nahajata v matriksu glikokaliksa, ne da bi bila pritrjena na membrano endotelnih celic. Pokazalo se je, da se debelina in sestava glikokaliksa razlikujeta med različnimi organi, vaskularnimi anatomskimi mesti in celo znotraj fenestriranih in nefenestriranih kapilar, kar lahko posledično določa lastnosti heterogenega glikokaliksa [16,52]. Zdi se, da sta žilni strižni stres in sfingozin-1-fosfat (S1P), fosfolipid, ki sodeluje pri signalnih poteh, posredovanih z G-proteinom sklopljenimi receptorji, pomembna determinanta in regulatorja strukture in delovanja glikokaliksa [53].
Poleg tega se glikoproteini štejejo tudi za bistvene funkcionalne sestavine glikokaliksa, ker prispevajo k njegovim raznolikim biološkim funkcijam [51]. Glavni razredi glikoproteinov vključujejo adhezijske molekule endotelijskih celic in komponente sistema koagulacije in fibrinolize [51]. V skladu s tem E-selektin in P-selektin posredujeta medsebojno delovanje med belimi krvnimi celicami in endotelnimi celicami, medtem ko integrini posredujejo medsebojno delovanje endotelija s komponentami zunajceličnega matriksa [54,55]. ICAM-1 in -2 ter VCAM-1 spadata v superdružino imunoglobulinov transmembranskih glikoproteinov, ki služijo kot ligandi za integrine na belih krvnih celicah in trombocitih ter tako sodelujejo pri prometu levkocitov, vključno z rekrutiranjem in ekstravazacijo na vneta mesta [51, 56]. Receptor von Willebrandovega faktorja ali drugače glikoproteinski kompleks Ib-IX–V in trombomodulin, kofaktor trombina in naravni antikoagulant, med drugim predstavljata membransko vezane proteine endotelijskega glikokaliksa z regulativno vlogo pri koagulaciji in fibrinolizi.
Poleg proteinov, zasidranih v celično membrano, je v mikrookolju glikokaliksa obilica številnih molekul različnega izvora (npr. plazma, endotelijske celice itd.). Te topne komponente vključujejo encime, ki pripadajo obrambnemu sistemu organizma proti ROS (superoksid dismutaza), interlevkine, rastni faktor fibroblastov (FGF) in transformirajoči rastni faktor b (TGFb), LDL lipazo in člane koagulacijske kaskade, kot je antitrombin III. in inhibitor faktorja tkivne poti [51].
Ob priznavanju kompleksnosti endotelijskega glikokaliksa je enostavno razumeti njegove pleiotropne lastnosti kot pretvornika vaskularnih strižnih napetostnih sil v endotelijske celice, regulatorja vaskularne prepustnosti, modulatorja vnetnih odzivov in oksidativnega stresa ter regulatorja hemostaza [51].
Eksperimentalni podatki v literaturi kažejo, da je endotelijski glikokaliks pomembna sestavina glomerulne filtracijske pregrade [16]. Tako ne samo, da njegova mreža negativno nabitih GAG in ostankov sialne kisline glikoproteinov zagotavlja tako naboj kot velikostno selektivno pregrado, pokazalo se je tudi, da so glomerularne endotelne fenestre napolnjene z HA, ki preprečuje, da bi albumin prečkal steno glomerulne kapilare [52,57]. Endotelna delecija hialuronan sintaze 2 (Has2) pri miših je povezana z mezangiolizo, redčenjem glomerulnih kapilar, glomerulosklerozo in albuminurijo, ugotovitve z neposrednimi posledicami v več modelih bolezni, vključno z diabetično nefropatijo [57].
Podobno se zdi, da so miši s pomanjkanjem encima N-deacetilaze-N-sulfotransferaze (Ndst), ki modulira strukturo HS, zaščitene pred vdorom glomerularnih levkocitov v eksperimentalnem modelu nefritisa proti glomerularni bazalni membrani [58].
Poleg tega je bilo dokazano, da so HA, HS in glipikan-1 potrebni za vazoaktivni odziv endotelijskih celic na strižni stres in zlasti s prenosom sil na aktinski citoskelet kot tudi prek endotelne sintaze dušikovega oksida ( eNOS) in nastajanje dušikovega oksida (NO) [53,59,60].
Opozoriti je treba, da je proces preučevanja endotelijskega glikokaliksa ex vivo in in vitro zahtevna naloga zaradi njegove krhkosti strukture in tehničnih težav pri pripravi rezultatov. Krožeči označevalci endotelijskega glikokaliksa bi lahko služili kot privlačne alternative, kot se dogaja pri patološkem izločanju glikokaliksa pri različnih modelih bolezni [16].
5. IRI in poškodbe glikokaliksa pri presaditvi ledvice
Poškodba endotelijskega glikokaliksa in s tem povezana endotelna disfunkcija kot posledica IRI je skupna več modelom bolezni. V skladu s tem so tako generalizirana ishemijska stanja, kot se pojavijo pri srčnem zastoju, kot različne vrste šoka ali ishemije lokalnih organov, kot pri miokardnem infarktu in postopkih revaskularizacije, značilni neposredni ali posredni dokazi razgradnje endotelnega glikokaliksa [61]. Podobno ishemično akutnoledvicapoškodba (AKI) in IRI pri presaditvi ledvice, ki se kaže kot zapoznelo delovanje presadka, imata skupne patofiziološke lastnosti, pri čemer je ena od teh poškodba glikokaliksa (slika 1).
5.1. IRI povzročeno luščenje ledvičnega endotelnega glikokaliksa
Razpad glikokaliksa, ki ga povzroči IRI, je ključni dogodek, ki razgaljene endotelne celice izpostavi nadaljnjim vnetnim in oksidativnim poškodbam. Dokazi kažejo, da je izločanje glikokaliksa pogost pojav in korelira s poškodbo presadka pri presaditvi jeter in pljuč [62–65]. Tako plazemska raven sindekana-1 znatno poveča naslednjo reperfuzijo med ortotopično presaditvijo jeter in poleg tega napove superpozicijo AKI stopnje 2 ali 3 po presaditvi v 48 urah po reperfuziji [62]. Po nedavnih podatkih se poškodba glikokaliksa pojavi v človeških jetrnih presadkih že med ohranjanjem presadka, kar kaže povišana raven sindekana- 1 v iztokih jetrnih presadkov, kar je nadalje povezano s koncentracijami markerjev jetrne poškodbe v iztoku in s povečanim tveganjem za razvoj zgodnje disfunkcije alogenskega presadka [63].
Podobno so bile povečane koncentracije produktov razgradnje endotelnega glikokaliksa, kot so sindekan-1, hialuronan, heparan sulfat in CD44, odkrite v perfuzatu človeških in prašičjih pljuč, ki so bili podvrženi ex vivo perfuziji pljuč, novi tehniki, katere namen je izboljšati presadek delovanje pri presaditvi pljuč [64]. Pokazalo se je, da so znižane ravni hialuronana v periferni krvi darovalcev pljuč neodvisno povezane z verjetnostjo, da so pljuča sprejemljiva za presaditev, medtem ko so visoke ravni plazemskega sindekana-1 pri darovalcih in prejemnikih pljuč povezane s primarno disfunkcijo presadka [ 65]. Poskus avtotransplantacije pljuč pri prašičih je pokazal znižane ravni sindekana-1 in heparansulfata v pljučnem tkivu skupaj s povečanimi ravnmi v vzorcih plazme po strditvi pljučne arterije in nato po reperfuziji, kar sta dodatno spremljala aktivacija nevtrofilcev in povečano izražanje adhezijske molekule [66].
Aktivacija kaskade komplementa je bila neposredno vpletena v poškodbo ledvičnega tkiva v okolju IRI, ki povzroča aktivacijo endotelija s povečano ekspresijo VCAM-1 in rekrutiranjem vnetnih celic [67–69]. V modelu IRI, induciranega v enojniledvicapri miših je farmakološka blokada C5 povzročila zmanjšano izločanje ledvičnega endotelijskega glikokaliksa, kar se kaže z ohranjenim izražanjem ledvičnega vaskularnega HS in zmanjšanimi ravnmi sindekana-1 in hialuronana v obtoku [69].
noterledvicapo presaditvi je merjenje koncentracij sindekana-1 in heparansulfata 5 minut po reperfuziji ledvic iz DCD pokazalo povečane ravni v ledvični veni presadka v primerjavi s sistemskim arterijskim obtokom [70]. Zanimivo je, da je bila funkcija presadka prvi dan po presaditvi obratno povezana z ledvičnim izlivom sindekana-1 5 minut po reperfuziji.
Komponente glikokaliksa se odcepijo od površine endotelnih celic z različnimi matričnimi proteinazami, znanimi kot "sheddaze". Matrične metaloproteinaze (MMP) so velika družina proteolitičnih endopeptidaz, ki razgrajujejo kolagen in druge proteine zunajceličnega matriksa, s čimer izvajajo številne bistvene fiziološke funkcije, od celjenja ran do angiogeneze [71]. Obstaja veliko dokazov o vpletenosti MMP v akutnoledvicapoškodbe in fibrozeledvicamodeli bolezni tako v domačih kot presajenih ledvicah [72–76]. Različni MMP so bili identificirani kot zgodnji biomarkerji hude AKI, po drugi strani pa naj bi spodbujali regeneracijo ledvičnih tubulov po AKI [73]. V eksperimentalnem modelu AKI, povezanega z IRI, induciranega pri miših, so se aktivnosti MMP- 2 in MMP-9 ter resnost AKI povečale z naraščajočim trajanjem ishemije. Poleg tega je ekspresija MMP-2 v peritubularnih kapilarah zunanje medule povezana z apoptozo in nekrozo zunanje medule [73]. Podobno je preiskava perfuzata iz človeških prekrvavljenih ledvic pokazala bistveno višje ravni MMP-2 in MMP-9 v perfuzatih darovalcev po krvavitvi po določitvi smrti (DCDD) v primerjavi z darovalci po možganski smrti (DBD). ) [77]. Poleg tega je treba opozoriti, da so bile ravni MMP-2 in MMP-9 približno dvakrat višje v ledvicah DGF v primerjavi z ledvicami brez DGF [77]. Primerljivi rezultati pljučnih perfuzatov med ex vivo perfuzijami človeških pljuč so pokazali močno pozitivno korelacijo med aktivnostjo MMP-2 in povečanim koncentratom sindekana-1 in hialuronana [65].
Povečana koncentracija MMP-9 v urinu prvi dan po operacijiledvicadokazano je, da presaditev ni povezana le z atrofijo tubulov in fibrozo v ledvičnih biopsijah, opravljenih 3 in 12 mesecev po presaditvi, temveč tudi z zgodnjo in dolgoročno disfunkcijo presadka [78]. Poleg tega imajo bolniki z DGF, ki je neposreden klinični rezultat IRI, višje ravni tkivnih inhibitorjev matrične metaloproteinaze (TIMP)-1 in TIMP-2 v urinu [78].
Poleg razgradnje zunajceličnega matriksa, endotelijskega glikokaliksa in kolagenske bazalne membrane tipa IV glomerulov ima MMP-9 tudi neposredne protivnetne lastnosti z aktivacijo IL-8 in peptid, ki aktivira nevtrofilce (ENA) -78 [79] iz epitelijskih celic endotelnega izvora.
Opozoriti je treba, da je bilo ugotovljeno, da izločanje sindekanov, ki ga posreduje MMP, prispeva k motnjam endotelijskega glikokaliksa, kot se dogaja pri različnih entitetah, vključno s sladkorno boleznijo in drugimi proinflamatornimi stanji [80,81]. Poleg tega je bil dvostranski ledvični IRI pri miših s pomanjkanjem sindekana-1 v primerjavi z mišmi divjega tipa povezan s povečanim številom makrofagov in miofibroblastov ter tubularno poškodbo [82]. Poleg tega več eksperimentalnih podatkov podpira, da MMP-7 izločanje kompleksov sindekan-1/CXCL1 z različnih celičnih površin spodbuja aktivacijo in migracijo nevtrofilcev v različnih tkivih [83].
Verige GAG sindekana -1 delujejo kot vezavna mesta za rastni faktor hepatocitov (HGF) in posredujejo interakcijo HGF z njegovim specifičnim receptorjem, mezenhimsko-epitelijskim prehodnim faktorjem (c-Met). Pokazalo se je, da ima receptor HGF skupaj s svojimi nadaljnjimi efektorji, AKT in glikogen sintazo kinazo-3 (GSK-3) renoprotektivno vlogo pri AKI [81,84]. Farmakološka inhibicija izločanja sindekana-1 v okolju IRI aktivira fosforilacijo signalne poti c-Met/AKT/GSK-3 in tako dodatno podpira pomembno vlogo sindekana-1 kot koreceptorja za HGF za zmanjšanje apoptoze in vnetja pri IRI [85]. Tako je dajanje GM6001, inhibitorja sheddase pri miših z AKI, ki ga povzroča IRI, oslabilo stimulativni učinek IRI na ravni mRNA IL-6 in TNF ter zaviralo izločanje sindekana-1 in apoptozo proksimalnih tubularnih celice [85].
Glede na to, da imajo reaktivne kisikove spojine ključno in skupno mesto v patogenezi več modelovledvicabolezni, bi bilo preprosto priznati njihovo vlogo pri redčenju in razgradnji mikrovaskularnega endotelijskega glikokaliksa, ki ga povzroči IRI [86–88]. Tako razpoložljivi eksperimentalni dokazi kažejo, da ROS ne vpliva na biosintezo komponent glikokaliksa, temveč neposredno povzroči izločanje heparan sulfata, ki vsebuje glikozaminoglikane. V skladu s tem je bila izpostavljenost pogojno ovekovečenih človeških endotelijskih celic vodikovemu peroksidu povezana s povečanimi koncentracijami radioaktivno označenih frakcij glikozaminoglikanov v celičnem supernatantu, kot je prikazano s tehnikami tekočinske kromatografije in imunofluorescence [87]. Podobno je bilo ojačanje oksidativnega stresa povezano s stimulacijo izražanja in aktivnosti MMP-2 in MMP-9, uravnavanjem TIMP-1 in TIMP-3 ter izločanjem zunajcelično domeno sindekana-1 s površine endotelijskih celic [88].
Molekule sindekana in zlasti sindekan-1 so obširno preučevali v karcinogenezi zaradi njihovih proangiogenih lastnosti, posredovanih z modulacijo signalizacije VEGF-VEGFR-2 [89]. Imunofluorescenčno barvanje in ko-imunoprecipitacijska analiza glomerulnih kultur sta pokazali, da sindekan-1 lokalizira in sodeluje z receptorjem VEGFR (VEGFR)-2 v endotelijskih celicah in vivo in in vitro, tako da dejansko služi kot e koreceptor VEGFR [90]. Predvsem Western blotting analiza živalskih modelov z ishemično AKI, ki jo povzroča hipoksija, je pokazala zmanjšano ekspresijo sindekana-1 v glomerularnih endotelijskih celicah, kar je bilo povezano z aktivacijo kaspaze-3, ki jo posreduje apoptoza endotelijskih celic. Nizka regulacija sindekana-1 v ishemičnih glomerulih je preprečila od klatrina posredovano VEGF-odvisno endocitozo VEGFR-2 in posledično signalizacijo VEGF, kar je povzročilo disfunkcijo endotelijskih celic in apoptozo [90]. Signalizacija VEGF, ki je bistvena za zaščito mikrovaskularne struktureledviceje pri ledvični IRI znižana [91,92]. Nedavni dokazi iz longitudinalne študije prejemnikov ledvičnih presadkov in živalskih modelov so pokazali, da zvišane ravni topne fms podobne tirozin kinaze 1 (sFlt-1), naravnega krožečega antagonista VEGF, korelirajo z zmanjšano peritubularno kapilarno površino po IRI kot tudi z večjim tveganjem za zapoznelo delovanje presadka in zavrnitev presadka, oslabljeno delovanje presadka in smrt [93].
Glede na lastnost sindekana-1 vezave rastnih faktorjev in citokinov bi bilo preprosto razumeti trenutne dokaze, ki povezujejo povečan epitelijski sindekan-1 v ledvičnih alogenskih presadkih z nižjim intersticijskim vnetjem, proteinurijo in ravnmi kreatinina v serumu kot izboljšano preživetje alogenskega presadka [83].
Vendar je treba opozoriti, da razpoložljivi dokazi o vpletenosti komponent glikokaliksa v patogenezo IRIledvicatransplantacija ostaja sporna in na splošno ni neposredna. Tako so nedavni podatki iz biopsij ledvičnega protokola kot tudi iz eksperimentalnega modela presaditve ledvice pri podganah, ki so jim vbrizgali monoklonska podganja protitelesa proti mišjem sindekanu-1, pokazali zelo nizko izraženost sindekana-1 v vaskularnem endoteliju. V skladu s tem avtorji predlagajo, da bi bilo treba povečane ravni plazemskega sindekana-1 po poškodbi presadka pripisati uravnavanju tubularnega sindekana-1 in njegovemu delnemu cepljenju s sheddazami, kot sta ADAM17 in MMP-9 [ 94]. Po drugi strani pa Lu et al. z imunohistokemično študijo odkrili izražanje sindekana-1 predvsem v ledvičnem kortikomedularnem spoju, ki je najbolj ranljivo območje za poškodbe IRI, pa tudi na bazolateralni in luminalni strani ledvičnih tubularnih celicledviceiz lažno operiranih in IRI miši. Kljub temu pa avtorji poudarjajo, da kljub odsotnosti neposrednih dokazov, ki bi povezovali sindekan-1 s strukturo ledvičnega endotelija v njihovi študiji, je prihodnja preiskava potrebna glede na tehnične težave, s katerimi se trenutno soočamo pri ustrezni študiji glikokaliksa, in pomembno zaščitna vloga plasti endotelijskega glikokaliksa pri IRI [85]. Priznavanje, da lahko krožeči eritrociti začasno prodrejo v endotelijski glikokaliks, kar se odraža kot dinamični razpon širine stolpca eritrocitov, nam lahko omogoči posredno oceno dimenzij glikokaliksa. Skladno s tem je slikanje temnega polja stranskega toka Microscan kortikalne peritubularne mikrocirkulacije presadkov človeških ledvic razkrilo zmanjšan dinamični razpon širine stolpca eritrocitov 5 minut po reperfuziji v ledvicah iz DCD v primerjavi z ledvicami živih darovalcev. Za nas bi bilo preprosto razlagati to dejstvo kot pomembno izgubo plasti glikokaliksa zgodaj v poteku ledvične ishemije in reperfuzije po presaditvi ledvice [70].
5.2. Natančnejši pregled heparan sulfata in hialurona
Domneva se, da imajo deli HS endotelijskega glikokaliksa ključno funkcionalno vlogo pri zdravju in boleznih, glede na njihov potencial za vezavo velikega števila proteinov, vključno z endotelno superoksid dismutazo in ksantin oksidazo ter komponentami kaskade komplementa [95–98]. ].
Pokazalo se je, da heparansulfat, ki vsebuje proteoglikane ledvične endotelijske bazalne membrane, veže L-selektin in monocitni kemoatraktantni protein (MCP)-1 ter inducira adhezijo monocitov vledvicapovezana IRI [99]. Podobno je bila povečana vezava MCP- 1 na proteoglikane HS, ki se nanašajo na bazalne membrane ledvičnih peritubularnih kapilar, identificirana v biopsijah ledvičnega presadka takoj po presaditvi [99]. Tekoče raziskave bodo pokazale, ali imajo deli HS endotelijskega glikokaliksa podobne lastnosti. Podobno je bilo pomanjkanje N-deacetilaze-N-sulfotransferaze-1 (Ndst1), encima, ki modificira HS, ki katalizira konjugacijo sulfata na ogljikove hidrate, v alotransplantatu ledvice povezano z zmanjšano akutno zavrnitvijo, najverjetneje zaradi poseganja v interakcijo glikozaminoglikani in kemokini [100]. Tako povečano kot pomanjkljivo sulfatiranje heparinskih delov v glikokaliksuledvicapresadkov je bilo povezano s kronično fibrozo oziroma potencialno vnetno endoglikozidazno heparanazno razgradnjo glikokaliksa [100,101].
Heparanaza je encim, ki cepi glikozidno vez v delcih HS, vezanih na proteoglikane glikokaliksa, kot tudi tiste, ki se nanašajo na proteine zunajceličnega matriksa [102]. Dejavnost heparanaze strogo uravnava sindekan-1 in obratno, HS in heparanaza uravnavata izločanje sindekana-1 [103,104]. Šteje se, da ima heparanaza osrednjo provnetno in profibrotično vlogo pri različnih boleznih, vključno z AKI in proteinuričnimledvicabolezni, deloma kot posledica sproščanja niza rastnih faktorjev in citokinov, ki so običajno vezani na HS po njegovi razgradnji [105–107]. Tako ima heparanaza neposredno vlogo pri FGF-2 induciranem EMT tubularnih celic prek sindekana-1 posredovanega signala fibroblastnega rastnega faktorja (FGF)-2 [106]. Pri prejemnikih ledvičnega presadka so znatno povišane ravni heparanaze v urinu povezane s proteinurijo in disfunkcijo presadka [108]. Povečano izražanje heparanaze ne le z žilnim endoteljem, ampak tudi z infiltracijo celic CD4 plus in CD8 plus T je bilo povezano z akutno celično zavrnitvijo v mišjih srčnih alogenskih presadkih. Podobno povišane ravni heparan sulfata v plazmi so odkrili pri prejemnikih človeškega ledvičnega presadka, preden so z biopsijo postavili diagnozo zavrnitve ledvičnega alogenskega presadka, kar podpira vlogo heparan sulfata kot zgodnjega markerja celične zavrnitve [109].
Imunofluorescenčno obarvanje ledvičnega tkiva iz mišjega modela, pri katerem je bil IRI induciran z dvostranskim vpenjanjem ledvičnih arterij, je pokazalo dokaze povečane regulacije heparanaze tako na glomerularnih kot tubulointersticijskih mestih 72 ur po reperfuziji [110]. Poleg tega je pri transgenih miših s prekomerno ekspresijo heparanaze, vendar ne pri miših divjega tipa, IRI povzročil znatno povečanje označevalcev EMT, kot sta aktin alfa gladkih mišic (-SMA) in vimentin [110]. Zdravljenje z zaviralcem heparanaze divjega tipa (WT) in ledvičnih tubularnih celic, utišanih s heparanazo, izpostavljenih hipoksiji in reoksigenaciji, ni povzročilo pomembnih sprememb izražanja sindekana-1. Kljub temu so potrebne nadaljnje raziskave, da se vzpostavi del zanesljivih in neposrednih dokazov o povezavi med regulacijo heparanaze v okolju IRI poledvicapresaditev, produkti njene cepitve in klinični rezultati [110].
Eksperimentalni dokazi kažejo, da ima heparanaza ključno mesto v procesu rekrutiranja in aktivacije makrofagov kot odziv na IRI in v specifičnem profilu polarizacije makrofagov M1 [111]. Makrofagi M1 izražajo proinflamatorne citokine, kot so IL-1b, IL-6 in TNF-, ter inducirajo mehanizem EMT v celicah ledvičnih tubulov. Poleg tega heparanaza poveča izražanje TLR v tubularnih epitelijskih celicah, vaskularnih endotelijskih celicah in v infiltriranih levkocitih med ledvičnim IRI, s čimer ustvari pozitivno proinflamatorno povratno informacijo, ki sčasoma vodi do apoptoze tubularnih celic, imunske aktivacije, zavrnitve presadka in sčasoma kroničnega alogenskega presadka. nefropatija [111]. Inhibicija heparanaze in vivo in in vitro zmanjša odzivne poti makrofagov M1, ne da bi vplivala na makrofage M2 ali izražanje markerjev M2, kot sta arginaza1 in makrofagni receptor za manozo (MR). Označevalci M2 so povezani s protivnetnimi in imunomodulirajočimi odzivi ter spodbujanjem obnove tkiva. To bi se posledično prevedlo v izboljšane histološke vzorce in delovanje ledvic, kot kažejo eksperimentalni dokazi pri miših, ki so bile izpostavljene IRI [111].
Podobno IRI povzroči dolgotrajno prekomerno izražanje heparanaze v ledvicah po začetnem napadu, kar je združljivo z razvojem kronične nefropatije alogenskega presadka priledvicapresaditev. Analiza izražanja genov in imunofluorescenčno barvanjeledvicatkivo miši z enostransko induciranim ledvičnim IRI je razkrilo okrepljeno izražanje heparanaze v glomerulih in intersticijskih celicah celo 8 tednov po postopku enostranskega vpenjanja ledvične arterije [112]. To je bilo povezano s povečanim kopičenjem kolagena, povečano regulacijo MMP-2 in MMP-9 ter povečano ekspresijo genov TNF-, IL-1b in IL-6 kot višje ravni najema in plazemske ravni malondialdehida, produkta lipidne peroksidacije [112]. Po drugi strani pa je uporaba Roneparstata, zaviralca heparanaze, odpravila vse zgoraj navedene učinke
Eksperimentalni podatki kažejo, da IRI vledviceje povezana z zmanjšano ekspresijo endotelnega NOS (eNOS) in hkrati s povečano ekspresijo inducibilnega NOS (iNOS) in endotelina-1 s strani ledvičnega endotelija in vnetnih celic [113–116]. Zdi se, da obstaja tesna povezava med mediatorji endotelne dinamike, kot sta endotelin-1 in sintaze dušikovega oksida (NOS) s heparanazo. V skladu s tem se zdi, da eNOS preprečuje indukcijo heparanaze v modelu proteinurijeledvicamedtem ko inhibicija heparanaze zmanjša inducibilno proizvodnjo NOS (iNOS) in endotelina-1 v ledvičnem endoteliju v okviru IRI [113,114].
Kot je bilo že opisano, je hialuronan povsod prisoten glikozaminoglikan, ki se ne nanaša le na zunajcelični matriks, temveč tudi na endotelijski glikokaliks, čeprav predstavlja manj kot 20 odstotkov njegove vsebnosti glikozaminoglikanov. Hialuronan pomembno prispeva k debelini in ohranjanju strukture endotelnega glikokaliksa. Uravnava mehanski prenos signala do endotelijskih celic s sočasno posredovano proizvodnjo NO ter prepustnost endotelija za bele krvničke in trombocite [117–119].
Živalski modeli hude ledvične IRI do enegaledvica, ki tako simulirajo pogoje presaditve ledvičnega alografa, kažejo na zaporedno bifazno indukcijo hialuronanskih sintaz 1 in 2 v ledvičnem tkivu, kar se kaže s prehodnim povečanjem odlaganja hialuronana z visoko molekulsko maso, ki mu sledi zapoznelo kopičenje hialuronanskih produktov manjše velikosti [120]. ]. Zdi se, da so fragmenti hialuronana z nizko molekulsko maso vpleteni v vnetno kaskado prek aktivacije toll-like receptorja -4 (TLR4) in -2 (TLR2), kot tudi v nastanku ledvične fibroze [32,120]. Fragmenti hialuronana z nizko molekulsko maso po interakciji s hialuronanskim receptorjem CD44 povzročijo povečano tvorbo aktinskih vlaken v endotelijskih celicah in motnjo endotelne pregrade, za katero so značilni kapilarno baloniranje, mezangioliza in izguba endotelijske fenestracije [117,121,122].
Inaktivacija encima, ki sintetizira hialuronan, hialuronan sintaze 2, v endotelijskih celicah miši je povzročila več kot 50-odstotno izgubo strukture glikokaliksa v primerjavi s kontrolnimi mišmi, kot je bilo ocenjeno s pokritostjo s kationskim feritinom, čeprav ostale sestavine glikokaliksa niso bile prizadete [57]. .
Interakcija hialuronana z njegovim receptorjem CD44 je bila vpletena v patofiziologijo IRI s stimulacijo rekrutacije makrofagov z indukcijo ekspresije monocitnega kemoatraktantnega proteina-1 (MCP-1) v ledvičnih tubularnih celicah in preko spodbujanje ledvične fibroze preko poti transformirajočega rastnega faktorja (TGF) [122–124]. Pri podganjih modelih IRI so opazili pomembno ektopično povečano regulacijo ekspresije hialuronan sintaze 2 s strani ledvične skorje skupaj z kopičenjem kortikalnega hialuronana do desetkratne normalne količine [125].
Čeprav se CD44 komajda izraža v ledvičnem tkivu v normalnih pogojih, se izrazito in hitro poveča v infiltriranih belih krvnih celicah ter v kapilarnih endotelijskih celicah in epiteliju ledvičnih tubulov pri postishemičnihledvice[126–129]. Razpoložljivi eksperimentalni dokazi kažejo, da sta adhezija in migracija nevtrofilcev v okolju IRI posredovana z interakcijo membransko vezanih hialuronanskih delov, ki jih izražajo nevtrofilci, z de novo izraženim CD44 na ledvičnih endotelijskih celicah [126].
Opozoriti je treba, da endotelne celice ledvičnih alogenskih presadkov nenehno izrazito izražajo CD44 tako v normalnih pogojih kot tudi pri akutni zavrnitvi, kar sicer ni očitno pri nativnemledvice[130]. Pomanjkanje hialuronidaz, encimov, odgovornih za razgradnjo hialuronana, poslabša ledvično okvaro v postishemičnemledvica[131]. Farmakološka inhibicija sinteze hialuronana v okviru IRI je povezana z izrazitim zmanjšanjem vsebnosti hialuronana in izražanja CD44 v ledvičnem tkivu ter vnetnega infiltrata v postishemični ledvici, kar pomeni izboljšano delovanje ledvic [132]. Podobno odsotnost CD44 ali njegova farmakološka inhibicija povzroči zmanjšan dotok nevtrofilcev, oslabljeno poškodbo ledvic in ohranjeno delovanje ledvic po IRI [126].
Hialuronanski deli v endotelijskem glikokaliksu se prav tako specifično vežejo na Agiopoetin 1 prek lektinu podobne gube, povezave, ki je predpogoj za vezavo Angiopoetina 1 na glomerularni endotelij prek njegovega receptorja Tie2 [57]. Angiopoetin 1 je angiogeni faktor, ki ga izloča množica celic, vključno z endotelnimi celicami, gladkimi mišičnimi celicami žil in mezenhimskimi celicami, ki imajo protivnetne in antiapoptotične lastnosti. Po IRI se ledvično izražanje Angiopoetina1 začne povečevati po 7 dneh in se ohrani vsaj 14 dni po IRI, kar kaže na njegovo vlogo v neoangiogenezi procesa popravljanja [133]. Eksperimentalni modeli ledvične IRI kažejo, da angiopoetin-1 spodbuja mobilizacijo in novačenje endotelijskih matičnih celic vledvice, s čimer se zmanjšajo učinki IRI [134]. Poleg tega je dajanje COMP-Ang1, spremenjene različice angiopoetina -1 pri miših z ledvičnim IRI zmanjšalo infiltracijo nevtrofilcev in makrofagov vledvice, ohranjena perfuzija ledvičnega tkiva in mikrovaskularna prepustnost ter zmanjšana intersticijska fibroza [135].
5.3. Nova spoznanja: signaliziranje sfingozina-1-fosfata v IRI in endotelijskem glikokaliksu
Sfingozin 1-fosfat (S1P) je sfingolipid z obilico fizioloških vlog, posredovanih predvsem z interakcijo s petimi podtipi receptorjev, sklopljenih z G-proteini (S1PR1-S1PR5), ki so različno porazdeljeni v specifičnih tkiva [136]. S1P deluje tako kot znotrajcelični posrednik, ki uravnava procese, kot sta celična proliferacija in apoptoza, kot tudi avtokrino in parakrino sredstvo. Glavni nosilec S1P v plazmi je molekula HDL. Pri nastavitvi IRI S1P sproščajo različne celice, vključno s trombociti, endotelijskimi celicami in levkociti, kjer modulira prepustnost endotelija in infiltracijo imunskih celic prek svojih signalnih poti S1PR [15,136,137]. Pokazalo se je, da imajo sam S1P in agonisti S1P zaščitno vlogo v različnih modelih IRI, vključno z miokardnim, pljučnim in jetrnim IRI [138–140]. S1P izvaja svoje pleiotropne nefroprotektivne učinke vledvicaIRI, z regulacijo endotelne hemodinamike, zaščito tubularnih epitelijskih celic pred apoptozo in predvsem z imunsko modulacijo [141–143]. Pokazalo se je, da izražanje S1PR v ledvičnih endotelijskih celicah doseže vrh 3 ure po IRI [144]
Pri ishemični AKI so miši z delecijo endotelijskega S1P1R pokazale povečano izražanje pro-vnetnih mediatorjev, kot so ICAM-1, MCP-1 in TNF-, oslabljeno vaskularno permeabilnost, pa tudi hujše vzorci ledvične tubularne nekroze in apoptoze v primerjavi z mišmi z normalnim izražanjem S1P [145,146]. Predlagano je bilo, da je zaščitna vloga, ki jo ima endotelijski S1P1R proti ishemični AKI, vsaj delno posredovana z uravnavanjem ekspresije proteina toplotnega šoka (HSP) 27, ki je dobro znan po svojih citoprotektivnih funkcijah [145,146].
Obstaja veliko dokazov, ki podpirajo vlogo zaščite S1P endotelijskega glikokaliksa in posledično vzdrževanja endotelijske permeabilnosti, kot tudi spodbujanje okrevanja glikokaliksa po poškodbi [147,148]. V modelu celične kulture endotelijskih celic podganje maščobne blazinice ni bil le potrjen zaščitni učinek plazemskih proteinov na strukturno stabilnost endotelijskega glikokaliksa, temveč je bilo tudi dokazano, da ta učinek dejansko posreduje interakcija S1P, vezana na plazemske beljakovine s svojim receptorjem S1P1 [147]. V skladu s tem aktivacija in fosforilacija receptorja S1P1 s S1P zavirata aktivnost MMP-9 in MMP-13, po možnosti prek poti, odvisnih od Rac-1-. Posledično je zavrto izločanje ektodomene sindekan-1, kar se kaže z izgubo hondroitin sulfata in heparin sulfata [147].
Opozoriti je treba, da se zdi, da eksogeno dajanje S1P tudi v odsotnosti nosilnih proteinov S1P ščiti glikokaliks pred izločanjem [147]. Poleg tega dokazi iz študij celične kulture kažejo, da S1P inducira sintezo glikokaliksa prek signalne poti, odvisne od fosfatidilinozitol-3 kinaze (PI3K), in tako spodbuja njegovo okrevanje po poškodbi. Signalno os PI3K-Akt inducira več mediatorjev v endotelijskih celicah, vključno z VEGF in S1P, in je ključnega pomena za uravnavanje aktivnosti eNOS ter preživetje in migracijo endotelijskih celic [149,150]. In vitro poskusi razgradnje glikokaliksa so pokazali, da eksogeno dajanje heparin sulfata skupaj s S1P obnovi tako strukturo glikokaliksa kot tudi vrzelske stike med endotelijskimi celicami [151].
Dodatek S1P funkcionalni s tkivnim inženiringom ustvarjeni krvni žili, ki so jo zgradile človeške endotelne celice in endotelijske matične celice, pridobljene iz človeške popkovnične krvi, na decelulariziranem ogrodju človeške popkovnične vene, je povzročilo okrepljeno izražanje sindekana 1 na človeških endotelijskih celicah, ki so ga spremljali oslabljeni trombociti adherenco na endotelij [152]. Podobno so endotelijske celice človeške popkovne vene, izpostavljene šoku, pokazale povečano izločanje sindekana-1 in hialuronske kisline, ki se je zmanjšalo po dajanju plazme, obogatene s S1P [153].
Kljub temu se povezava med signalizacijo S1P in statusom glikokaliksa med IRI opira predvsem na eksperimentalne podatke, ki so včasih kontroverzni. Tako so nedavni dokazi iz podganjega modela IRI srca pokazali, da čeprav je IRI nedvomno povečal sproščanje sindekana-1 v koronarnem iztoku, zdravljenje s S1P pred razvojem ishemije ni imelo vidnega učinka na sindekan-1 sprostitev [154]. Kljub temu avtorji študije kažejo, da bi lahko koncentracija in čas dajanja S1P vplivala na zgoraj omenjene rezultate.
6. Sklepi
Endotelijski glikokaliks je edinstveno mikrookolje in njegova celovitost je ključnega pomena za delovanje organa. Stalni napredek pri razumevanju kompleksnega vpliva IRI na endotelijski glikokaliks odpira novo obdobje raziskav na področju presaditve organov. Čeprav nedavni napredek v tehnologiji omogoča vizualizacijo endotelijskega glikokaliksa in podrobno analizo njegovih komponent, se trenutno razpoložljivi dokazi opirajo večinoma na eksperimentalne podatke in ni mogoče vedno narediti enostavnih zaključkov. Klinične študije, ki ocenjujejo diagnostično in prognostično vrednost označevalcev poškodbe endotelijskega glikokaliksa v perifernem obtoku aliledvicabiopsije alograftov so v prihodnosti izjemnega pomena. Poleg tega bodo prihodnje raziskave osvetlile preplet patofizioloških poti, ki so podlaga za spremembe endotelijskega glikokaliksa v okoljuledvicatransplantacije, kar bi bilo ključnega pomena za raziskovanje potencialnih terapevtskih ciljev.
Avtorski prispevki:AD, Pregled literature, Pisanje – Priprava izvirnega osnutka, Pregled, urejanje končnega rokopisa. VL, Zasnova dela, Pregled literature, Pregled, urejanje končnega rokopisa. VK, Pregled literature, pisanje—priprava izvirnega osnutka. CP, pregled literature, pisanje—pregled, urejanje končnega rokopisa. MM, Zasnova dela - nadzor, pregled, urejanje končnega rokopisa. ED, zasnova in oblikovanje dela – nadzor – pregled, urejanje končnega rokopisa. Vsi avtorji so potrdili predloženo različico rokopisa.
Financiranje:Ta pregled ni prejel zunanjega financiranja.
Nasprotja interesov:Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.
References
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Trgovina, M.; Van Der Woude, FJ Vpliv presaditve ledvičnega trupa na preživetje v končni fazi odpovedi ledvic: Dokazi za zmanjšano tveganje umrljivosti v primerjavi s hemodializo med dolgoročnim spremljanjem. J. Am. Soc. Nefrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Ledvicapresaditev ustavi napredovanje bolezni srca in ožilja pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic. Am. J. Presaditev. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Pomanjkanje izboljšanja preživetja ledvičnega alogenskega presadka kljub izrazitemu zmanjšanju stopnje akutne zavrnitve v zadnjem obdobju. Am. J. Presaditev. 2004, 4, 378–383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiške, BL; et al. Letno poročilo OPTN/SRTR 2016:Ledvica. Am. J. Presaditev. 2018, 18 (Suppl. 1), 18–113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Živi nesorodni darovalci vledvicapresaditve: Boljši dolgoročni rezultati kot pri darovalcih, ki niso enaki HLA? Presaditev 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Način senzibilizacije in njegov vpliv na rezultate alogenskega presadka pri visoko senzibiliziranihledvicaprejemniki presadkov. Nefrol. Dial. Presaditev. 2016, 31, 1746–1753.
7. Tulij, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Presaditev organov marginalnih darovalcev. Transplantacija 2001, 72, 1341–1349.
8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Ledvicain nekompatibilnost teže prejemnika zmanjša dolgoročno preživetje presadka. J. Am. Soc. Nefrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Pogostost in vpliv neupoštevanja imunosupresivov po presaditvi ledvice: sistematični pregled. Transplantacija 2004, 77, 769–776.
10. Mange, KC; Čizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arterijska hipertenzija in preživetje ledvičnega alografta. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, dr. Hipoteza: Ali je zavrnitev ledvičnega alogenskega presadka posledica odziva na poškodbo, ki je nastala med postopkom presaditve?LedvicaInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Izboljšanje izidaledvicapresaditev z izboljšanjem ledvične ishemije-reperfuzijske poškodbe: izgubljeno v prevodu? J. Transl. Med. 2016, 14., 20.
13. Ponticelli, C. Ishemija-reperfuzijska poškodba: glavni protagonist vledvicapresaditev. Nefrol. Dial. Presaditev. 2014, 29, 1134–1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Posodobitev ishemično-reperfuzijske poškodbe vledvicapresaditev: Patogeneza in zdravljenje. Svet J. Transplant. 2015, 5, 52–67.
15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Ishemija-reperfuzijska poškodba pri presaditvi ledvic: 3 ključne signalne poti v tubularnih epitelijskih celicah.LedvicaInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Mikroskopski pogled na ledvični endotelijski glikokaliks. Am. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Depresija membransko vezane aktivnosti Na plus -K plus -ATPaze, ki jo povzročajo prosti radikali in ishemijaledvica. Am. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajivara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Vpliv lovilcev radikalov brez kisika na zmanjšanje membransko vezane aktivnosti Na(plus)-K(plus)-ATPaze, ki jo povzroči ishemija/reperfuzijska poškodba pri psihledvica. Nephron, 72, 637–643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Oslabitev z ishemijo/reperfuzijo povzročene ledvične poškodbe pri miših s pomanjkanjem Na plus /Ca2 plus izmenjevalca. Pharmacol Exp. Ther. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Shames, BD; Van Zakaj, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Apoptoza, posredovana z oksidanti, v proksimalnih tubularnih epitelijskih celicah po izčrpavanju in okrevanju ATP. Prosti Radič. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.
