Genetika avtosomno recesivne policistične ledvične bolezni--ARPKD
Mar 30, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-pošta:audrey.hu@wecistanche.com
Paraskevi Goggolidou *, Taylor Richards
Povzetek:
ARPKD je genetsko podedovanbolezni ledvicki se kaže z dvostranskim povečanjem cističnih ledvic in fibrozo jeter. Kaže razpon resnosti, pri čemer 30 odstotkov posameznikov umre zgodaj, večina pa ima dobro prognozo, če preživijo prvo leto življenja. Razlogi za to spremenljivost ostajajo nejasni. Dokazano je, da dva gena povzročata ARPKD, ko sta mutirana, PKHD1, mutacije, ki vodijo do večine primerov ARPKD, in DZIP1L, ki je povezan z zmerno ARPKD. Ta mini pregled bo raziskal genetiko ARPKD in razpravljal o morebitnih genskih modifikatorjih in fenokopijah, ki bi lahko vplivale na diagnozo.
Ključne besede:Avtosomno recesivni policističnibolezni ledvic(ARPKD), PKHD1, DZIP1L, Modifikacijski geni, Fenokopija Fibrocistin
cistanche tubulosa koristi in neželeni učinki
1. Uvod
Avtosomno recesivna policističnaBolezni ledvic(ARPKD) je redka oblikakronična ledvična bolezen(CKD), za katero je značilna prisotnostcistične ledvice. Poročana razširjenost ARPKD je na splošno sprejeta kot ~1:20,000 v Evropi [1]. ARPKD se običajno pojavi zgodaj v življenju in se običajno diagnosticira v neonatalnem/perinatalnem obdobju ali zgodnjem otroštvu [1–10]. Vendar pa so poročali tudi o posameznikih z ARPKD, ki so se pojavili že v odrasli dobi, kar je poudarilo precejšnje razlike v predstavitvi bolezni [2,8–10]. Prvo leto je kritično za tiste, ki jim je bila diagnosticirana zgodaj v življenju, z opaženo stopnjo umrljivosti ~ 30–40 odstotkov [1]. Vendar pa je bila za tiste, ki so preživeli to začetno obdobje, 1-letna in 10-letna stopnja preživetja ocenjena na 85 odstotkov oziroma 82 odstotkov [1]. Pri razvoju ali napredovanju ARPKD niso poročali o pristranskosti zaradi etnične pripadnosti ali spola [1–6,8–10].
Fenotipska predstavitev ARPKD je zelo spremenljiva, pri tistih, ki jim je bila diagnosticirana zgodaj v življenju, se kaže hujši ledvični fenotip v primerjavi s tistimi, ki so običajno diagnosticirani v starejši starosti. Fenotip ledvic vključuje nastanek cist, ki se nahajajo v distalnih tubulih in zbiralnih kanalih nefrona [1]. Kot posledica razvoja ciste se pri posameznikih razvijejo povečane, ehogene ledvice, ki vsebujejo slabo kortikomedularno diferenciacijo, vendar ohranijo tipično obliko ledvic [1, 11]. Zaradi sprememb v ledvicah, do katerih pride zaradi ARPKD, je ledvica na ultrazvoku pogosto opisana kot vzorec "sol in poper" [12,13]. Delovanje ledvic se bo postopoma slabšalo zaradi tvorbe makroskopskih cist in intersticijske fibroze, približno 50 odstotkov bolnikov pa bo sčasoma napredovalo v 5. stopnjo kronične ledvične bolezni v odrasli dobi.
koristi puščave cistanche
Mehanizmi, na katerih temelji nastanek ledvičnih cist pri ARPKD, so slabo razumljeni, vendar so bili med drugimi predlaganimi mehanizmi povezani s ciliarnimi okvarami, zato je ARPKD označena kot ciliopatija [14–18]. Številne bolezni, pri katerih se pojavijo tudi ledvične ciste, kot so nefronoftiza, Joubertov sindrom in Bardet-Biedlov sindrom, so posledica mutacij v genih, katerih proteini so bodisi lokalizirani na bodisi zahtevajo primarne migetalke za signalizacijo [15,16]. ARPKD povzročajo mutacije pri policistični bolezni ledvic in jeter 1 (PKHD1) ali redkeje pri proteinu cinkovega prsta 1 (DZIP1L), ki deluje z DAZ [17–20]. Ti geni kodirajo fibrocistin (FPC) oziroma DZIP1L, oba pa sta lokalizirana na cilijah [17–19]. Funkcije FPC niso popolnoma razumljene. Vendar pa lahko zaradi svoje ciliarne lokalizacije in strukturne homologije deluje kot ciliarni receptorski protein, medtem ko se DZIP1L lokalizira v ciliarni prehodni coni, kjer igra vlogo pri transportu genskih produktov v ciliarni aksonem [17–19]. Tako kot ARPKD tudi avtosomno dominantno policistično ledvično bolezen (ADPKD), še eno policistično ledvično bolezen, vendar prevladujočega dedovanja, povzročajo mutacije v PKD1 in PKD2, ki kodirata proteina Polycystin 1 (PC1) in Polycystin 2 (PC2), ki tvorita kompleks, ki lokalizira na primarne migetalke [1,14–16]. PC2 je ionski prenašalec in pokazalo se je, da se interakcije med FPC in PC2 pojavljajo v migetalkah, kjer oba proteina tvorita kompleks in poganjata aktivnost kanala PC2 [14, 21]. Vendar natančna pomembnost tega razmerja pri manifestaciji PKD ni znana, saj izguba vezne domene PC2 pri FPC ni povzročila PKD pri miših [14]. Zdi se, da FPC in PC1 ne sodelujeta pri podobnih genetskih poteh glede na poskuse sekvenciranja RNA, izvedene na mišjih modelih [22]. Vendar imajo digenske miši in podgane z mutacijami tako Pkhd1 kot Pkd1 hitrejšo in hujšo manifestacijo PKD, kar poudarja sinergistični učinek med tema genoma [14, 22]. Čeprav izguba izražanja FPC ni vplivala na izražanje ali lokalizacijo kompleksa PC1/PC2, je še vedno možno, da PC1, PC2 in FPC pripadajo medsebojno delujočim genetskim potem, pri čemer je ciliarni predel poudarjen kot običajna disregulirana tarča v mišjih modelih z mutacijami v Pkd1 ali Pkhd1 [14,22]. Izguba DZIP1L naj bi zavirala lokalizacijo PC1 in PC2 na ciliarni aksonem [17]. Posledica tega je kopičenje PC1 in PC2 v ciliarnem bazalnem telesu/prehodnem območju [17]. Zanimivo je, da med dvema genoma ARPKD PKHD1 in DZIP1L ni bila odkrita nobena interakcija [17]. Torej, čeprav kaže ARPKD podobnosti z ADPKD, z disreguliranimi ciliarnimi potmi, proliferacijo, apoptozo in izločanjem tekočine, opaženimi pri obeh, imata različne histopatološke značilnosti in celične značilnosti [1, 14–16]. Primer teh razlik je disregulirano nekanonično signaliziranje Wnt/Planar Cell Polarity (PCP), o katerem so poročali v ARPKD [23], ne pa tudi v ADPKD, kar nakazuje, da čeprav lahko Policistini, FPC in DZIP1L medsebojno delujejo in imajo funkcije, povezane z migetalkami, ti funkcij ni nujno, da konvergirajo.
Thepoškodbe ledvicki lahko nastane zaradi ARPKD, ni edini simptom bolezni, z zunajledvično indikacijo hipertenzije in okvar jeter, čeprav slednje morda ne povzročijo vedno očitnih kliničnih simptomov [1,8,11,24]. Posamezniki z neonatalno predstavitvijo ARPKD imajo lahko oligohidramnij, ki lahko povzroči manifestacijo Potterjevega sindroma [1]. Potterjev sindrom je povezan s pljučno hipoplazijo, značilnimi potezami obraza ter okvarami hrbtenice, okončin in stopal [1]. Smrt zaradi pljučne stiske se lahko pojavi tudi v neonatalnem obdobju [1,24]. Jetrni fenotip nastane zaradi malformacij duktalne plošče zgodaj v razvoju in povzroči poznejši pojav prirojene jetrne fibroze [1,8,24]. Več potencialno smrtonosnih sočasnih bolezni je povezanih z jetrno prezentacijo in vključuje portalhipertenzija, krvavitev iz krčnih žil, variabilnost požiralnika, holangitis in hipersplenizem [1,8,24].
koristi cistanche za zdravje: zdravljenje kroničnih ledvičnih bolezni
2. PKHD1 in DZIP1L – dva ključna gena pri ARPKD
PKHD1 je gen, ki se nahaja znotraj kromosoma 6p12 in je sestavljen iz skupno 86 eksonov [19,20,25]. Gen prevaja več beljakovinskih izooblik spremenljive velikosti, katerih funkcionalne vloge niso povsem razumljene [26–28]. Najdaljši odprt bralni okvir PKHD1 je dolg 67 eksonov in kodira protein FPC [18,19]. Zdi se, da izražanje PKHD1 ni specifično samo za tkivo, temveč tudi za tip celice, saj ga najpogosteje opazimo v duktalnih celicah ledvic (zbiralni kanal), jeter (žolčni vod) in trebušne slinavke (otočki trebušne slinavke) ter njihovih prekurzorjih med razvojem [18,27–29]. FPC lahko igra bistveno vlogo tudi pri razvoju drugih organov, kot so pljuča [26, 28]. Izooblike FPC se izražajo v različnih podceličnih predelih, vključno s primarnimi migetalkami, plazemsko membrano, citoplazmo, endoplazmatskim retikulumom in Golgijem [18, 27, 29–31].
FPC je 4074 aminokislin dolg protein, ki obsega dve glavni komponenti [19, 20] (slika 1). Prva osrednja komponenta FPC je velika zunajcelična domena, ki obsega N-terminalno regijo in vsebuje več zanimivih domen, kot so IPT, G8 in Parallel Beta Helices [18,19,32]. Druga osrednja komponenta je veliko krajša znotrajcelična C-terminalna domena z lokalizacijskim zaporedjem cilij, ki lahko poganja notranje interakcije protein-protein, kot je tista s PC2, in se lahko sprosti za trenutno neznan namen po proteolitičnem cepljenju, podobnem Notchu [ 21,30,33–35]. Natančna funkcija proteina trenutno ni znana. Vendar pa zaradi svoje oblike in lokalizacije domnevajo, da ima vlogo receptorskega proteina in je lahko vključen v nadzor tvorbe duktalnih celic, proliferacije, apoptoze, adhezije in signalizacije [18–21,23,30,33,35– 37].
Manifestacija ARPKD, ki jo povzročajo mutacije v PKHD1, je zelo spremenljiva, vendar je običajno povezana z boleznijo ledvic in jeter. Resnostledvicabolezenje pogosto povezana s starostjo smrti/diagnozo, pri čemer je perinatalna smrt najhujša oblika bolezni [3–6,8–10,38–42]. Trenutno ni znane povezave med pojavom hudeledvicabolezenin huda bolezen jeter [8]. Večina posameznikov, ki imajo hudo ledvično bolezen, bo ob predpostavki perinatalnega preživetja razvila tudi hud fenotip jeter [8]. Vendar kombinacije hudihledvicabolezenz blago jetrno boleznijo, blago ledvično boleznijo s hudo jetrno boleznijo ter blagi bolezni ledvic in jeter [8]. Kaj povzroča to odstopanje, ni povsem razumljeno. Kljub temu je bil ugotovljen trend med resnostjo bolezni (perinatalna smrt v primerjavi s perinatalnim preživetjem) in vrsto mutacij, ki jih nosi posameznik [3–6,8,9,38,41]. Prisotnost dveh skrajšanih mutacij je povezana z najresnejšim fenotipom. Nasprotno pa je bila prisotnost dveh missense mutacij ali missense mutacije, podedovane skupaj s prikrajšanjem, na splošno povezana z manj resnim fenotipom [3–6,8,9,38,41]. Nekatere missense mutacije so bile povezane s pretežno hudim fenotipom, vendar ni konkretne povezave med lokacijo mutacije znotraj PKHD1 in resnostjo bolezni [3–6,8,38,42]. Prav tako ni dokončne povezave med vrsto mutacije in tem, ali bo posameznik imel prevladujoč fenotip jeter [5].
Pri ARPKD je večina mutacij razpršenih po zunajcelični regiji FPC brez združevanja znotraj specifičnih regij FPC v zvezi s specifičnim fenotipom [3–8,40]. Ugotavljanje razmerja med posameznikovimi mutacijami in manifestacijo bolezni je zapleteno zaradi nizke pogostnosti večine mutacij in recesivne narave dedovanja [3,4,6,8]. To dodatno ovira kompleksna narava izražanja PKHD1, naše pomanjkanje razumevanja proteinske strukture/funkcij FPC in variabilnost znotraj družine [3–5,7,8,26]. Nekatere mutacije se pogosteje pojavljajo v populaciji, nekatere pa se pripisujejo učinkom ustanovitelja [2–7,9,10,38,41–43]. Mutacija T36M je najbolj znana, saj predstavlja približno 20 odstotkov vseh primerov ARPKD in je običajno povezana s hudim fenotipom [3,5,6,38,40,41,44,45]. Prvi algoritem presejanja eksonov so predlagali Bergmann in sodelavci [45] in ugotovili so, da lahko pri pregledu svojih prvih 9 fragmentov eksona odkrijejo 50 odstotkov vseh mutacij v svoji kohorti. Njihovo učinkovitost zaznavanja bi lahko povečali na približno 80 odstotkov, če bi pokrili njihovih zgornjih 27 eksonov [45]. Pogost pojav znotraj mnogih teh eksonskih profilov je prisotnost treh največjih eksonov (eksoni 32, 58 in 61) kot tudi eksona 3, kjer se pojavi mutacija T36M [9,10,39,44,45]. Podobni rezultati so bili opaženi v drugih publikacijah, vendar s spremenljivo frekvenco eksonov in odstotki pokritosti in lahko kažejo na razliko v porazdelitvi mutacij glede na populacijo, kot je razvidno iz španskih, nizozemskih, italijanskih in omanskih kohort [9,10,39,44].
cistanche tubolosa koristi za zdravje: izboljša delovanje ledvic
Poleg tega, čeprav do zdaj ni znane vroče točke FPC, povezane z izidom bolezni, je nekaj študij poskušalo identificirati vzorce med položajem mutacij na PKHD1 in resnostjo bolezni [3,6,43,46]. Domneva se, da mutacije v območju 700–2000 aminokislin na FPC povzročijo blažji fenotip ledvic v primerjavi s tistimi z mutacijami v drugih regijah FPC [6,46]. Poleg tega lahko posamezniki z mutacijami okoli FPC aminokislin 2600–4074 razvijejo izrazitejši fenotip jeter [43,46]. Vendar so trenutno potrebne dodatne raziskave za potrditev teh odnosov. Dejanski pojav mutacij, ki končujejo verigo, v primerjavi z missense mutacijami trenutno ni znan, med študijami pa so zabeležene široke razlike [3,4,6–8,38,41]. Študije s težjimi ledvičnimi bolniki imajo večji delež mutacij, ki končujejo verigo [4,7,8]. Kljub izboljšavam v genetski diagnozi bolnikov z ARPKD ni mogoče prepoznati vseh mutacij. Nekateri bolniki z ARPKD imajo lahko mutacije znotraj introničnih regij, mest spajanja ali regulatornih regij [5,10,39–42,47]. Nekateri posamezniki imajo lahko obsežne spremembe v strukturi PKHD1, tako da jih standardne tehnike sekvenciranja ne zaznajo [9,10,39]. Zadeva se dodatno zaplete zaradi fenokopij ARPKD, mutacij v drugih modifikatorskih genih ali napačnih diagnoz.
Mutacije v DZIP1L so bile identificirane le pri majhnem številu posameznikov z zmerno ARPKD [17]. Čeprav je manifestacija ledvic, povezana z mutacijami v DZIP1L, bolje opredeljena, naše razumevanje učinka mutacij DZIP1L in njihove sposobnosti, da povzročijo fenotip jeter, ni tako jasno. Miši, ki nosijo mutacije v Dzip1l, kažejo malformacije duktalne plošče, vendar nimajo hujših okvar jeter [17]. Odsotnost takšnih napak naj bi bila posledica zgodnje smrti miši [17]. Poleg tega naj bi le majhna kohorta bolnikov z ARPKD imela mutacije v DZIP1L in kohorte, preučevane v [17], je le en bolnik poročal o okvarah jeter v času študije.
3. Fenokopije, geni modifikatorji in kompleksna pokrajina mehanizmov bolezni
Iz zgoraj navedenega je torej razvidno, da v ARPKD nastaja kompleksna pokrajina. Fenokopije ARPKD so bile ugotovljene v različnih modelnih sistemih, od katerih so najbolj vidne povezane z zgodnjim nastopom ADPKD [48–50]. Vendar pa ADPKD ni edini prijavljeni primer fenokopiranja ARPKD, saj so poročali o nefronoftizi, HNF-1 in nedavno CYS [48,49,51]. Poleg tega je možno, da mutacije v PKHD1 fenokopirajo druge ciliopatije, predvsem so poročali o mutacijah PKHD1 pri bolnikih z ADPKD, ki nimajo mutacij v PKD1 in PKD2, kar kaže na zapleten odnos med različnimi geni, mutacijami, ki povzročajo ciliopatije [52]. ,53].
Nedavno se je pojavila tudi vloga genskih modifikatorjev, pri čemer je delo našega laboratorija identificiralo ATMIN kot potencialnega modifikatorja ARPKD [23]. Admin je protein odziva na poškodbe DNA, ki lahko deluje tudi kot transkripcijski faktor [54]. Dokazano je, da ATM uravnava izražanje DYNLL1 prek negativne povratne zanke, kjer se ATMIN neposredno veže na regijo promotorja DYNLL1 in ko DYNLL1 doseže nastavljeni prag, vezava DYNLL1 neposredno na ATMIN zavira sposobnost ATMIN, da se veže na promotor DYNLL1 [55]. –57]. Izkazalo se je, da je razmerje ATMIN DYNLL1 pomembno za razvoj tkiva in lahko igra vlogo pri tvorbi migetalk [58]. Prav tako se je izkazalo, da je Admin pomemben za razvoj mišjih ledvic z modulacijo Wnt signalizacije [59]. Skrbniška modulacija je vplivala na Pkhd1 in vplivala na celično proliferacijo in adhezijo, kar je privedlo do okvarjenega nekanoničnega signaliziranja Wnt/planarne celične polarnosti (PCP) v ARPKD [23]. Mehanizmi interakcije Admin-Pkhd1 lahko vključujejo genetske ali druge vmesne proteinske interakcije ali procese transkripcijske/translacijske regulacije, saj se Admin ne veže neposredno na C-konec fibrocistina [23]. Miška AtminGpg6, ki fenokopira ARPKD s prikazom fenotipa ledvic, jeter in pljuč, bi se lahko izkazala za uporabno orodje pri boljšem razumevanju mehanizmov bolezni in vloge genetskih modifikatorjev pri ARPKD [23,58,59]. Opozoriti je treba, da se zdi, da pri živalskih modelih genetsko ozadje vpliva tudi na resnost cistične bolezni ledvic [60], zaradi česar je interpretacija rezultatov težja. HNF-1 je še en možni gen za modifikacijo ARPKD, ki lahko povzroči zgodnji pojav sladkorne bolezni pri mladih (MODY5) in razvoj prirojene ledvične ciste ter lahko fenokopira ARPKD [48,49]. Poleg tega transgene miši z mutacijami v Hnf1 razvijejo ledvične ciste in dokazano je, da Hnf1 transkripcijsko uravnava Pkhd1 [61,62]. Izguba Hnf1 ali njegovega C-konca povzroči znižano regulacijo Pkhd1 pri transgenih miših, kar poudarja podobnosti v molekularnih poteh tvorbe ledvičnih cist pri obeh boleznih [61,62].
Poleg tega je bilo ugotovljeno, da je več signalnih poti napačno reguliranih pri ARPKD in te so bile odlično pregledane v [14,23,63]. Naše lastno delo je razkrilo nastajajočo vlogo nekanoničnega Wnt/PCP signaliziranja pri ARPKD [23]. Znatno povečano izražanje WNT5A, VANGL2 in SCRIBBLE so opazili v ledvicah ARPKD v primerjavi s starostjo primernimi zdravimi kontrolami, kar skupaj z osupljivim povečanjem E-kadherina kaže na pomembno vlogo nekanoničnega signaliziranja Wnt pri ARPKD. Trenutno se izvaja dodatno delo za natančno razčlenitev teh funkcij in določitev hierarhije dogodkov.
cistanche testosterone: zdravi bolezen ledvic
4. Sklep
Ker je ARPKD redka bolezen s kompleksnimi in raznolikimi vzročnimi mehanizmi in pojavnostjo bolezni, ki je med populacijami različna, je pomembno, da se izvajajo dobro načrtovane in ustrezno nadzorovane longitudinalne študije, da bi lahko v celoti razčlenili mehanizme bolezni in vpliv na diagnozo, prognozo in zdravljenje. Živalski modeli ARPKD lahko bistveno pomagajo v tej smeri, čeprav zaenkrat ni nobenega živalskega modela, ki bi v celoti povzel ARPKD, kar pomeni, da so ti modeli neprecenljivi pri obveščanju o mehanizmih bolezni, njihovo uporabo je treba preizkusiti v študijah na ljudeh. Čeprav se domneva, da pri ARPKD ni pomembne pristranskosti glede spola ali etnične pripadnosti, je treba izvesti študije z velikim številom in raznolikostjo udeležencev, da bi dobili izčrpen odgovor na to vprašanje. Vse večja pojavnost nacionalnih in mednarodnih registrov za redke bolezni bi lahko pomagala premostiti to vrzel pri zbiranju podatkov in bi lahko pomagala tudi pri oblikovanju longitudinalnih študij, ki dajejo informacije o prognozi ARPKD in pomagajo pri pristopih prilagojene medicine. Podatki, zbrani za registre in biobanke, morajo biti kljub temu homogeni in enotno uporabni, tako da se držijo standardov, ki lahko pozneje omogočijo souporabo podatkov in morebitno združevanje teh baz podatkov. Velik poudarek bi moral biti na sodelujočih mrežah znotraj in med državami in celinami, da bi lahko združili vse podatke o ARPKD in dosegli moč v številu, ki jo zahteva tako redka bolezen. Prenos znanja o drugih podobnih redkih boleznih, kot je nefronoftiza, bi lahko olajšal boljše razumevanje mehanizmov bolezni in zmanjšal napačne diagnoze. Prednost je treba dati tudi napovedovalcem napredovanja bolezni in identifikaciji novih biomarkerjev, ki bi lahko vplivali ne le na napredovanje ARPKD, ampak tudi na zdravljenje. Z delom na redkih boleznih je povezanih veliko izzivov, kljub temu pa je bila v ARPKD dosežena dobra izhodiščna podlaga in s skupnim ukrepanjem so morda na vidiku napredki pri diagnozi, prognozi in zdravljenju ARPKD.
Izjava o konkurenčnem interesu
Taylor Richards poroča, da je finančno podporo zagotovila dobrodelna organizacija PKD UK. Paraskevi Goggolidou poroča, da je finančno podporo zagotovila PKD Charity UK. Paraskevi Goggolidou poroča, da je finančno podporo zagotovil Inštitut za biomedicinske znanosti.
Zahvala
PG in TR financira dobrodelna organizacija PKD UK (reg. dotacije: S Iz: "Genetika avtosomno recesivne policistične ledvične bolezni", avtorParaskevi Goggolidou *, Taylor Richards ---BBA – Molekularna osnova bolezni 1868 (2022) 166348