Prepustno črevesje in črevesni mikrobiom pri sepsi tarči raziskav in zdravljenja

Tako puščajoče črevesje (pregradna okvara črevesne površine) kot črevesna disbioza (sprememba v populaciji črevesnih mikrobov) sta intrinzična za sepso. Medtem ko lahko sepsa sama povzroči disbiozo, lahko disbioza poslabša sepso. Sindrom puščajočega črevesja se nanaša na stanje, pri katerem pride do povečane črevesne prepustnosti, ki omogoča premestitev mikrobnih molekul iz črevesja v krvni obtok. To ni samo simptom prizadetosti prebavil, ampak tudi osnovni vzrok, ki se razvije neodvisno, njegovo prisotnost pa je mogoče prepoznati z odkrivanjem lipopolisaharidov in (1→3)- -D-glukana (glavnega) v krvi. sestavine črevesne mikrobiote). Črevesna disbioza je posledica zmanjšanja nekaterih bakterijskih vrst v črevesnem mikrobiomu, kot posledica okvare imunosti črevesne sluznice, ki jo povzroči hipoperfuzija črevesja, apoptoza imunskih celic in različni enterični nevro-humoralni imunski odzivi. Zmanjšanje števila bakterij, ki proizvajajo kratkoverižne maščobne kisline, bi lahko spremenilo črevesne ovire, kar bi vodilo do translokacije patogenih molekul v krvni obtok, kjer povzroči sistemsko vnetje. Tudi črevesne glive se lahko povečajo pri ljudeh s sepso, čeprav tega niso dosledno opazili pri mišjih modelih sepse, verjetno zaradi daljšega trajanja sepse in tudi uporabe antibiotikov pri bolnikih. Črevesni mikrobiom, ki je delno sestavljen iz bakteriofagov, je mogoče zaznati tudi v črevesni vsebini, ki se lahko razlikuje med sepso in običajnimi gostitelji. Te spremembe črevesne disbioze bi lahko bile zanimiva tarča za adjuvantne terapije sepse, npr. s presaditvijo iztrebkov ali probiotično terapijo. Tukaj so omenjene trenutne informacije o puščajočem črevesju in črevesni disbiozi skupaj s potencialnimi biomarkerji, novimi strategijami zdravljenja in temami prihodnjih raziskav.

koristi dodatka cistanche-zdravljenje zaprtja

Uvod

Sepsa je pogost sindrom z visoko smrtnostjo in obolevnostjo [1]. Kljub nedavnemu zmanjšanju stopenj umrljivosti zaradi sepse še vedno predstavlja sepsa približno 20 % vseh smrti na svetu, z osupljivo 60 % umrljivostjo pri bolnikih s septičnim šokom [2,3]. Bakterijska okužba je najpogostejši vzrok za sepso, vendar je večina kliničnih manifestacij hude okužbe, ki jo povzročajo bakterije, glive, virusi in parazitske okužbe, kot so leptospiroza, aspergiloza, sindrom šoka denge in huda malarija, presenetljivo podobnih in vključujejo kardiovaskularno disfunkcijo, ki ima za posledico nizek krvni tlak in slabo perfuzijo tkiv, poškodbo ledvic, ki povzroči anurijo, in pljučno disfunkcijo, ki povzroči hipoksemijo [4–7]. Te podobnosti nakazujejo na možno delovanje prevladujočega prirojenega imunskega odziva, tj. hitrega imunskega odziva, namesto adaptivne imunosti, tj. poznega specifičnega odziva [8]. Vloga mikrobnih molekul, ki jih gostitelj ne proizvaja (s patogeni povezani molekularni vzorci [PAMP]) in molekul iz gostiteljskih celic (s poškodbami povezani molekularni vzorci [DAMP]), se razlikuje od običajne imunske homeostaze po prirojeni imunosti med sepso [9] . Prilagodljiva imunost, ki jo orkestrirajo limfociti T in B, skupaj s protitelesi, je enako pomembna [10]. Nekateri PAMP in DAMP z viri in glavnimi receptorji za prepoznavanje vzorcev so navedeni v tabeli 1 [11–13]. Pomen PAMP pri sepsi vključuje gastrointestinalni trakt kot endogeni rezervoar več skupin organizmov, vključno s prokarionti, tj. bakterijami in arhejami, evkarionti, tj. glivami, in virusi, večinoma bakteriofagi, ki jih skupaj imenujemo "črevesna mikrobiota". '. Ti organizmi so ločeni od gostitelja samo z eno plastjo enterocitov, ki vsebujejo tesno spojene molekule [14,15]. Med sepso enterociti doživljajo hiperpermeabilnost, ki jo povzroči več dejavnikov, vključno s črevesno hipoperfuzijo, apoptozo enterocitov, sistemsko citokinsko nevihto in črevesno disbiozo, ki bi lahko spodbudila translokacijo mikrobnih molekul iz črevesja v sistemski krvni obtok. To se pogosto imenuje "puščajoče črevesje" [16,17], kar je dejavnik, ki je lahko povezan z okrepljenim sistemskim vnetjem v več stanjih, bodisi z rednimi aktivnostmi (intenzivna vadba, velika količina čilija, nekatera zdravila in stres). ) [18–20] ali patogenih stanj (avtoimunske bolezni, okužbe, debelost in uremija) [21–24]. Pri teh boleznih obstajajo razlike v patofiziologiji puščajočega črevesa. Na primer, okvara prepustnosti črevesja pri sistemskem eritematoznem lupusu (pogosta avtoimunska bolezen) je verjetno posledica odlaganja imunskih kompleksov v črevesju in neželenih učinkov nekaterih zdravil, vključno z nesteroidnimi protivnetnimi zdravili (NSAID), kortikosteroidi in boleznimi. modificiranje antirevmatičnih zdravil (DMARD) [14]. Medtem je puščajoče črevesje, ki ga povzroči stres, posledica imunskih sprememb, ki jih povzročajo stresni hormoni, z avtonomnim živčnim sistemom (os črevesje–možgani) [25] in oba vpliva lupusa in stresa končno povzročita črevesno disbiozo in puščajoče črevesje. Povečana prepustnost črevesja, ki je dovolj huda, da omogoči premestitev živih bakterij, zlasti nekaterih invazivnih bakterij, iz črevesja v sistemski krvni obtok, je lahko vzrok za sepso, ki jo pogosto imenujemo "črevesna sepsa" [26, 27]. Mikrobiota, lokalna imunost in celovitost v črevesju so pomembni dejavniki za vzdrževanje črevesnega mikrookolja; zato bi lahko bile manipulacije teh dejavnikov koristne pri zdravljenju sepse. Kljub vedno večjemu znanju o puščajočem črevesu in črevesni disbiozi pri sepsi je klinični prevod teh informacij bolnikom še vedno zelo omejen. Čeprav je sprememba črevesnih bakterij med sepso dobro znana, se raziskovanje sprememb glivic in virusov v črevesju, ki jih povzroča sepsa, v zadnjem času povečuje, kar bi lahko odkrilo nove zanimive vidike. Nato bi lahko zbiranje trenutnih podatkov o tej temi spodbudilo zanimanje za uporabo nekaterih parametrov in zdravljenj v resnični klinični praksi. Zato ta pregled povzema potencialni vpliv črevesnega mikrobioma v smislu bakterij, gliv in virusov na potek sepse in raziskuje trenutno predlagane adjuvantne terapije, vključno s fekalno presaditvijo ali probiotično terapijo.

Tabela 1 Pogosti PAMP in DAMP pri sepsi

Prepustno črevesje vodi do prisotnosti mikrobnih molekul v sistemskem obtoku

Ena sama plast epitelijskih celic s površino približno 32 m2 obroblja površino prebavil (GI) in jo držijo skupaj epitelijske tesne povezave (TJ). Ta plast deluje kot prva stopnja intrinzičnega obrambnega sistema sluznice in služi kot selektivna fizična pregrada med gostiteljem in mikrobnimi molekulami [28, 29]. Kompleks TJ ne dovoljuje prehoda molekul, večjih od 3,6 ˚ A ali 0,6 kDa skozi normalni paracelularni prehod (prostor med bližino enterocitov). Večje molekule se prenašajo skozi črevesne epitelne celice z več mehanizmi transcitoze, vključno s klatrinsko posredovano endocitozo, mikropinocitozo in kaveolinsko posredovano endocitozo [30,31]. Nekatere molekule, pridobljene iz mikrobov, kot je p-krezol (uremični toksin, pridobljen iz črevesja, pridobljen s fermentacijo beljakovin s črevesnimi bakterijami), so dovolj majhne, ​​da preidejo skozi normalno črevesno pregrado [32], medtem ko so druge molekule, kot je lipopolisaharid (LPS). ) iz gram-negativnih bakterij in (1→3)- -D-glukan (BG) iz gliv (najpogostejši in drugi najpogostejši organizmi v črevesju) ali mikrobne DNK so prevelike, da bi prestopile pregrado [ 33]. Čeprav so velike nepoškodovane bakterijske DNA (tj. genom) z velikostjo molekul od 100 do 15, 000 kilobaznih parov (kbp) (6,5 × 104–9,8 × 106 kDa) prevelike, da bi prešle skozi črevesno pregrado , se molekule DNA hitro razgradijo v DNA brez bakterij z več procesi (depurinacija in deaminacija) na koščke velikosti približno 100 bp (65 kDa) (tj. podobne velikosti kot LPS in BG) [34]. Zato bi lahko bila detekcija teh PAMP (LPS, BG in DNK brez bakterij) koristni posredni označevalci puščajočega črevesja. Druga možnost je, da je peroralno dajanje ogljikovih hidratov, ki se ne absorbirajo, in njihovo kasnejše odkrivanje v krvi ali urinu dobro znan neposredni test za puščanje črevesja [35,36]. Vendar pa potreba po peroralnem dajanju in nepoškodovana črevesna peristaltika omejujeta uporabo tega postopka le na bolnike v stanju, ki ni v stanju smrti.

Lokalna črevesna poškodba z veliko površino presenetljivo ne povzroči puščajočega črevesa, kot je bilo dokazano pri miših, zdravljenih z nizko koncentracijo raztopine dekstran sulfata (DSS), snovi, ki neposredno povzroči poškodbo TJ. Črevesni simptomi puščajočega črevesa napredujejo od asimptomatske do očitne driske [37] ali akutnega pankreatitisa z endotoksemijo [38]. Vzporedno so visoko številčni PAMP, odkriti v serumu, tudi pri miših, ki so prejemale DSS, pokazatelji puščajočega črevesja [39]. Zanimivo je, da je puščajoče črevesje pri miših, ki so prejemale DSS, dokazano s testom fluorescein izotiocianat (FITC)-dekstran. Pri ljudeh je dokazano odkrivanje nekaterih neabsorpcijskih ogljikovih hidratov v urinu po peroralnem dajanju, tudi brez abdominalnih simptomov (driska ali nenormalna konsistenca blata) [40], kar nakazuje možno asimptomatsko puščajoče črevesje. Kot taka je trenutna hipoteza, da lahko obstaja fiziološko puščajoče črevesje (puščajoče črevesje brez pomembnega škodljivega učinka), kot je opaženo pri analizah krvnega mikrobioma s prisotnostjo DNK iz anaerobnih črevesnih bakterij, ki običajno niso prisotne v krvnem obtoku. [34]. Čeprav je številčnost DNK v krvi zdravih kontrolnih miši zelo nizka ali pa je ni mogoče zaznati, lahko postopki pomnoževanja DNK, ki se uporabljajo pri analizi bakterioma, zaznajo majhne količine DNK. Predvsem reden proces popravljanja "fiziološkega puščajočega črevesa" ne bi smel povzročiti črevesne fibroze zaradi izrazite lastnosti samoobnavljanja enterocitov [41]. Vendar pa se lahko črevesna fibroza razvije v primeru hudega očitnega kroničnega vnetja, kot so poročali pri vnetni črevesni bolezni (ulcerozni kolitis) [42]. Nadaljnji možen dokaz za fiziološko puščajoče črevesje je odkrivanje serumske GK pri nekaterih zdravih ljudeh, zlasti s testom Fungitell (Associates of Cape Cod, Inc.), saj je GK glavna sestavina gliv, ki je gostitelju tuja molekula, z normalnim razponom (manj kot 60 pg/ml), ki verjetno odraža puščajoče črevesje pri zdravih posameznikih (zaznavna serumska GK brez škodljivega stanja) [17,35,36]. Kot tak je BG naravni polisaharid, sestavljen iz zaporednih delov D-glukoze, povezanih z -(1 v virih, kot je BG iz gliv sestavljen iz →3)-glikozidnih vezi z drugimi strukturnimi različicami, odvisnimi od -(1→6)- povezane veje iz -(1→3) hrbtenice [43]. Provnetni učinki GK, zlasti v sinergiji z LPS, se pogosto omenjajo [44–48].

Nasprotno pa endotoksemije pri zdravem gostitelju ne bi smelo biti zaznavno, kljub možni nizki stopnji puščajočega črevesja, morda zaradi več nevtralizacijskih dejanj LPS, kot sta deacilacija in defosforilacija z acil-oksi-acil hidrolazo oziroma alkalno fosfatazo [49– 51]. Predvsem ne obstaja nobena encimska reakcija za nevtralizacijo GK [52]. Zato sta LPS in GK v serumu, v odsotnosti drugih očitnih virov, zanimiva biomarkerja puščajočega črevesja, ki sta bolj praktična za klinično uporabo v primerjavi s standardnim peroralnim dajanjem ogljikovih hidratov. Vendar pa raven LPS in GK v serumu ni odvisna le od resnosti puščajočega črevesja, ampak je povezana tudi s povečanim številom po Gramu negativnih bakterij in gliv v črevesju. V živalskih modelih več pogojev vodi do povečanja po Gramu negativnih bakterij (Bacteroides in Proteobacteria) in morda LPS v črevesni vsebini, vključno s sepso, mukozitisom, ki ga povzroča DSS, uremijo, debelostjo in dajanjem glivic [39,48,53–55]. ], medtem ko je povečana vsebnost fekalnih gliv (in BG) v črevesju možna po uporabi antibiotikov, vnetju črevesja (vnetna črevesna bolezen; KVČB) in uživanju alkohola [44,45,56–58]. Zato je uporaba dejanskih količin LPS in GK za določitev resnosti puščajočega črevesja težka; vendar so lahko uporabni za kvalitativno označevanje poškodb črevesne pregrade.

Opazovanje puščajočega črevesa ni presenetljivo po akutni ali kronični driski iz katerega koli vzroka (okužba, imunsko pogojene bolezni in DSS) [53,59–61] zaradi neposredne poškodbe TJ. Vendar pa lahko patofiziologija puščajočega črevesja, ki ga povzroči sistemsko vnetje, vključuje prepustnost paracelularnih enterocitov, ki jo povzroči vnetje (kot je prikazano z modeli injiciranja LPS) [62] in/ali črevesno disbiozo, ki jo povzroči stres [63,64]. Injekcija LPS dejansko sproži proizvodnjo serumskih citokinov, ki lahko prizadenejo vsako celico v telesu, vključno z enterociti, in aktivacija citokinov poslabša integriteto enterocitov, kar dokazuje zmanjšan transepitelijski električni upor v enterocitih po inkubaciji s provnetnimi citokini [65] . Poleg tega lahko nevrohormonske motnje kot odziv na stres (in depresijo), zlasti povečanje kateholamina, spremenijo sestavo bakterij v črevesju, delno zaradi kelacije kateholaminskega železa, ki olajša rast bakterij, ki presnavljajo železo [66]. ]. Aktivacija črevesnih nevronov s faktorji, ki sproščajo kortikotropin v imunskih celicah (makrofagi in mastociti), lahko prav tako spremeni mikrobni nadzorni mehanizem v črevesju [67]. Zanimivo je tudi omeniti, da med hipervnetno aktivnostjo pri hudem sistemskem vnetju, zlasti pri sepsi, obstaja ravnovesje imunskih odzivov, imenovano "protivnetni odziv", kar se zdi neuravnotežena homeostaza imunske regulacije povzročiti hipervnetni septični šok ali imunsko izčrpanost (povečana dovzetnost za sekundarno okužbo) [68–70], ki bi lahko povzročila poškodbo enterocitov in puščajoče črevesje, morda z različnimi procesi. Več študij na to temo bi bilo zanimivih.

Učinki cistancetubuloza- Zdravite zaprtje

Puščajoče črevesje in črevesna disbioza

Ravnovesje med aktivnostmi imunskega sistema gostitelja in mikroorganizmi v črevesju vodi do posebnih značilnosti črevesne mikrobiote pri različnih gostiteljih, saj so lahko genetsko zasnovani imunski odzivi in ​​vidiki črevesnega mikrookolja (prehrana in redne dejavnosti) med posamezniki različni. Kot taka lahko sprememba imunskih aktivnosti v gostitelju zaradi staranja, antibiotikov, hrane ali novega pojava nekaterih sistemskih bolezni povzroči spremembo črevesne mikrobiote [71–73]. Na primer, izčrpavanje makrofagov ali splenektomija pri gostitelju zmanjša mikrobicidno aktivnost proti nekaterim črevesnim organizmom, kar vodi v črevesno disbiozo [64,74], selektivne mikrobicidne aktivnosti različnih antibiotikov pa povzročijo različne disbioze pri gostitelju [75,76]. Nasprotno pa lahko črevesna disbioza povzroči nekatere spremembe v imunskih odzivih, ki lahko vplivajo na črevesno celovitost. Kot taka črevesna disbioza, povzročena s peroralnim dajanjem patogenih bakterij ali gliv, olajša neposredno invazijo na enterocite in aktivira izrazitejše imunske odzive, ki vodijo do hujšega puščanja črevesja kot prisotnost manj škodljivih mikrobov v gostitelju [37,45,77]. ]. Predvsem prisotnost črevesnih gliv spremeni sestavo črevesnih bakterij prek več mehanizmov, kot je izbor bakterij, ki lahko prebavijo nekatere molekule na celičnih stenah gliv, ali bakterij z odpornostjo na glivične toksine [39,74]. Zato imunske aktivnosti, tako lokalna črevesna imunost kot sistemski imunski odzivi, vplivajo na črevesno disbiozo in obratno ter lahko povzročijo okvare v črevesni pregradi (puščajoče črevesje) s poškodbami zaradi imunskih odzivov (enterociti so opazovalci mikrobicidne imunosti) in/ali od invazivnosti patogenih mikrobov.

Med sepso je prišlo do spremembe imunskega odziva in črevesne disbioze z več dejavniki sepse, ki krepijo okvaro črevesne pregrade. Pri imunskih odzivih, ki jih povzroča sepsa, lahko hipervnetni citokini, smrt imunskih celic zaradi močnih imunskih aktivnosti in črevesna imunost, ki jo aktivira stresni hormon [8,78,79], vplivajo na normalno ravnovesje med imunostjo gostitelja in mikrobi. Pri črevesni disbiozi, povzročeni s sepso, se lahko poveča število visoko virulentnih organizmov v črevesju med sepso, ker imajo te bakterije običajno več dejavnikov proti ostremu mikrookolju, medtem ko je normalna mikrobiota večinoma pokazala pomanjkanje teh dejavnikov [80]. Poleg tega številne okvare med sepso, na primer črevesna hipoperfuzija zaradi sistemske vazodilatacije in/ali s sepso povzročene kardiomiopatije, hipomotiliteta črevesja in motnje črevesne sluznice [81] prav tako neposredno povzročijo okvaro črevesne pregrade in puščajoče črevo. Zato hiperpermeabilnost enterocitov pri sepsi povzroča več dejavnikov, vključno s črevesno hipoperfuzijo, apoptozo enterocitov, sistemsko citokinsko nevihto in črevesno disbiozo, ki bi lahko spodbudila translokacijo mikrobnih molekul iz črevesja v krvni obtok (puščajoče črevesje ali puščanje črevesja) [16]. ,17]. Čeprav lahko endotoksemija in krožeče brezcelične DNA (cf-DNA), opažene pri bakterijski sepsi, izvirajo iz mrtvih bakterij v krvi, so lahko nekatere molekule LPS povezane s translokacijo iz črevesja v krvni obtok (črevesna translokacija). Boljši dokaz o puščajočem črevesju med sepso izhaja iz prisotnosti endotoksemije in glikemije (serumska GK) brez bakteriemije med virusno sepso, kot je opaženo pri dengi in koronavirusni bolezni 2019 (COVID-19) z visoko resnostjo bolezni [35, 82–84]. Čeprav je možna mešana bakterijsko-virusna okužba, antibiotiki (in protiglivična zdravila) pri večini teh bolnikov s hudo virusno sepso niso potrebni. Poleg tega dajanje bakterijskega lizata, ki prav tako vsebuje bakterijsko DNA med indukcijo puščajočega črevesja z DSS pri miših, poveča raven cf-DNA v krvi [34], kar pomeni možno translokacijo črevesja med sepso. Ena zanimiva ugotovitev je, da je puščajoče črevo lahko vzrok in/ali posledica bakterijske sepse, ker (i) huda okvara črevesne pregrade inducira preživetje sposobne bakterijske translokacije in bakteriemijo, kot kaže sepsa, ki jo povzroča DSS [64,77], in ( ii) poškodba enterocita TJ med sepso olajša puščanje črevesja [45]. V obeh situacijah puščajoče črevesje poveča sistemsko vnetje s prirojenimi imunskimi odzivi, zlasti prek makrofagov in nevtrofilcev [40,46,85]. Podobno je lahko črevesna disbioza (neravnovesje črevesne mikrobiote, povezano z nezdravim izidom) vzrok in/ali posledica bakterijske sepse zaradi pomena črevesne mikrobiote pri ohranjanju črevesne celovitosti [86].

Trenutno je na voljo več metod (sonda z več sladkorji, LPS, BG in druge molekule) [87] za meritve puščajočega črevesja, vendar je izvajanje teh meritev med sepso zahtevno zaradi omejitev peroralnega dajanja ogljikovih hidratov kritično bolnim bolnikom, možne razlike v številčnosti LPS in GK v vsebini črevesja, Gram-negativna bakteriemija (ki omejuje uporabo LPS kot označevalca puščajočega črevesja) in nejasna klinična uporabnost več molekul (zonulin, protein, ki veže maščobne kisline, in druge) . Zaradi velike dovzetnosti za puščajoče črevesje med sepso kvantitativni test puščajočega črevesa morda ne bo potreben, kvalitativni testi puščajočega črevesa (kot je GK) z indikatorji disbioze (kot je številčnost Firmicutes, Bacteroides in Proteobacteria po mikrobiomu analiza ali verižna reakcija s polimerazo [PCR]) morda ustrezajo klinični uporabi. Čeprav so razlike med vrstami, odkrite z analizo mikrobioma, bolj informativne, so lahko razlike v nivojih vrst z uporabo PCR z izbranimi primerji cenejše in primernejše za resnično klinično uporabo. Več študij na to temo je upravičenih.

Črevesni bakterijski mikrobiom

Ker so bakterije najbolj prevladujoči organizmi v črevesju, se večina "črevesne disbioze", omenjene v študijah, nanaša predvsem na bakterijsko disbiozo. Normalna črevesna mikrobiota vključuje prevlado Firmicutes (Bacillota) (večinoma po Gramu pozitivnih bakterij z obveznimi aerobi ali fakultativnimi anaerobi) in Bacteroides (večinoma po Gramu negativnih anaerobov, ki so v nekaterih situacijah patogeni) [88]. Firmicutes so najvidnejše bakterije v zdravem črevesju, deloma zaradi pretvorbe kompleksnih ogljikovih hidratov v kratkoverižne maščobne kisline (SCFA, zlasti butirat), ki so pomembni rastni dejavniki za črevesni epitelij. Bakteroidi so najbolj prevladujoče po Gramu negativne bakterije v črevesju in verjetno predstavljajo glavni vir LPS v črevesju [89]. Razmerje Firmicutes/Bacteroides bi lahko služilo kot biomarker za zdravje črevesne pregrade, saj je ta nižja pri več stanjih, vključno z okužbo, DSS kolitisom, po splenektomiji, izčrpanostjo makrofagov, debelostjo, uremijo, preobremenitvijo z železom in sepso [24]. ,48,55,77,90,91], pri KVČB pa poročajo o povečanem razmerju Firmicutes/Bacteroides [92,93]. Kljub prednostim proizvodnje SCFA pri večini bakterij Firmicutes (kot so probiotični sevi laktobacilov in enterokokov), so nekatere skupine (kot je podmnožica klostridijskih vrst) patogeni, ki lahko povzročijo poškodbe črevesne pregrade [94,95]. Podobno več vrst bakterij Bacteroides oskrbuje s hranili druge prebivalce mikrobov in zmanjšuje patogene v črevesju, kljub možni patogenosti drugih Bacteroides [88]. Proteobacteria (Pseudomonadota), glavno deblo gramnegativnih bakterij (vključno s široko paleto patogenov), je drugo bakterijsko deblo, ki se med črevesno disbiozo pogosto poveča [96–98]. Tako povečanje in zmanjšanje razmerja Firmicutes/Bacteroides s povečano količino proteobakterij kaže na črevesno disbiozo; vendar je pred sprejetjem tega razmerja za klinično uporabo potrebnih več študij.

Normalna črevesna mikrobiota je občutljiva na mikrookolje, saj peroralno dajanje bakterij ali gliv povzroči puščanje črevesja zaradi povečanja števila patobiontov [37, 45], medtem ko puščanje črevesja zaradi DSS povzroči disbiozo zaradi vnetja črevesne sluznice [53]. Črevesno vnetje je torej lahko še en dejavnik, ki povzroča črevesno disbiozo, saj peroralno dajanje Candide albicans pri kontrolnih miših ne spremeni vzorcev fekalne mikrobiote, medtem ko lahko C. Albi gavažo pri septičnih miših po operaciji ligacije in punkcije slepega cekuma (CLP) ali DSS- kolitis je povečal delež gamaproteobakterij (skupina patogenih bakterij, vključno s Pseudomonas aeruginosa) [39,53]. Dejansko lahko vnetje črevesja zaradi več vzrokov, vključno z nekaterimi dietami (diete z veliko maščobami), zdravili (nesteroidna protivnetna zdravila; nesteroidna protivnetna zdravila) in stresom (težka vadba), zmanjša proizvodnjo mucina (mucinska pregrada) in poveča število provnetnih celic (in mediatorjev), kar ima za posledico izbor nekaterih skupin bakterij, ki so bolj odporne na gostiteljsko imunost (večinoma zelo virulentne patogene bakterije) [18,19,99–101]. Nasprotno pa zmanjšanje imunskih odzivov, kot je izčrpavanje makrofagov, prav tako morda poveča nekatere bakterije, ki jih naravno nadzorujejo črevesni makrofagi, in povzroči črevesno disbiozo [74].

Prednosti cistanche tubulosa

Zaradi ranljivosti črevesne mikrobiote bi lahko nekatere značilnosti gostitelja teoretično opredelili kot lastnosti, ranljive za sepso. To se lahko zgodi pri posameznikih z manjšim številom bakterij, ki proizvajajo SCFA, genetsko pomanjkljivostjo normalne črevesne pregrade (proizvodnja mucina in protimikrobnih peptidov; AMP) ali pri tistih s podhranjenostjo ali imunsko pomanjkljivostjo, saj je fekalni mikrobiom občutljiv biomarker za ta stanja [102,103]. Na primer, miši s pomanjkanjem mucina 2 (Muc2-/-) razvijejo kolitis pri starosti 6 mesecev, s povečanjem števila Firmicutes/Bacteroidetes in nekaterih proteobakterij (Desulfovibrio in Escherichia) [104]. Okvara AMP je omenjena pri disbiozi, ki jo povzroči KVČB [105], otroci s hudo akutno podhranjenostjo pa kažejo povečano število proteobakterij in zmanjšano število bakteroidov v blatu [106,107]. Zato je lahko zmanjšanje Firmicutes ali nizko razmerje Firmicutes/Bacteroides pokazatelj nizkega števila bakterij, ki proizvajajo SCFA, in lahko predstavlja značilnost dovzetnosti za črevesno sepso zaradi lažjega vdora patogenih bakterij v črevesje [93,108]. Vendar odkrivanje možnih škodljivih bakterijskih skupin pri zdravih posameznikih morda ni klinično pomembno zaradi drugih nedotaknjenih zaščitnih dejavnikov (kot sta mucin in črevesna imunost). Poleg tega se lahko molekule organizma iz prehodnega puščajočega črevesja, tudi hudega, hitro nevtralizirajo z več procesi, podobnimi tistim, ki se pojavljajo v fiziološkem puščajočem črevesju. Zato bodo morda potrebne meritve puščajočega črevesja v več časovnih točkah, da se identificira reprezentativno in klinično pomembno puščajoče črevesje pri resničnih bolnikih, saj se to lahko razlikuje od živalskih modelov, ki imajo manj nihanja pogojev. Naši poskusi so pokazali, da je spontano bakteriemijo pri nekaterih akutnih uremičnih miših po 48-urni dvostranski nefrektomiji verjetno povzročila črevesna apoptoza, ki vodi do hudega puščajočega črevesja [90], kar spet nakazuje pomen črevesne pregrade. Čeprav lahko napoved dovzetnosti za sepso samo zaradi črevesne disbioze ali morda zaradi zmanjšanja Firmicutes (ali povečanja Bacteroides in Proteobacteria) brez merjenja puščajočega črevesa zagotovi omejene informacije, več poročil podpira nekatere napovedne lastnosti disbioze. Na primer, izčrpavanje Rosburia (tip Firmicutes) in povečanje Prevotella (Phylum Bacteroides) v črevesju sta opredeljena dejavnika tveganja za pljučnico, povezano z možgansko kapjo, oziroma kronično obstruktivno pljučno bolezen (KOPB) [109, 110], medtem ko je povečanje števila Klebsiella variicola in Enterobacteriaceae (deblo Proteobacteria) so povezani s sepso kardiomiopatijo [111]. Predvsem nekateri bakterijski metaboliti, ki večinoma izhajajo iz prebave hranil (kot so poliamini), so dovolj majhni, da preidejo skozi normalno črevesno pregrado; vendar vpliv teh molekul na sepso ni tako jasen kot učinek večjih mikrobnih molekul (LPS, BG in cf-DNA) [112,113].

V nasprotju z nedotaknjeno črevesno pregrado pri disbiozi pred sepso vodi sepsa neposredno v črevesno disbiozo skupaj s prepustnim črevesjem in omogoča translokacijo mikrobnih molekul ali živih mikroorganizmov. Mikrobna translokacija iz črevesja, ki je sposobna preživetja, je večinoma bakterijska in ne glivične (Candida spp.), ker so glivice večje od bakterij. Zmanjšano črevesno perfuzijo je mogoče prepoznati v zgodnji fazi sepse z normalnim krvnim tlakom (stadij pred šokom), kljub sistemski vazodilataciji (distributivni šok) in depresiji miokarda (delno zaradi hipercitokineze) [114,115], z zmanjšanjem črevesne mikrocirkulacije. kot se kaže z ileusom, povzročenim s sepso [116]. Ker je ileus lahko zgodnji znak sistemskega vnetja, bodisi zaradi okužbe (sepsa) ali neokužbe (večstruka poškodba ali odpoved več organov; MOF), vendar se kaže z normalnim krvnim tlakom, lahko pride do zmanjšane črevesne perfuzije pri sepsi in MOF. zelo zgodaj v naravnem poteku bolezni [117]. Med številnimi dejavniki, povezanimi s črevesnimi motnjami, ki jih povzroča sepsa [81], je hipoperfuzija črevesja pomemben dejavnik, ki lahko povzroči (i) poškodbe enterocitov (nekrozo in apoptozo) s prepustnim črevesjem in (ii) okvare črevesne imunosti (smrt imunskih celic). ) z zmanjšano mikrobno nadzorno funkcijo in povečano črevesno disbiozo (izbor samo zelo virulentnih bakterij). Sepso spremlja apoptoza vseh imunskih celic (nevtrofilcev, makrofagov, dendritičnih celic in limfocitov), ​​deloma zaradi močne imunske aktivacije tako PAMP iz organizmov kot molekularnih vzorcev, povezanih s poškodbami (DAMP), ki izhajajo iz smrti gostiteljske celice [118]. Ta apoptoza imunskih celic je eden od mehanizmov, ki povzročajo izčrpanost imunskega sistema (zmanjšana sposobnost preprečevanja drugih okužb, kar vodi do sekundarnih okužb) [119]. Sepsa povzroča tudi disfunkcije več organov (ledvice, jetra, pljuča, vranica in živčni sistem), poškodba vsakega organa pa lahko dodatno vpliva na črevesno disbiozo. Na primer, poškodbe ledvic in jeter med sepso lahko povzročijo izločanje nakopičenih metabolitov (toksinov) v črevesje, ti pa lahko neposredno vplivajo na enterocite in spodbudijo rast nekaterih bakterij (kot so bakterije, ki lahko presnavljajo te toksine), kar povzroči disbioza s puščajočim črevesjem [90,120]. Prav tako lahko sepsa morda spremeni imunske odzive, kot je izzivanje interferonov tipa I, ki nastanejo v pljučih, kar lahko neposredno spremeni črevesni mikrobiom [121], s čimer se lahko zmanjša število obveznih anaerobnih bakterij in poveča delež proteobakterij [122]. Podobno lahko sprememba nevro-imuno-endokrine osi med sepso vpliva tudi na črevesno disbiozo [113]. Zato sepsa povzroča črevesno disbiozo z učinki na črevesno hipoperfuzijo, imunsko disregulacijo in odpovedjo organov. Zanimivo je, da so nekatere podobnosti očitne med sepso, ki izhaja iz več različnih virov okužbe. To je deloma posledica skupnih dejavnikov pri kritično bolnih in v stanjih sistemskega vnetnega odziva, vključno z izgubo možnih koristnih bakterij in mikrobne raznolikosti ter povečanjem patogenov [123,124]. Na primer, fekalna mikrobiota pri otrocih s sepso vsebuje večje deleže patogenov (Acinetobacter in Enterococcus) z manj koristnimi bakterijami (Roseburia, Bacteroides, Clostridia, Faecalibacterium in Blautia) in te spremembe so tesno povezane s kliničnimi značilnostmi, vendar kažejo negativno povezavo z trajanje antibiotikov [125]. Podobno je izčrpavanje Lachnospiraceae, Ruminococcaceae in Ruminococcus ter povečanje Enterococcus prikazano v sistemskem pregledu sepse [126]. Hude virusne okužbe (COVID-19, gripa in denga) lahko prav tako povečajo število patogenov, zlasti po Gramu negativnih bakterij, med sepso in olajšajo črevesno translokacijo LPS (endotoksemija) ali živih bakterij (bakteriemija), odvisno od puščanja resnost črevesja, kar poslabša resnost okužbe [127–129] (slika 1).

Slika 1. Sprememba vseh organizmov (bakterij, gliv in fagov), ki sodelujejo pri sepsi in črevesni imunosti. Sepsa povzroči okvare črevesne imunosti prek črevesne hipoperfuzije (vazodilatacija in kardiomiopatija), apoptoze imunskih celic, stresnega hormona (kortikotropina)/enteričnih nevronov -inducirani imunski odzivi in ​​sistemsko vnetje, ki povzroča črevesno disbiozo (leva stran). Vzporedno s sepso povzročena črevesna disbioza, ki jo povzroča okvara črevesne imunosti, antibiotiki in sprememba v glivah in fagih, olajša črevesno translokacijo mikrobnih molekul ali živih organizmov (puščajoče črevesje), kar povzroči sistemsko vnetje (desna stran), ki poslabša celovitost črevesja in povzroči črevesna disbioza kot začaran krog. Sliko je ustvaril BioRender.com.

Črevesni mikobiom

Kljub večji velikosti gliv (10–12 μm; kvasovka Candida) od bakterij (0,5–2 μm) so glive drugi najpogostejši organizmi v črevesju. Kot taka je številčnost (glede na genske kopije) 1000-krat večja pri bakterijah (16S rRNA) kot pri glivah (18S rRNA), z več kot 3500 vrstami bakterij v primerjavi s 267 vrstami gliv v črevesju [29]. Skupina bakterij se razlikuje po količini in sestavi od želodca do debelega črevesa (vsebnost 102 v primerjavi s 1011 celic/gram v želodcu oziroma debelem črevesu), medtem ko se zdi, da so glive lokalizirane predvsem v debelem črevesu, s povprečno 106 glivičnimi celicami na gram vsebine debelega črevesa [130]. Prevladujoča črevesna glivična mikobiota pri zdravih posameznikih je iz vrste Ascomycota (63 %) (zlasti Candida albicans) in Basidiomycota (32 %) [131], prekomerno razraščanje C. albicans, ki ga običajno najdemo pri bolnikih z bakterijsko sepso, pa je deloma posledica na selektivni pritisk antibiotikov [132]. Kolonizacija kandide v črevesju je tudi pomemben dejavnik tveganja za sistemsko kandidozo po bakterijski sepsi [133]. Dejansko je kolonizacija Candide v črevesju zelo pogosta pri bolnikih na enotah intenzivne nege (ICUs+) [134,135], translokacija Candide iz črevesja v krvni obtok pa je možna med bakterijsko sepso [136,137]. Zaradi manjšega števila gliv v mišjem blatu kot v človeškem blatu (pozitivno kulturo je lažje najti pri ljudeh), se uporaba C. albicans pri miših uporablja za raziskovanje pomena Candide pri sepsi. Kljub manjši številčnosti prisotnost Candide v črevesju krepi nekatere bakterijske vrste (kot je Pseudomonas spp.) [44, 53], deloma zaradi prebave glukana, saj mešanje glukana v gojišče pospešuje rast izoliranih bakterij [39]. ]. Zanimivo je, da je medsebojno delovanje med glivami in bakterijami zapleteno in je lahko odvisno od časovnega okvira izpostavljenosti, saj inkubacija kliničnega seva Pseudomonas aeruginosa s C. albicans nima sinergije pri proizvodnji biofilma, medtem ko dodajanje gliv na biofilme Pseudomonas ali celične linije olajša večjo proizvodnjo biofilma [138,139]. Kljub temu lahko povečanje Candide v črevesju med sepso poslabša resnost bakterijske sepse po več poteh, vključno z večjo translokacijo GK (Candida poveča vsebnost GK v črevesju), povečanjem invazivnih bakterij v črevesju in neposredno poškodbo enterocitov ( morda iz zarodne cevke Candide ali imunskega odziva sluznice proti glivicam) [44,77]. Predvsem sopredstavitev LPS in BG sinergistično aktivira imunske odzive makrofagov, deloma s hkratno aktivacijo TLR-4 in dektina-1 z LPS oziroma BG [45,46,85].

koristi cistanche za moške - krepitev imunskega sistema

Kliknite tukaj za ogled izdelkov Cistanche Enhance Imunity

【Vprašajte za več】 E-pošta:cindy.xue@wecistanche.com/Whats App: 0086 18599088692/Wechat: 18599088692

Kljub pomanjkanju informacij o črevesni mikobioti pri bolnikih s sepso se pri septičnih miših kažejo subtilne spremembe v črevesnih glivah (številčnost glivične 18sRNA s PCR pri sepsi je drugačna kot pri kontrolni skupini), vključno z zmanjšanjem samo Myrothecium spp. glive, ki lahko proizvajajo nekatere molekule proti več škodljivim dejavnikom (nekateri organizmi in strupene snovi) [15]. Razlike v pogojih sepse pri ljudeh in miših [140,141] povečujejo možnost, da bi črevesne glive pri bolnikih s sepso okrepilo več dejavnikov, ki se razlikujejo od tistih pri miših, na primer trajanje sepse (človeški bolniki preživijo dlje kot miši), uporaba antibiotikov (močnejši pri ljudeh), okolje enote intenzivne nege (nozokomialne okužbe so verjetnejše pri bolnikih na enotah intenzivne nege kot pri miših v nadzorovanih živalskih objektih) in naravno višje ravni kandide v človeškem blatu in osnovnih boleznih (kot je spremenjeno črevesje glive pri sladkorni bolezni tipa 2) [142–144]. Na podlagi dobro ugotovljenega povečanja črevesnih gliv pri bolnikih s KVČB in zaužitjem alkohola [56–58] sta vnetje črevesja in zmanjšana imunost sluznice lahko pomembna dejavnika poslabšanja povečanja črevesnih gliv, povezanih s sepso (sistemska črevesna pregrada, povzročena s citokini okvare in apoptoza imunskih celic) [65,118]. Zanimivo bo več raziskovanja črevesnih gliv pri bolnikih z bakterijsko sepso. Opozoriti je treba, da lahko identifikacija mikobiote na ravni debla zagotovi le omejene informacije, ker Ascomycota prevladuje; zato bo morda potrebna analiza fekalnega mikrobioma za raziskovanje glivične populacije v blatu.

Črevesni mikrobiom

Trenutno virusi v črevesju niso vključeni kot „črevesna mikrobiota“, saj so virusi znotrajcelični organizmi in bo prisotnost virusov v enterocitih kategorizirana kot virusna okužba. Vendar bi lahko bakteriofage, ki so virusi (ali genomi) črevesnih bakterij, obravnavali kot skupino virusov, ki jih je mogoče najti v črevesni vsebini in jih kategorizirali kot „črevesno mikrobioto“, ker bo sprememba v črevesnih bakterijah samodejno spremenila številčnost bakteriofagov (ali fagi). Fagi so specifični za vrsto bakterij, deloma zaradi različnih poti vstopa, fagi istih bakterij pa imajo lahko različne odzive na različne bakterijske izolate [145]. Na primer, učinkoviti fagi proti P. aeruginosa osebe A morda ne bodo imeli učinka proti P. aeruginosa osebe B. To bo zahtevalo ogromno kopičenje podatkov o fagih (knjižnica fagov) za kakršno koli resnično klinično uporabo [146]. Bakteriofagni cikel je kategoriziran v lizogenske in litične vzorce. Lizogeni cikel vključuje vstavljanje virusnih genetskih materialov v bakterijski genom za razmnoževanje skupaj z bakterijami. Ti fagi se imenujejo "zmerni fagi ali profagi" in se lahko prenesejo v več bakterijskih generacij brez izražanja virusnih genov. Nasprotno pa je litični cikel preklop iz lizogene faze v sproščanje novih virusnih delcev [147,148]. Ker so fagi ena od naravnih kontrol proti bakterijam [149] in ker lahko profagi prehajajo skozi več generacij bakterij, preden jih inducira (npr. stres) v litične fage in ubijejo bakterije [150], je vsaka sprememba bakterijskega mikrobioma med sepso lahko samodejno povzroči spremembe v Siroti (virom). Dejansko iztrebki Sirota iz septičnih miši kažejo spremembo v številčnosti več skupin bakteriofagov, vključno z Myoviridae (pri lažnih miših) in Podoviridae (pri septičnih miših), ki so sestavni deli več fagnih koktajlov, uporabljenih v drugih študijah [15]. Opazovanje, da lahko virusni delci, izolirani iz blata septične miši, ublažijo sepso pri drugi miši [15], povečuje možnost, da bakterijski stres med sepso aktivira litične fage, ki bi lahko nadzorovali nekatere s sepso povzročene patogene bakterije. Fagi, ki se kopičijo v sluznici, so lahko ovira za bakterijsko invazijo; vendar lahko bakterije, ki izražajo proteine, kodirane s fagi, kažejo povečano virulenco (vdor epitelija, adhezija, odpornost na antibiotike, blokada fagocitoze in tvorba biofilma) in transport fagov s transcitozo fagnih delcev in/ali apikalno-bazalni transport lahko dostavi fage v krvni obtok in poveča vnetne odzive [151,152]. Na žalost so študije črevesne virote (ali fageomov), zlasti pri sepsi, redke.

Slika 2. Dodatna terapija s prebiotiki, probiotiki in FMT v smislu učinkov na črevesno prepustnost Vse te strategije izboljšajo ravnovesje črevesne mikrobiote s povečano raznolikostjo organizmov, kar je koristno za gostitelja prek zmanjšane količine patogenih mikrobov, krepi črevesno pregrado in inducira rekonstrukcija črevesnega epitelija. Sliko je ustvaril BioRender.com

Dodatna zdravljenja

Zaradi možne korelacije med črevesno disbiozo in resnostjo sepse lahko manipulacija črevesnega mikrobioma (in črevesnih pregrad) prepreči sepso, ki izvira iz črevesja, ali zmanjša resnost sepse s krepitvijo črevesne pregrade, zmanjšanjem črevesnih patogenov, zmanjšanjem vsebnosti PAMP (LPS in BG) v črevesju in izzove neposredne protivnetne odzive. Normalizacija črevesne mikrobiote z več metodami, vključno s fekalno presaditvijo (dajanje zdrave mikrobiote), probiotiki (koristne bakterije) (slika 2), prebiotiki (snovi, ki povečujejo probiotike) in sinbiotiki (probiotiki s prebiotiki), je bila testirana pri sepsi .

Presaditev fekalne mikrobiote

Več študij na živalih in nizov primerov je poročalo o zmožnosti transplantacije fekalne mikrobiote (FMT), da zmanjša resnost sepse, deloma z obnovo bakterij, ki proizvajajo butirat, krepitvijo črevesne pregrade, izboljšanjem prirojene imunosti, spremembo imunskega repertoarja in očistkom patogena; vendar so nekatere študije poročale o smrtonosni bakteriemiji [153]. Predvsem imunski repertoar predstavlja vrsta receptorjev na T-celicah in B-celicah, ki imajo veliko raznolikost zaporedij za prepoznavanje različnih organizmskih molekul kot del adaptivnega imunskega sistema [154], prirojena imunost, na primer makrofagi, pa je pomemben odziv gostitelja proti patogenim črevesnim organizmom [74].

Medtem je butirat pomembna kratkoverižna maščobna kislina, ki je kategorizirana kot vir energije za enterocite in dejavnik proti vnetjem in proti malignomom [155]. Nato se zdi, da dajanje FMT poveča učinkovitost nadzora organizma v gostitelju z izboljšano prirojeno in adaptivno imunostjo skupaj z okrepljeno celovitostjo enterocitov, kar bo koristilo pri sepsi [156]. Zdi se, da je Clostridium difficile prvi patogen s kliničnimi posledicami FMT. C. difficile je razvrščen kot po Gramu pozitivni bakterijski patogeni povzročitelj infekcijskega kolitisa, ki se pogosto pojavi po prekomerni uporabi antibiotikov [157]. C. difficile prispeva k zapletom pri zdravljenju z antibiotiki zaradi ponavljajočih se okužb. Zanimivo je, da je uporaba FMT s peroralnimi tabletami ali kolonoskopijo FMT pri bolnikih s ponavljajočo se C. difficile pokazala obetavne rezultate (96,2 % oziroma 96,1 % bolnikov je bilo ozdravljenih po 12-tedenskem zdravljenju s peroralno FMT oziroma kolonoskopsko FMT) [158]. Bolj posodobljene posledice FMT zdaj vključujejo njegovo uporabo kot terapevtika raka. Ta potencial kot terapijo so prvič opazili pri miših z rakom, vendar brez mikrobioma, saj so te živali pokazale drugačen odziv pri zdravljenju z zdravili proti raku, vključno s cisplatinom, ciklofosfamidom in proteinom proti programirani celični smrti 1 (PD-1). imunoterapija [159,160]. Te ugotovitve podpirajo tudi dokazi, da lahko Enterococcus faecalis neposredno presnavlja levodopo [161]. Kot taka bi uporaba črevesne mikrobiote v povezavi z zdravili lahko koristila ravnovesju črevesnih mikrobov in s tem hkrati zavirala črevesne patogene med zdravljenjem nekaterih bolezni. Kljub temu je sredi-2019 ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) objavila, da je treba zdravljenje s FMT uporabljati zelo previdno, na podlagi poročila o primerih smrtnosti zaradi okužbe z bakterijo Escherichia coli, ki proizvaja laktamazo razširjenega spektra (ESBL). [162]. Zaradi tega je FDA objavila opozorilo, da je treba pred FMT opraviti poglobljeno presejanje za vse odporne patogene.

Probiotiki

V nasprotju z morebitnimi hudimi stranskimi učinki FMT pri zdravljenju sepse so neželeni učinki probiotikov običajno minimalni, saj je večina probiotikov anaerobnih in anaerobna bakteriemija običajno ni huda in jo je lažje zdraviti v primerjavi z aerobno bakteriemijo [163]. Probiotiki so sestavljeni iz PAMP; tako lahko črevesna translokacija probiotikov ali njihovih komponent aktivira prirojene imunske odzive. Zato lahko dajanje probiotikov posameznikom z oslabljenim imunskim sistemom ali tistim v visoki starosti, kritično bolnim ali s hudo puščajočim črevesjem povzroči bakteriemijo [164,165]. V nekaterih pogojih je lahko z ustreznimi probiotiki puščajoče črevesje koristno, ker se lahko nekatere razmeroma velike koristne molekule probiotikov prenašajo skozi poškodovano črevesno pregrado [54, 55]. Probiotiki povečajo odpornost proti kolonizaciji s svojimi funkcijami zmanjšanega pH lumine, protimikrobnimi lastnostmi in tekmovanjem za hranila in adhezijsko površino [36, 37]. Dejansko nekateri sevi Lactobacillus in Bifidobacterium proizvajajo nekatere eksopolisaharide z imunomodulatornimi učinki [166,167], hkrati pa zmanjšujejo patogene s konkurenco hranil, antagonisti zaznavanja kvoruma in proizvodnjo snovi, ki neposredno zavirajo bakterije [168]. Več bakterijskih sevov je izbira za probiotike, vendar so nekatere bakterije lahko bolj škodljive od drugih. Na primer, enterokoki lahko povzročijo endokarditis v nekaterih pogojih, medtem ko so laktobacili in bifidobakterije zlahka ozdravljivi [169]. Probiotiki prav tako izboljšajo delovanje črevesne pregrade s proizvodnjo mucina in tesno spojenih beljakovin. Zdaj so probiotiki razširjeni na druge načine uporabe, vključno z zaščito kože pred različnimi gostiteljskimi patogeni, kot so Staphylococcus, Corynebacterium in Propionibacterium, vendar lahko ta uporaba povzroči razvoj stanj kožne imunske dezorientacije, kot je rozacea [170]. Zanimivo je, da je lokalna uporaba probiotikov izboljšala kolonizacijo kože s Cutibacterium acnes [171]. Poleg tega so peroralne oblike probiotikov, kot je Lactobacillus reuteri, dokazale sposobnost zmanjšanja perifolikularnega vnetja s spodbujanjem osi črevesje–možgani–koža (GBS) [172].

Prebiotiki

Utemeljitev za uporabo prebiotikov pri sindromu puščajočega črevesja je, da lahko nekatere prehranske sestavine spodbujajo rast nekaterih sevov črevesnih bakterij, ki so tesno povezane s koristmi za zdravje gostitelja [173]. Prebiotiki niso le sestavine hrane, ki jih gostitelj ne prebavi in ​​spodbujajo fermentacijske bakterije v debelem črevesu [174], ampak so tudi hranila, ki jih razgradi gastrointestinalna mikrobiota in spremenijo aktivnost in sestavo mikrobioma [175]. Številne vrste prehranskih hranil se po teh kategorizacijah imenujejo prebiotiki, zlasti komercialno dostopna prehranska vlakna na osnovi ogljikovih hidratov (polimeri monosaharidov), ki jih fermentirajo črevesni mikroorganizmi. Ta hranila se prebavijo, da proizvedejo več molekul, kot so SCFA in peptidoglikan, ki vplivajo na prirojeni imunski sistem [176]. Prebiotiki lahko povečajo odpornost proti inzulinu in toleranco za glukozo [177] ter zmanjšajo črevesno vnetje, endotoksemijo in citokine, kar bi lahko bilo koristno pri sepsi. Kot tak desaminotirozin (DAT) ohranja imunološko homeostazo sluznice in celovitost pregrade ter zmanjšuje vnetje sluznice pri endotoksemiji, ki jo povzroči DSS, in septičnem šoku pri glodavcih [178]. Nekateri prebiotiki iz kitajskih zelišč, decoction Xuanbai Chengqi (XBCQ), prav tako zmanjšajo pljučno okužbo pri glodalcih z izboljšano funkcijo črevesne pregrade in spodbujajo preživetje [179,180]. Poleg tega arabinoksilan Finger Millet (FM-AX), neškrobni polisaharid, proizveden iz žitaric, zmanjša endotoksemijo pri miših z zmanjšanjem puščajočega črevesja, ki ga povzroča prehrana z visoko vsebnostjo maščob [181]. V študijah na ljudeh prebiotiki zmanjšajo pojavnost sepse, umrljivost in dolžino bivanja v bolnišnici pri nedonošenčkih [182]. Medtem ko so stroški priprave za FMT in probiotike običajno visoki s sofisticirano tehnologijo zaradi upravljanja živih organizmov, se zdi, da je priprava prebiotikov cenejša z morda daljšim rokom uporabnosti. Vendar pa prebiotiki ne morejo spodbujati rasti bakterij, ki niso prisotne v črevesju, večina komercialno dostopnih izdelkov pa je kombinacija prebiotikov s probiotiki. Zaradi cenejšega postopka priprave je zanimivo, da prebiotiki, posamezno ali v kombinaciji, selektivno spodbujajo rast koristnih bakterij, ki jih pri sepsi pogosto najdemo v gostitelju. Več študij je upravičenih.

rastlina cistanche krepi imunski sistem

Sklepi

Uhajanje črevesja in spremembe v črevesnem mikrobiomu pri sepsi so posledica okvar črevesne imunosti, ki jih povzročajo črevesna hipoperfuzija, apoptoza imunskih celic in črevesni nevro-humoralni imunski odzivi. Povečana številčnost patogenov v bakterijskem mikrobiomu, povezana s puščajočim črevesjem, lahko povzroči translokacijo mikrobnih molekul in celo živih mikroorganizmov, kar sčasoma poslabša potek sepse. Kljub številnim predhodnim pregledom črevesne mikrobiote pri sepsi [183–186] je zbiranje podatkov o črevesnem mikobiomu (fungiomu) in mikrobiomu običajno omejeno na stanje brez sepse [187–190] in pregled črevesnega mikrobioma skupaj s puščanjem. črevesja pri sepsi še manj. Tukaj tesna korelacija med črevesno mikrobioto (bakterije, glive in virusi) in resnostjo sepse prav tako nakazuje, da bi lahko bila oslabitev puščajočega črevesa in črevesne disbioze tarča prihodnjih dodatnih terapij. Poleg tega mora biti vloga viroma, mikobioma in nove metagenomike mikrobne identifikacije v pripravi na prihodnjih raziskovalnih področjih in so nujno potrebna področja.

Reference

1 Singer, M., Deutschman, CS, Seymour, CW, Shankar-Hari, M., Annane, D., Bauer, M. et al. (2016) Tretja mednarodna konsenzna definicija za sepso in septični šok (Sepsis-3). JAMA 315, 801–810, https://doi.org/10.1001/jama.2016.0287

2 Rudd, KE, Johnson, SC, Agesa, KM, Shackelford, KA, Tsoi, D., Kievlan, DR et al. (2020) Globalna, regionalna in nacionalna pojavnost in umrljivost sepse, 1990-2017: analiza za študijo globalnega bremena bolezni. Lancet 395, 200–211, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32989-7

3 Vincent, JL, Jones, G., David, S., Olariu, E. in Cadwell, KK (2019) Pogostost in umrljivost septičnega šoka v Evropi in Severni Ameriki: sistematični pregled in meta-analiza. Crit. Care 23, 196, https://doi.org/10.1186/s13054-019-2478-6

4 Krishnan, A. in Karnad, DR (2003) Huda malarija falciparum: pomemben vzrok odpovedi več organov pri bolnikih na indijskih enotah intenzivne nege. Crit. Care Med. 31, 2278–2284,https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000079603.82822.69

5 Teparrukkul, P., Hantrakun, V., Day, NPJ, West, TE in Limmathurotsakul, D. (2017) Vodenje in izidi bolnikov s hudo dengo s sepso v tropski državi. PloS ONE 12, e0176233,https://doi.org/10.1371/journal.pone.0176233

6 Lepak, A. in Andes, D. (2011) Glivična sepsa: optimizacija protiglivične terapije v kritičnem okolju. Crit. Care Clin. 27, 123–147, https://doi.org/10.1016/j.ccc.2010.11.001

7 Reddy, P. (2022) Klinični pristop k nozokomialni bakterijski sepsi. Cureus 14, e28601, https://doi.org/10.7759/cureus.28601

8 Makjaroen, J., Thim-Uam, A., Dang, CP, Pisitkun, T., Somparn, P. in Leelahavanichkul, A. (2021) Primerjava med 1 in 7 dnevi sepse pri miših s poskusi na Makrofagi, aktivirani z LPS, podpirajo uporabo intravenskega imunoglobulina za zmanjšanje sepse. J. Inflamm. Res. 14, 7243–7263,https://doi.org/10.2147/JIR.S338383

9 Gentile, LF in Moldawer, LL (2013) DAMPs, PAMPs in izvor SIRS pri bakterijski sepsi. Šok 39, 113–114, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e318277109c

10 N´emeth, K., Leelahavanichkul, A., Yuen, PS, Mayer, B., Parmelee, A., Doi, K., et al. (2009) Stromalne celice kostnega mozga ublažijo sepso prek od prostaglandina E(2) odvisnega reprogramiranja gostiteljskih makrofagov za povečanje njihove proizvodnje interlevkina-10. Nat. med. 15, 42–49, https://doi.org/10.1038/nm.1905

11 Yokoyama, Y., Kino, J., Okazaki, K. in Yamamoto, Y. (1994) Mikobakterije v človeškem črevesju. Gut 35, 715–716, https://doi.org/10.1136/gut.35.5.715-b

12 Živković, S., Ayazi, M., Hammel, G. in Ren, Y. (2021) V dobrem ali slabem: pogled na nevtrofilce pri travmatični poškodbi hrbtenjače. Nevrologija sprednjih celic. 15, 648076, https://doi.org/10.3389/fncel.2021.648076

13 Nakayama, H., Kurokawa, K. in Lee, BL (2012) Lipoproteini v bakterijah: strukture in biosintetske poti. FEBS J. 279, 4247–4268, https://doi.org/10.1111/febs.12041

14 Charoensappakit, A., Sae-Khow, K. in Leelahavanichkul, A. (2022) Poškodba črevesne pregrade in črevesna translokacija patogenih molekul pri lupusu, vpliv prirojene imunosti (makrofagov in nevtrofilcev) pri avtoimunskih boleznih. Int. J. Mol. Sci. 23, 8223, https://doi.org/10.3390/ijms23158223

15 Chancharoenthana, W., Sutnu, N., Visitchanakun, P., Sawaswong, V., Chitcharoen, S., Payungporn, S., et al. (2022) Kritične vloge s sepso preoblikovane fekalne Sirote pri zmanjševanju resnosti sepse. Front Immunol. 13, 940935,https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.940935

16 Fay, KT, Ford, ML in Coopersmith, CM (2017) Črevesno mikrookolje pri sepsi. Biochim. Biophys. Acta Mol. Osnova Dis. 1863, 2574–2583, https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.03.005

17 Leelahavanichkul, A., Worasilchai, N., Wannalerdsakun, S., Jutivorakool, K., Somparn, P., Issara-Amphorn, J., et al. (2016) Gastrointestinalno uhajanje, odkrito s serumom (1→3)- -D-glukan v mišjih modelih in pilotna študija pri bolnikih s sepso. Šok 46, 506–518, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000645

18 Panpetch, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Sawatpanich, A., Chatthanathon, P., Somboonna, N. et al. (2021) Lactobacillus rhamnosus ublaži vnetje črevesja in disbiozo, povzročeno z ekstrakti tajskega čilija, kljub baktericidnemu učinku kapsaicina proti probiotikom, kar je možna toksičnost velikih odmerkov kapsaicina. PloS ONE 16, e0261189, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0261189

19 Bhunyakarnjanarat, T., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Chantraprapawat, B., Visitchanakun, P., Dang, CP et al. (2021) Izrazita z indometacinom povzročena enteropatija pri lupusnih miših s pomanjkanjem Fcgriiba: vpliv odzivov makrofagov in imunskega odlaganja v črevesju. Int. J. Mol. Sci. 22, 1377, https://doi.org/10.3390/ijms22031377

20 Ribeiro, FM, Petriz, B., Marques, G., Kamilla, LH in Franco, OL (2021) Ali obstaja prag intenzivnosti vadbe, s katerim bi se lahko izognili puščajočemu črevesju? Spredaj. Nutr. 8, 627289, https://doi.org/10.3389/fnut.2021.627289

21 Issara-Amphorn, J., Somboonna, N., Pisitkun, P., Hirankarn, N. in Leelahavanichkul, A. (2020) Zaviralec Syk zmanjša vnetje pri lupusnih miših zaradi pomanjkanja FcgRIIb, ne pa tudi pri indukciji pristana: vpliv lupusa patogeneza na terapevtski učinek. Lupus 29, 1248–1262, https://doi.org/10.1177/0961203320941106

22 Tungsanga, S., Udompornpitak, K., Worasilchai, J., Ratana-Aneckchai, T., Wannigama, DL, Katavetin, P. et al. (2022) Dajanje kandide pri 5/6 nefrektomiranih miših je povečalo fibrozo v notranjih organih: vpliv lipopolisaharida in (1→3)- -D-glukana iz puščajočega črevesja. Int. J. Mol. Sci. 23, 15987,https://doi.org/10.3390/ijms232415987

23 Udompornpitak, K., Charoensappakit, A., Sae-Khow, K., Bhunyakarnjanarat, T., Dang, CP, Saisorn, W. et al. (2022) Debelost poslabša aktivnost lupusa pri lupusnih miših s pomanjkanjem receptorja Fc gama IIb, deloma zaradi okvare črevesne pregrade, ki jo povzroči nasičena maščobna kislina, in sistemskega vnetja. J. Innate Immun. 1–22, https://doi.org/10.1159/000526206

24 Panpetch, W., Somboonna, N., Palasuk, M., Hiengrach, P., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2019) Peroralna uporaba Candide v mišjem modelu Clostridium difficile poslabša resnost bolezni, vendar jo Bifidobacterium oslabi. PloS ONE 14, e0210798, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0210798

25 Madison, A. in Kiecolt-Glaser, JK (2019) Stres, depresija, prehrana in črevesna mikrobiota: interakcije med človekom in bakterijami v jedru psihonevroimunologije in prehrane. Curr. Opin. Obnašaj se. Sci. 28, 105–110, https://doi.org/10.1016/j.cobeha.2019.01.011

26 Deitch, EA (2012) Črevesna sepsa: razvoj koncepta. Surgeon 10, 350–356, https://doi.org/10.1016/j.surge.2012.03.003

27 Alverdy, J., Holbrook, C., Rocha, F., Seiden, L., Wu, RL, Musch, M. et al. (2000) Sepsa, ki izhaja iz črevesja, se pojavi, ko se pravi patogen s pravimi virulenčnimi geni sreča s pravim gostiteljem: dokaz za izražanje virulence in vivo pri Pseudomonas aeruginosa. Ann. Surg. 232, 480–489, https://doi.org/10.1097/00000658-200010000-00003

28 Helander, HF in F ¨andriks, L. (2014) Površina prebavnega trakta – ponovno. Scand. J. Gastroenterol. 49, 681–689, https://doi.org/10.3109/00365521.2014.898326

29 Amornphimoltham, P., Yuen, PST, Star, RA in Leelahavanichkul, A. (2019) Uhajanje vnetnih mediatorjev, pridobljenih iz gliv, iz črevesja: del osi črevesje-jetra-ledvice pri bakterijski sepsi. kopati Dis. Sci. 64, 2416–2428, https://doi.org/10.1007/s10620-019-05581-y

30 Vojdani, A. (2013) Za oceno črevesne prepustnosti je pomembna velikost. Altern. Ther. zdravje. med. 19, 12–24

31 Dlugosz, A., Winckler, B., Lundin, E., Zakikhany, K., Sandstr¨om, G., Ye, W. et al. (2015) Ni razlik v mikrobioti tankega črevesa med bolniki s sindromom razdražljivega črevesa in zdravimi kontrolnimi osebami. Sci. Rep. 5, 8508, https://doi.org/10.1038/srep08508

32 Vanholder, R., De Smet, R. in Lesaffer, G. (1999) p-krezol: toksin, ki razkriva številne zapostavljene, a pomembne vidike uremične toksičnosti. Nefrol. Dial. Presaditev. 14, 2813–2815, https://doi.org/10.1093/ndt/14.12.2813

33 Williams, D., Trimble, WL, Shilts, M., Meyer, F. in Ochman, H. (2013) Hitra kvantifikacija ponovitev zaporedja za določitev velikosti, strukture in vsebine bakterijskih genomov. BMC Genomics 14, 537, https://doi.org/10.1186/1471-2164-14-537

34 Kaewduangduen, W., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Phawadee, A., Manonitnantawat, C., Chutimaskul, C. et al. (2022) DNK brez krvnih bakterij pri septičnih miših poveča vnetje, ki ga povzroči LPS, pri miših prek odziva makrofagov. Int. J. Mol. Sci. 23, 1907, https://doi.org/10.3390/ijms23031907 35 Chancharoenthana, W., Kamolratanakul, S., Ariyanon, W., Thanachartwet, V., Phumratanaprapin, W., Wilairatana, P. et. al. (2022) Nenormalni krvni bakteriom, črevesna disbioza in napredovanje v hudo bolezen denga. Front Cell Infect. Microbiol. 12, 890817,https://doi.org/10.3389/fcimb.2022.890817

36 Chancharoenthana, W., Leelahavanichkul, A., Ariyanon, W., Vadcharavivad, S., Phatcharophaswattanakul, S., Kamolratanakul, S. et al. (2021) Sindrom puščajočega črevesja je povezan z endotoksemijo in serumskim (1→3)- -D-glukanom pri hudi okužbi z dengo. Mikroorganizmi 9, 2390, https://doi.org/10.3390/microorganisms9112390

37 Panpetch, W., Chancharoenthana, W., Bootdee, K., Nilgate, S., Finkelman, M., Tumwasorn, S. et al. (2018) Lactobacillus rhamnosus L34 zmanjša bakterijsko sepso, povzročeno s translokacijo črevesja, v mišjih modelih puščajočega črevesja. Okužiti. Imun. 86, e00700–e00717,https://doi.org/10.1128/IAI.00700-17

38 Koh, YY, Jeon, WK, Cho, YK, Kim, HJ, Chung, WG, Chon, CU et al. (2012) Vpliv črevesne prepustnosti in endotoksemije na prognozo akutnega pankreatitisa. Gut Liver 6, 505–511, https://doi.org/10.5009/gnl.2012.6.4.505

39 Hiengrach, P., Panpetch, W., Worasilchai, N., Chindamporn, A., Tumwasorn, S., Jaroonwitchawan, T. et al. (2020) Dajanje Candide Albicans mišim, zdravljenim z raztopino dekstran sulfata, povzroča črevesno disbiozo, pojav in širjenje črevesne Pseudomonas Aeruginosa in smrtno sepso. Šok 53, 189–198, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001339

40 Thim-Uam, A., Surawut, S., Issara-Amphorn, J., Jaroonwitchawan, T., Hiengrach, P., Chatthanathon, P., et al. (2020) Napredovanje lupusa, okrepljeno s prepustnim črevesjem, v mišjih modelih lupusa s pomanjkanjem Fc gama receptorja-IIb in s pristanom povzročenih. Sci. Rep. 10, 777, https://doi.org/10.1038/s41598-019-57275-0

41 Liu, Y. in Chen, YG (2020) Plastičnost črevesnega epitelija in regeneracija z dediferenciacijo celic. Cell Regen 9, 14, https://doi.org/10.1186/s13619-020-00053-5

42 Wang, Y., Huang, B., Jin, T., Ocansey, DKW, Jiang, J. in Mao, F. (2022) Črevesna fibroza pri vnetni črevesni bolezni in možnosti zdravljenja z mezenhimskimi matičnimi celicami. Spredaj. Immunol. 13, 835005, https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.835005

43 Hiengrach, P., Visitchanakun, P., Finkelman, MA, Chancharoenthana, W. in Leelahavanichkul, A. (2022) Izrazitejši vnetni odziv na Bachman kot na delce celega glukana in ovsene- -glukane v dekstran sulfatu -induciran mukozitis miši in mišje injekcije preko proinflamatornih makrofagov. Int. J. Mol. Sci. 23, 4026, https://doi.org/10.3390/ijms23074026

44 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Worasilchai, N., Finkelman, M. et al. (2018) Gastrointestinalna kolonizacija Candide Albicans poveča serumski (1→3)- -D-glukan, brez kandidemije, in poslabša ligacijo cekuma in punkcijsko sepso v mišjem modelu. Šok 49, 62–70,https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000000896

45 Panpetch, W., Somboonna, N., Bulan, DE, Issara-Amphorn, J., Finkelman, M., Worasilchai, N. et al. (2017) Peroralno dajanje žive ali toplotno uničene Candide albicans je poslabšalo ligacijo slepega cekuma in punkcijsko sepso pri mišjem modelu, verjetno zaradi povišanega serumskega (1→3)- -D-glukana. PloS ONE 12, e0181439, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0181439

46 Issara-Amphorn, J., Surawut, S., Worasilchai, N., Thim-Uam, A., Finkelman, M., Chindamporn, A. et al. (2018) Sinergija endotoksina in (1→3)- -D-glukana iz črevesne translokacije poslabša resnost sepse v lupusnem modelu miši s pomanjkanjem receptorja Fc gama IIb. J. Innate Immun. 10, 189–201, https://doi.org/10.1159/000486321

47 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Svasti, S., Fucharoen, S. et al. (2020) Molekule, povezane s patogeni iz translokacije črevesja, povečajo resnost ligacije cekuma in punkcijske sepse pri miših s talasemijo zaradi preobremenitve z železom. J. Inflamm. Res. 13, 719–735, https://doi.org/10.2147/JIR.S273329

48 Panpetch, W., Sawaswong, V., Chanchaem, P., Ondee, T., Dang, CP, Payungporn, S. et al. (2020) Dajanje Candide poslabša ligacijo cekuma in sepso, povzročeno s punkcijo, pri debelih miših zaradi sistemskega vnetja, okrepljenega s črevesno disbiozo, vpliva molekul, povezanih s patogeni, zaradi translokacije črevesja in nasičene maščobne kisline. Spredaj. Immunol. 11, 561652, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.561652

49 Bates, JM, Akerlund, J., Mittge, E. in Guillemin, K. (2007) Črevesna alkalna fosfataza razstruplja lipopolisaharid in preprečuje vnetje pri cebricah kot odgovor na črevesno mikrobioto. Cell Host Microbe 2, 371–382, https://doi.org/10.1016/j.chom.2007.10.010

50 Zou, B., Jiang, W., Han, H., Li, J., Mao, W., Tang, Z., et al. (2017) Aciloksiacil hidrolaza spodbuja razrešitev akutne poškodbe pljuč, ki jo povzroči lipopolisaharid. Patog PLoS. 13, e1006436, https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1006436

51 Feulner, JA, Lu, M., Shelton, JM, Zhang, M., Richardson, JA in Munford, RS (2004) Identifikacija aciloksiacil hidrolaze, encima za razstrupljanje lipopolisaharida, v mišjem urinarnem traktu. Okužiti. Imun. 72, 3171–3178, https://doi.org/10.1128/IAI.72.6.3171-3178.2004

52 Ramendra, R., Isnard, S., Mehraj, V., Chen, J., Zhang, Y., Finkelman, M., et al. (2019) Cirkulacijski LPS in (1→3)- -D-glukan: Folie `a Deux, ki prispeva k imunski aktivaciji, povezani z virusom HIV. Spredaj. Immunol. 10, 465, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00465

53 Panpetch, W., Hiengrach, P., Nilgate, S., Tumwasorn, S., Somboonna, N., Wilantho, A. et al. (2020) Dodatno dajanje Candide albicans poveča resnost mišjega modela kolitisa, povzročenega z raztopino dekstran sulfata, s sistemskim vnetjem, okrepljenim s puščajočim črevesjem, in črevesno disbiozo, vendar oslabljeno z Lactobacillus rhamnosus L34. Črevesni mikrobi 11, 465–480,https://doi.org/10.1080/19490976.2019.1662712

54 Tungsanga, S., Katavetin, P., Panpetch, W., Udompornpitak, K., Saisorn, W., Praditpornsilpa, K. et al. (2022) Lactobacillus rhamnosus L34 oslabi napredovanje kronične ledvične bolezni pri mišjem modelu z nefrektomijo 5/6 z izločanjem protivnetnih molekul. Nefrol. Dial. Presaditev. 37, 1429–1442, https://doi.org/10.1093/ndt/gfac032

55 Ondee, T., Pongpirul, K., Visitchanakun, P., Saisorn, W., Kanacharoen, S., Wongsaroj, L. et al. (2021) Lactobacillus acidophilus LA5 izboljša mišji model debelosti, povzročene z nasičenimi maščobami, z okrepljenim črevesjem Akkermansia muciniphila. Sci. Rep. 11, 6367, https://doi.org/10.1038/s41598-021-85449-2

56 Underhill, DM in Braun, J. (2022) Glivični mikrobiom pri vnetni črevesni bolezni: kritična ocena. J. Clin. Investirajte. 132, e155786, https://doi.org/10.1172/JCI155786

57 Sokol, H., Leducq, V., Aschard, H., Pham, HP, Jegou, S., Landman, C., et al. (2017) Disbioza glivične mikrobiote pri KVČB. Gut 66, 1039–1048,https://doi.org/10.1136/gutjnl-2015-310746

58 Yang, AM, Inamine, T., Hochrath, K., Chen, P., Wang, L., Llorente, C., et al. (2017) Črevesne glive prispevajo k razvoju alkoholne bolezni jeter. J. Clin. Investirajte. 127, 2829–2841, https://doi.org/10.1172/JCI90562

59 Leelahavanichkul, A., Panpetch, W., Worasilchai, N., Somparn, P., Chancharoenthana, W., Nilgate, S. et al. (2016) Vrednotenje gastrointestinalnega uhajanja z uporabo seruma (1→3)- -D-glukana v mišjem modelu Clostridium difficile. FEMS Microbiol. Lett. 363, fnw204, https://doi.org/10.1093/femsle/fnw204

60 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Cheibchalard, T., Somboonna, N., Leelahavanichkul, A. in Tumwasorn, S. (2021) Sev Lacticaseibacillus casei T21 zmanjša okužbo s Clostridioides difficile v mišjem modelu z zmanjšanjem vnetja in Črevesna disbioza z zmanjšano smrtnostjo toksinov in povečano proizvodnjo mucina. Front Microbiol. 12, 745299, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.745299

61 Michielan, A. in D'Inc`a, R. (2015) Črevesna prepustnost pri vnetni črevesni bolezni: patogeneza, klinična ocena in terapija puščajočega črevesa. Mediatorji vnetja. 2015, 628157, https://doi.org/10.1155/2015/628157

62 Hietbrink, F., Besselink, MG, Renooij, W., de Smet, MB, Draisma, A., van der Hoeven, H. et al. (2009) Sistemsko vnetje poveča črevesno prepustnost med eksperimentalno človeško endotoksemijo. Šok 32, 374–378, https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3181a2bcd6

63 Zeng, MY, Inohara, N. in Nu˜nez, G. (2017) Mehanizmi bakterijske disbioze v črevesju, ki jo povzroča vnetje. Mucosal Immunol. 10, 18–26,https://doi.org/10.1038/mi.2016.75

64 Thim-Uam, A., Makjaroen, J., Issara-Amphorn, J., Saisorn, W., Wannigama, DL, Chancharoenthana, W. et al. (2022) Okrepljena bakteriemija pri kolitisu, povzročenem z dekstran sulfatom, pri miših s splenektomijo je v korelaciji s črevesno disbiozo in toleranco za LPS. Int. J. Mol. Sci. 23, 1676, https://doi.org/10.3390/ijms23031676

65 Tazuke, Y., Drongowski, RA, Teitelbaum, DH in Coran, AG (2003) Interlevkin-6 spremeni prepustnost tesnih stikov in vsebnost znotrajceličnih fosfolipidov v modelu celične kulture človeških enterocitov. Pediatr. Surg. Int. 19, 321–325, https://doi.org/10.1007/s00383-003-1003-8

66 Freestone, PP, Williams, PH, Haigh, RD, Maggs, AF, Neal, CP in Lyte, M. (2002) Stimulacija rasti črevesne komenzalne bakterije Escherichia coli s kateholamini: možni dejavnik, ki prispeva k sepsi, povzročeni s travmo. Šok 18, 465–470,https://doi.org/10.1097/00024382-200211000-00014

67 Million, M. in Laroche, M. (2016) Stres, seks in črevesni živčni sistem. nevrogastroenterol. Motil. 28, 1283–1289, https://doi.org/10.1111/nmo.12937

68 Vu, CTB, Thammahong, A., Yagita, H., Azuma, M., Hirankarn, N., Ritprajak, P. et al. (2020) Blokada PD-1 oslabljene postsepsične aspergiloze prek aktivacije IFN- in dušenja IL-10. Šok 53, 514–524, https://doi.org/10.1097/SHK.0000000000001392

69 Vu, CTB, Thammahong, A., Leelahavanichkul, A. in Ritprajak, P. (2022) Sprememba imunskega fenotipa makrofagov v modelu mišje sepse je povezana z dovzetnostjo za sekundarno glivično okužbo. azijski pak. J. Allergy Immunol. 40, 162–171

70 Sae-Khow, K., Charoensappakit, A., Chiewchengchol, D. in Leelahavanichkul, A. (2022) Visoki odmerki intravenskega askorbata pri sepsi, mikrobicidna aktivnost, okrepljena s prooksidantom, in učinek na funkcije nevtrofilcev. Biomedicines 11, 51, https://doi.org/10.3390/biomedicines11010051

71 Vangay, P., Johnson, AJ, Ward, TL, Al-Ghalith, GA, Shields-Cutler, RR, Hillmann, BM et al. (2018) Priseljevanje v ZDA vesternizira človeški črevesni mikrobiom. Celica 175, 962.e10–972.e10, https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.10.029

72 Ghosh, TS, Shanahan, F. in O'Toole, PW (2022) Črevesni mikrobiom kot modulator zdravega staranja. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 19, 565–584, https://doi.org/10.1038/s41575-022-00605-x

73 Ragonnaud, E. in Biragyn, A. (2021) Črevesna mikrobiota kot ključni nadzornik "zdravega" staranja starejših ljudi. Imun. Starost 18, 2, https://doi.org/10.1186/s12979-020-00213-w

74 Hiengrach, P., Panpetch, W., Chindamporn, A. in Leelahavanichkul, A. (2022) Izčrpavanje makrofagov spremeni bakterijsko črevesno mikrobioto delno s prekomerno rastjo gliv v blatu, ki poslabša ligacijo slepega cekuma in miši s punkcijo sepse. Sci. Rep. 12, 9345,https://doi.org/10.1038/s41598-022-13098-0

75 Haak, BW, Lankelma, JM, Hugenholtz, F., Belzer, C., de Vos, WM in Wiersinga, WJ (2019) Dolgoročni vpliv peroralnega vankomicina, ciprofloksacina in metronidazola na črevesno mikrobioto pri zdravih ljudeh. J. Antimicrob. kemoter. 74, 782–786, https://doi.org/10.1093/jac/dky471

76 Diamond, E., Hewlett, K., Penumutchu, S., Belenky, A., in Belenky, P. (2021) Uživanje kave modulira z amoksicilinom povzročeno disbiozo v mikrobiomu mišjega črevesja. Spredaj. Microbiol. 12, 637282, https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.637282

77 Panpetch, W., Phuengmaung, P., Heinrich, P., Issara-Amphorn, J., Cheibchalard, T., Somboonna, N., et al. (2022) Candida poslabša sepso, povzročeno s Klebsiella pneumoniae, v mišjem modelu z nizkim odmerkom raztopine dekstran sulfata zaradi črevesne disbioze in okrepljenega vnetja. Int. J. Mol. Sci. 23, 7050, https://doi.org/10.3390/ijms23137050

78 Bantel, H. in Schulze-Osthoff, K. (2009) Celična smrt pri sepsi: vprašanje, kako, kdaj in kje. Crit. Care 13, 173, https://doi.org/10.1186/cc7966

79 Campos-Rodr´ıguez, R., God´ınez-Victoria, M., Abarca-Rojano, E., Pacheco-Y ´epez, J., Reyna-Garfias, H., Barbosa-Cabrera, RE et al. (2013) Stres modulira intestinalni sekretorni imunoglobulin A. Front. Integr. Neurosci. 7, 86,https://doi.org/10.3389/fnint.2013.00086

80 Miller, WD, Keskey, R. in Alverdy, JC (2021) Sepsa in mikrobiom: začarani krog. J. Infect. Dis. 223, S264–S269, https://doi.org/10.1093/infdis/jiaa682

81 Haussner, F., Chakraborty, S., Halbgebauer, R. in Huber-Lang, M. (2019) Izziv za črevesno sluznico med sepso. Spredaj. Immunol. 10, 891, https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00891