Dolgo in kratko: dolge nekodirajoče RNA v nevronskem razvoju in boleznih

1. Vsestranske in stratificirane funkcionalnosti lncRNA

Dolge nekodirajoče RNA (lncRNA) so nastajajoči polimeri nukleinske kisline, ki igrajo ključne regulativne in strukturne vloge v številnih celičnih procesih [1–3]. Medtem ko pravi razpon njihovega impresivnega funkcionalnega repertoarja še vedno čaka na popolno preiskavo, je zdaj veliko znanega o nekaterih njihovih raznolikih jedrskih in citoplazemskih funkcijah. V jedru lahko lncRNA preoblikujejo kromosomsko arhitekturo, modulirajo interakcije in preoblikovanje kromatina, uravnavajo začetek in elongacijo transkripcije itd. [4–10].

Kliknite za odmerek cistanche za nevroprotektivni učinek

Predvsem tako dejanje biogeneze lncRNA kot nastali transkripti lahko prispevajo k regulaciji [11, 12]. Zanimivo je, da je ugotovljeno tudi, da lncRNA delujejo kot ogrodje za nukleacijo tvorbe dinamičnih ribonukleoproteinskih sklopov, imenovanih jedrska telesa [13–15]. Čeprav se večina lncRNA obdrži v jedru, nekatere delujejo v citoplazmi in celo mitohondrijih, da reostatirajo stabilnost in prevod mRNA z neposrednimi interakcijami z mRNA, mikroRNA, proteini, ki vežejo RNA, in celo ribosomi [16–18].

Celo posttranslacijsko modifikacijo, kot je fosforilacija, lahko nadzorujejo lncRNA s spreminjanjem interakcije ciljnih proteinov s kinazami in fosfatazami [19, 20]. Kljub tem fascinantnim biološkim učinkom obstajajo pomembne ovire v funkcionalnih in mehaničnih razlagah lncRNA.

Prvič, pogosta redundanca genov pri ljudeh otežuje dodelitev funkcije posameznim genom lncRNA na podlagi manipulacij z enim genom. To ponazarja primer genov Drosophila roX1 in roX2 in morda tudi genov MALAT-1 (transkript pljučnega adenokarcinoma, povezanega z metastazami 1) [21–23]. Drugič, ker lahko geni lncRNA delujejo na različnih točkah regulacije in v različnih oblikah, je lahko težko razlikovati med učinki transkriptov lncRNA per se, beljakovinskimi produkti, za katere je zdaj znano, da nekatere lncRNA kodirajo, in dejanjem njihovega prepisovanja in obdelava [10, 24]. Tretjič, primarne sekvence večine lncRNA niso dobro ohranjene in mnoge od njih so omejene na genome sesalcev [25, 26].

To ovira učinkovite večkratne poravnave zaporedij, ki se uporabljajo za pridobivanje informacij o ohranjenih regijah in motivih zaporedja. Nazadnje, na ravneh sekundarne in terciarne strukture, veliko, če ne večina lncRNA, kaže omejeno kovariacijo zaporedja, ki bi podpirala prisotnost dobro ohranjenih regij stebla, ki so znaki ohranjenih funkcionalnih struktur, ki jih najdemo v znanih strukturiranih RNA [25, 27, 28]. ].

Z nedavnim razcvetom in uporabo umetne inteligence in nevronskih mrež v biologiji se lahko pojavijo priložnosti za uporabo teh nastajajočih tehnologij pri analizi, klasifikaciji, iskanju vzorcev in napovedovanju sekundarnih in terciarnih struktur lncRNA. Če bodo uspešni, lahko ti pristopi zagotovijo tudi drugo pot do vzpostavljanja odnosov med strukturo in funkcijo.

2. Regulativne vloge lncRNA v živčnem razvoju in patologiji

Vsestranske in stratificirane funkcionalnosti lncRNA so še posebej izrazite v centralnem živčnem sistemu (CNS), zlasti v možganih. Številne lncRNA so izražene na veliko višjih ravneh v možganih in zdi se, da so nekatere ohranjene lncRNA specifične za možgane [29, 30]. Te ugotovitve so v skladu z idejo, da programi izražanja genov med razvojem centralnega živčnega sistema in možganov v primerjavi s programi drugih tkiv in organov zahtevajo natančnejši, sofisticirani in usklajen nadzor.

Vendar, kot je razloženo zgoraj, so bile mehanične analize lncRNA v različnih bioloških kontekstih zahtevne zaradi njihovega majhnega števila kopij, redundance genov, splošnega pomanjkanja pomembnega ohranjanja zaporedja in sovariacije ter pomanjkanja strukturnih informacij na sekundarnem, terciarnem , in kvartarne ravni (slika 1A) [27, 31–33].

Strukturne in mehanične analize z visoko ločljivostjo nekodirajočih RNA, ki so veliko manjše od večine lncRNA, so dejansko že tehnično zahtevne, kljub nedavni revoluciji v ločljivosti, ki so jo prinesle enodelčne krio-EM analize [34–38]. Te pomanjkljivosti so delno prispevale k navidezno nasprotujočim si ugotovitvam in modelom za predlagane mehanizme delovanja nekaterih lncRNA.

Zato so na tej zgodnji razvojni stopnji biologije lncRNA, na tej zgodnji razvojni stopnji biologije lncRNA, dragocene primerjalne meta-analize, ki primerjajo in primerjajo več vrstic dokazov za sintetiziranje in pridobivanje splošnih vpogledov in trendov. Ena taka analiza Oe et al. [39], se začne z znanimi vlogami izbranih lncRNA v poteku nevronske diferenciacije, od samoobnavljanja nevronskih izvornih celic do predanosti celični usodi in njihovega funkcionalnega zorenja (slika 1B).

Dejansko veliko lncRNA prispeva k tej začetni fazi nevronskega razvoja, vključno z MALAT1, TUNA (Tcl1 Upstream NeuronAssociated lincRNA) itd. [40, 41]. Ko so nevroni diferencirani in so jim dodeljeni značaji, dendriti in aksoni rastejo navzven in naredijo prve sinapse, ki začnejo tvoriti nevronska vezja, znana kot sinaptogeneza. LncRNA, kot so MALAT1, FMR4 (krhka X duševna zaostalost 4) in BC1 (možganska citoplazemska RNA 1), uravnavajo sinaptogenezo ali sinaptično plastičnost [40, 42].

Sinaptična plastičnost je zadnja faza nevronskega razvoja, v kateri sinaptični prenosi spremenijo moč ali učinkovitost kot odziv na dražljaje, in je bistvena za možganske funkcije, vključno z učenjem in spominom. Zanimivo je, da se sinaptična plastičnost predlaga tudi za modulacijo izražanja velikega niza lncRNA, kar omogoča medsebojno regulacijo in potencialno povratno kontrolo [43].

Logično je, da je deregulacija izražanja in delovanja lncRNA povezana z nastankom in patogenezo več nevroloških bolezni. Oe et al. [39], se osredotočajo na razpravo o znanih korelacijah med deregulacijo lncRNA in primarnimi nevrološkimi boleznimi, vključno z nevrodegenerativnimi boleznimi, kot sta Alzheimerjeva in Parkinsonova bolezen, ter gliomom, možganskim rakom glialnih celic, ki obdajajo in podpirajo nevrone.

Zanimivo je, da so predlagane mehanične poti, ki povezujejo vpletene lncRNA (npr. HOTAIR, NEAT1, 51A) s patologijami bolezni, pogosto vključevale neposredne interakcije lncRNA z mikroRNA, regulacijo ciljne mRNA in stabilnosti beljakovin, kot tudi epigenetsko regulacijo, kot je sprememba metilacije DNA .

Medtem ko analiza Oe et al. [39] poudarja dve desetletji vznemirljivega napredka na razpotju med biologijo lncRNA ter nevralnim razvojem in patologijo, veliko je treba še potrditi in razjasniti, da bi tako osnovno znanje prevedli v zanesljivo diagnostiko, terapije in klinične aplikacije.

Jasno je tudi, da so temeljne mehanistične analize lncRNA na molekularni in strukturni ravni potrebne za poglobitev našega razumevanja teh na novo sprejetih regulativnih polimerov, ki pogosto kažejo nove in pogosto presenetljive načine delovanja in nenavadne vzorce ohranjanja [32, 44] .

kakšen je mehanizem zaščitnega učinka nevrona Cistanche

Cistanche je tradicionalna kitajska medicina, znana po nevroprotektivnih učinkih. Nekatere študije kažejo, da lahko aktivne spojine v Cistancheju, kot sta ehinakozid in akteozid, delujejo tako, da zmanjšajo oksidativni stres, uravnavajo imunski sistem in povečajo raven nevrotrofinov.

Oksidativni stres je proces, pri katerem prosti radikali poškodujejo celice, vključno z nevroni v možganih. Cistanche spojine delujejo kot antioksidanti in nevtralizirajo proste radikale ter preprečujejo, da bi povzročili poškodbe nevronov.

Imunski sistem ima pomembno vlogo pri razvoju številnih možganskih motenj, vključno z nevrodegenerativnimi boleznimi. Cistanche spojine modulirajo imunski odziv in zmanjšajo vnetje, ki je pogosto povezano z nevrodegenerativnimi boleznimi.

Nevrotrofini so beljakovine, ki podpirajo rast in preživetje nevronov. Študije so pokazale, da spojine Cistanche povečajo raven nevrotrofinov, kar lahko pomaga zaščititi nevrone pred poškodbami.

Na splošno so nevroprotektivni učinki Cistanche verjetno posledica kombinacije njegovih antioksidativnih, protivnetnih in nevrotrofičnih lastnosti.

References

[1] Cech T, Steitz J. Revolucija nekodirajoče RNA – razbijanje starih pravil za kovanje novih. Celica. 2014; 157: 77–94.

[2] Statello L, Guo C, Chen L, Huarte M. Regulacija genov z dolgimi nekodirajočimi RNA in njene biološke funkcije. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2021; 22: 96–118.

[3] Yao R, Wang Y, Chen L. Celične funkcije dolgih nekodirajočih RNA. Celična biologija narave. 2019; 21: 542–551.

[4] Chen CK, Blanco M, Jackson C, Aznauryan E, Ollikainen N, Surka C, et al. Xist rekrutira kromosom X v jedrno lamino, da omogoči utišanje v celotnem kromosomu. Znanost. 2016; 354: 468–472.

[5] Rinn JL, Kertesz M, Wang JK, Squazzo SL, Xu X, Brugmann SA, et al. Funkcionalna razmejitev aktivnih in tihih domen kromatina v lokusih človeškega HOX z nekodirajočimi RNA. Celica. 2007; 129: 1311–1323.

[6] Zhao J, Sun BK, Erwin JA, Song J-, Lee JT. Polycomb proteini, usmerjeni s kratko ponavljajočo se RNK na mišji kromosom X. Znanost. 2008; 322: 750–756.

[7] Calo E, Flynn RA, Martin L, Spitale RC, Chang HY, Wysocka J. RNA helikaza DDX21 koordinira transkripcijo in obdelavo ribosomske RNA. Narava. 2015; 518: 249–253.

[8] Mariner PD, Walters RD, Espinoza CA, Drullinger LF, Wagner SD, Kugel JF, et al. Človeška Alu RNA je modularni transakcijski represor transkripcije mRNA med toplotnim šokom. Molekularna celica. 2008; 29: 499–509.

[9] Xing Y, Yao R, Zhang Y, Guo C, Jiang S, Xu G, et al. SLERT uravnava obroče DDX21, povezane s transkripcijo Pol I. Celica. 2017; 169: 664–678.e16.

[10] Wu M, Xu G, Han C, Luan P, Xing Y, Nan F, et al. LncRNA SLERT nadzoruje fazno ločevanje FC/DFC, da olajša transkripcijo Pol I. Znanost. 2021; 373: 547–555.

[11] Engreitz JM, Haines JE, Perez EM, Munson G, Chen J, Kane M, et al. Lokalna regulacija izražanja genov s promotorji lncRNA, transkripcija in spajanje. Narava. 2016; 539: 452–455.

[12] Latos PA, Pauler FM, Koerner MV, Şenergin HB, Hudson QJ, Stocsits RR, et al. Transkripcijsko prekrivanje Airna, vendar ne njegovi produkti lncRNA, inducira utišanje vtisnjenega Igf2r. Znanost. 2012; 338: 1469–1472.

[13] Clemson CM, Hutchinson JN, Sara SA, Ensminger AW, Fox AH, Chess A, et al. Arhitekturna vloga za jedrsko nekodirajočo RNA: NEAT1 RNA je bistvenega pomena za strukturo parapecklov. Molekularna celica. 2009; 33: 717–726.

[14] Yin Q, Yang L, Zhang Y, Xiang J, Wu Y, Carmichael GG, et al. Dolge nekodirajoče RNA s koncem snoRNA. Molekularna celica. 2012; 48: 219–230.

[15] Wilusz JE, Freier SM, Spector DL. 3'-končna obdelava dolgotrajne nekodirajoče RNA, ki ostane v jedru, daje tRNA podobno citoplazmatsko RNA. Celica. 2008; 135: 919–932.

[16] Gong C, Maquat LE. LncRNA transaktivirajo STAU1-posredovani razpad mRNA z dupleksom s 3' UTR prek elementov Alu. Narava. 2011; 470: 284–288.

[17] Carrieri C, Cimatti L, Biagioli M, Beugnet A, Zucchelli S, Fedele S, et al. Dolga nekodirajoča protismiselna RNA nadzoruje prevod Uchl1 prek vdelane ponovitve SINEB2. Narava. 2012; 491: 454–457.

[18] Lee S, Kopp F, Chang T, Sataluri A, Chen B, Sivakumar S, et al. Nekodirajoča RNA NORAD uravnava genomsko stabilnost s sekvestracijo proteinov PUMILIO. Celica. 2016; 164: 69–80.

[19] Wang P, Xue Y, Han Y, Lin L, Wu C, Xu S, et al. STAT3-, ki veže dolgo nekodirajočo RNA in DC, nadzoruje diferenciacijo človeških dendritičnih celic. Znanost. 2014; 344: 310–313.

[20] Liu B, Sun L, Liu Q, Gong C, Yao Y, Lv X, et al. Dolga nekodirajoča RNA, ki deluje s citoplazmatskim NF-κB, blokira fosforilacijo IκB in zavira metastaze raka dojke. Rakava celica. 2015; 27: 370–381.

[21] Meller VH, Rattner BP. Geni roX kodirajo odvečne smrtonosne transkripte, specifične za moškega, potrebne za ciljanje na kompleks MSL. Dnevnik EMBO. 2002; 21: 1084–1091.

[22] Kim J, Piao H, Kim B, Yao F, Han Z, Wang Y, et al. Dolga nekodirajoča RNA MALAT1 zavira metastaze raka dojke. Naravna genetika. 2018; 50: 1705–1715.

[23] Arun G, Diermeier S, Akerman M, Chang K, Wilkinson JE, Hearn S, et al. Diferenciacija tumorjev dojke in zmanjšanje metastaz ob izgubi Malat1 lncRNA. Geni in razvoj. 2016; 30: 34–51.

[24] Matsumoto A, Pasut A, Matsumoto M, Yamashita R, Fung J, Monteleone E et al. MTORC1 in regeneracijo mišic uravnava LINC00961-kodirani polipeptid SPAR. Narava. 2017; 541: 228–232.

[25] Johnsson P, Lipovich L, Grandér D, Morris KV. Evolucijsko ohranjanje dolgih nekodirajočih RNA; zaporedje, struktura, funkcija. Biochimica et Biophysica Acta. 2014; 1840: 1063–1071.

[26] Ruan X, Li P, Chen Y, Shi Y, Pirooznia M, Seifuddin F, et al. In vivo funkcionalna analiza neohranjenih človeških lncRNA, povezanih s kardiometaboličnimi lastnostmi. Nature Communications. 2020; 11:45.

[27] Rivas E, Clements J, Eddy SR. Statistični test za ohranjeno strukturo RNA kaže pomanjkanje dokazov za načrtovanje v lncRNA. Naravne metode. 2017; 14: 45–48.

[28] Diederichs S. Štiri razsežnosti ohranjanja nekodirane RNA. Trendi v genetiki. 2014; 30: 121–123.

[29] Derrien T, Johnson R, Bussotti G, Tanzer A, Djebali S, Tilgner H, et al. Katalog GENCODE v7 človeških dolgih nekodirajočih RNA: analiza njihove genske strukture, evolucije in izražanja. Raziskave genoma. 2012; 22: 1775–1789.

[30] Ponjavic J, Oliver PL, Lunter G, Ponting CP. Genomska in transkripcijska ko-lokalizacija parov RNA, ki kodirajo proteine, in parov RNA, ki kodirajo dolgo, v možganih v razvoju. Genetika PLoS. 2009; 5: e1000617.

[31] Guo CJ, Ma XK, Xing YH, Zheng CC, Xu YF, Shan L, et al. Različna obdelava lncRNA prispeva k neohranjenim funkcijam v matičnih celicah. Celica. 2020; 181: 621–636.e22.

[32] Palazzo AF, Koonin EV. Funkcionalne dolge nekodirajoče RNA se razvijejo iz neželenih transkriptov. Celica. 2020; 183: 1151–1161.

[33] Brown JA, Valenstein ML, Yario TA, Tycowski KT, Steitz JA. Tvorba trojnih spiralnih struktur s 3'-končnimi zaporedji nekodirajočih RNA MALAT1 in MEN. Zbornik Nacionalne akademije znanosti Združenih držav Amerike. 2012; 109: 19202–19207.

[34] Hood IV, Gordon JM, Bou-Nader C, Henderson FE, Bahmanjah S, Zhang J. Kristalna struktura RNA, povezane z virusom adenovirusa. Nature Communications. 2019; 10: 2871.

[35] Li S, Su Z, Lehmann J, Stamatopoulou V, Giarimoglou N, Henderson FE, et al. Strukturna osnova nadzora aminokislin z interakcijami tRNA-mRNA višjega reda. Narava, strukturna in molekularna biologija. 2019; 26: 1094–1105.

[36] Suddala KC, Zhang J. Visoko afinitetno prepoznavanje specifičnih tRNA z utorom, ki veže antikodon mRNA. Narava, strukturna in molekularna biologija. 2019; 26: 1114–1122.

[37] Uroda T, Chillón I, Annibale P, Teulon J, Pessey O, Karuppasamy M, et al. Vizualizacija funkcionalne 3D oblike in topografije dolgih nekodirajočih RNA z mikroskopijo na atomsko silo z enim delcem in hidrodinamičnimi tehnikami v raztopini. Protokoli narave. 2020; 15: 2107–2139.

[38] Qu G, Kaushal PS, Wang J, Shigematsu H, Piazza CL, Agrawal RK, et al. Struktura introna skupine II v kompleksu z njegovo reverzno transkriptazo. Narava, strukturna in molekularna biologija. 2016; 23: 549–557.

[39] Oe S, Kimura T, Yamada H. Regulativne nekodirajoče RNA pri razvoju živčnega sistema in bolezni. Meje v bioznanosti. 2019; 24: 1203–1240.

[40] Bernard D, Prasanth KV, Tripathi V, Colasse S, Nakamura T, Xuan Z, et al. Dolgo v jedru zadržana nekodirajoča RNA uravnava sinaptogenezo z moduliranjem izražanja genov. Dnevnik EMBO. 2010; 29: 3082–3093.

[41] Lin N, Chang K, Li Z, Gates K, Rana ZA, Dang J, et al. Evolucijsko ohranjena dolga nekodirajoča RNA TUNA nadzoruje pluripotenco in zavezanost živčni liniji. Molekularna celica. 2014; 53: 1005–1019.

[42] Muslimov IA, Santi E, Homel P, Perini S, Higgins D, Tiedge H. Transport RNK v dendritih: cis-delujoči ciljni element je v nevronski BC1 RNK. Journal of Neuroscience. 1997; 17: 4722–4733.

[43] Maag JLV, Panja D, Sporild I, Patil S, Kaczorowski DC, Bramham CR, et al. Dinamično izražanje dolgih nekodirajočih RNA in ponavljajočih se elementov v sinaptični plastičnosti. Meje v nevroznanosti. 2015; 9: 351.

[44] Baker M. Dolge nekodirajoče RNA: iskanje funkcije. Naravne metode. 2011; 8: 379–383.

1 Laboratorij za molekularno biologijo, Nacionalni inštitut za sladkorno bolezen ter prebavne in ledvične bolezni, Bethesda, MD

20892, ZDA