Napredek pri diagnosticiranju in zdravljenju žariščne segmentne glomeruloskleroze, razumejte v enem članku!
Jul 03, 2023
Pregled FSGS
FSGS je klinično-patološki sindrom, ki je poškodba podocitov, ki jo povzroči ena ali več etiologij. Pod svetlobnim mikroskopom se kaže predvsem kot žariščna (del glomerula) segmentna (del kapilarne zanke) skleroza, ki zajame glomerule; pod elektronskim mikroskopom je značilno zlitje odrastkov podocitnih stopal in odpadanje celičnih teles; v kliničnih manifestacijah pogosto predstavlja masivno proteinurijo ali nefrotski sindrom, ki ga lahko spremljata mikroskopska hematurija in različne stopnje ledvične okvare. Opozoriti je treba, da se epidemiološke značilnosti FSGS lahko pojavijo v vseh starostnih skupinah.
Kliknite za cistanche herba za bolezni ledvic
Patomorfološki tipi FSGS vključujejo periportalni tip, apikalni tip, celični tip in kolapsirani tip. Prognoza FSGS je povezana s patološkim tipom, med katerimi ima najboljšo prognozo apikalni tip, najslabšo pa kolabirani tip.
Diagnoza FSGS: smernice in klinična praksa
Kar zadeva predlagano klasifikacijo FSGS, KDIGO 2021 poenoti zmedeno klasifikacijo bolezni. Pod svetlobnim mikroskopom smo opazovali lezije različnih tipov FSGS: (1) primarni FSGS, FSGS z izginotjem difuznega stopalnega procesa in nefrotski sindrom (pogosto nenaden nastop). (2) Sekundarna FSGS, sestavljena iz adaptivnih sprememb glomerularne hiperfiltracije, ki jih povzroči virus (normalni ali zmanjšani nefroni; izguba segmentnega stopala, brez proteinurije nefrotskega območja) FSGS. (3) Dedna FSGS ima značilnosti družinske, sindromske in sporadične. (4) FSGS neznanega vzroka (FSGS-UC), ki se nanaša na segmentno izbris stopalnega procesa, proteinurijo brez nefrotskega sindroma in brez dokazov o sekundarnih in genetskih vzrokih.
Značilnosti različnih FSGS. Tudi v smernicah KDIGO 2021 je omenjeno, da je treba združiti bolnikove klinične značilnosti, patologijo in gene, da se celovito ugotovi, za katero vrsto FSGS gre. (1) Primarni FSGS: iz diagnoze je treba izključiti vse možne prepoznavne vzroke. (2) Sekundarni FSGS: z ali brez difuznega izginotja nožnega procesa. Vsaka glomerularna bolezen, za katero je značilna žariščna porazdelitev, je lahko sekundarna za FSGS med fazo celjenja in je podobna sklerotični brazgotini, ki nastane pri celjenju rane. (3) Dedni FSGS: večino jih povzročajo genske mutacije podocitov ali proteinov, povezanih z bazalno membrano. Ledvična bolezen), nekateri se lahko kažejo kot multisistemski sindrom (oči, uho in ledvice) in so na splošno odporni na imunosupresivno terapijo. (4) FSGS-UC: nekateri FSGS se ne kažejo kot nefrotski sindrom in pod elektronskim mikroskopom ni difuznega izginotja stopalnega procesa. Ni znanega sekundarnega dejavnika ali genetskega dokaza, ki bi ga lahko povzročili trenutno neznani sekundarni dejavniki ali genske mutacije.
Klinično so namigi, ki vodijo k diagnozi primarnega FSGS, akutni začetek, edem, obsežna proteinurija, hipoalbuminemija, obsežna fuzija stopalnih procesov; namigi, ki vodijo k diagnozi sekundarne FSGS, so počasen zahrbten začetek, normalen serumski albumin in brez očitnega edema (lahko velika proteinurija), blaga fuzija stopalnega procesa, glomerularna hipertrofija, hilarna FSGS. Zgoraj navedeno izključuje viruse, zdravila in genetske dejavnike.
Kar zadeva dedno FSGS, je treba v naslednjih primerih razmisliti o genetskem testiranju za FSGS pri odraslih.
(1) Kadar obstaja jasna družinska anamneza in/ali klinične značilnosti, ki kažejo na sindromno bolezen.
(2) Pomaga pri diagnozi, zlasti kadar klinične značilnosti določenega fenotipa bolezni niso očitne.
(3) Pomaga zmanjšati izpostavljenost imunosupresivom, zlasti kadar so bolniki odporni na zdravljenje.
(4) Ugotovite tveganje za ponovitev bolezni po presaditvi ledvice.
(5) Izvedite oceno tveganja za morebitne žive darovalce za presaditev ledvic ali kadar obstaja velik sum na mutacije APOL1.
(6) Pomoč pri prenatalni diagnozi.
Smernice KDIGO iz leta 2021 so pojasnile postopek diferencialne diagnoze za FSGS, kot je prikazano na sliki 1. Upoštevati je treba, zakaj je treba pri diferencialni diagnozi FSGS uporabiti nefrotski sindrom namesto difuznega izginotja stopalnega procesa kot pomembno podlago za razlikovanje primarni in sekundarni FSGS? To je zato, ker je tipična značilnost primarnega FSGS nenadna masivna proteinurija in večina bolnikov s primarnim FSGS ima nefrotski sindrom. Čeprav obstajajo dokazi, da so nekatere patološke značilnosti (kot je tip hilusa) lahko povezane s sekundarno FSGS, vrednost trenutne histopatološke klasifikacije za razlikovanje primarne ali sekundarne FSGS ni priznana. Difuzno izginotje stopalnih procesov je pogosto pri primarnem FSGS, vendar ne gre za specifično lezijo in primarnega FSGS ni mogoče razlikovati od dednega FSGS. Odsotnost difuznega brisanja ne izključuje popolnoma primarne FSGS.
Zdravljenje FSGS: smernice in klinična praksa
Začetno zdravljenje primarnega FSGS: steroidi. Smernice KDIGO iz leta 2021 priporočajo visoke odmerke peroralnih kortikosteroidov kot imunosupresivno zdravljenje prve izbire pri primarni FSGS (1D).
FSGS ima določeno stopnjo spontane remisije (20 odstotkov), vendar je 10--letna ledvična prognoza bolnikov s proteinurijo na ravni nefrotskega sindroma (NS) znatno slabša kot pri bolnikih s proteinurijo brez ravni NS. Kakovost dokazov za visoke odmerke kortikosteroidov za FSGS ni bila visoka, saj so bili viri dokazov, ki so bili osnova za to priporočilo, opazovalne študije pri odraslih ali RCT pri otrocih. Kljub tveganjem, povezanim z uporabo glukokortikoidov, se prednizon še vedno priporoča kot zdravljenje prve izbire pri primarni FSGS pri odraslih glede na učinkovitost zdravljenja in tveganje za odpoved ledvic v odsotnosti remisije proteinurije. Glukokortikoidi imajo lahko večji vpliv na določene populacije, vključno s tistimi, ki so debeli, diabetiki, osteoporotiki ali duševno bolni. S temi bolniki se je treba pogovoriti o neželenih učinkih dolgotrajnega zdravljenja z visokimi odmerki kortikosteroidov in razmisliti o alternativni imunosupresivni terapiji z zaviralci kalcinevrina (CNI).
Zdravljenje FSGS, odpornega na glukokortikoide: CNI. Smernice priporočajo, da se pri primarni FSGS, odporni na steroide, priporoča ciklosporin ali takrolimus vsaj 6 mesecev (1C).
Ciklosporin: Obstajata 2 majhni RCT, ki ocenjujeta njegovo učinkovitost pri odraslih bolnikih s primarnim FSGS, odpornim na steroide. 6-mesečno monoterapijo s ciklosporinom so primerjali s podporno nego v študiji, ki je vključevala odrasle in otroke s SRNS (vključno z MCD in primarnim FSGS). Drugo RCT je vključevalo samo odrasle bolnike s primarnim FSGS in primerjalo zdravljenje s ciklosporinom s placebom 26 tednov. Vsi bolniki so prejemali nizke odmerke prednizona. Remisija je bila dosežena pri 60 odstotkih študijske populacije, zdravljeni s ciklosporinom v obeh študijah, pri 70 odstotkih.
Takrolimus: podobnih RCT še ni. Vendar študije, ki niso vključene v RCT, kažejo, da se takrolimus lahko uporablja kot alternativa ciklosporinu. Ena študija je opazila popolno in delno remisijo po 6 mesecih jemanja takrolimusa in nizkih odmerkov kortikosteroidov pri odraslih s primarno FSGS in odpornostjo na steroide oziroma odpornostjo ali odvisnostjo od ciklosporina. Predstavlja 40 odstotkov in 80 odstotkov, povprečni čas remisije je približno 3 mesece. Pri približno 40 odstotkih bolnikov se pojavi akutno, reverzibilno zmanjšanje hitrosti glomerularne filtracije. Druga prospektivna študija je ocenila uporabo takrolimusa pri odraslih s primarnim FSGS, odpornim na steroide, in ugotovila izboljšano splošno stopnjo odziva po 48 tednih (stopnja popolnega odziva: 38,6 odstotka; stopnja delnega odziva: 13,6 odstotka). Povprečni čas remisije je bil 15,2 tedna.
Ni neposrednih primerjav ciklosporina in takrolimusa pri odraslih s primarnim FSGS, odpornim na steroide.
Študija, ki ni vključena v RCT, je pokazala, da je takrolimus ostal koristen pri bolnikih, ki so imeli neustrezen odziv na ciklosporin.
Predvsem je stopnja ponovitve po zdravljenju CNI visoka. Čeprav so CNI učinkoviti pri induciranju remisije pri bolnikih, odpornih na steroide, so recidivi po prekinitvi zelo pogosti. Stopnja ponovitve zdravljenja s ciklosporinom je 60 do 80 odstotkov; tudi stopnja ponovitve takrolimusa je visoka in pri približno 76 odstotkih bolnikov se po prenehanju jemanja zdravila ponovi. Omejeni podatki zagovarjajo dolgotrajno terapijo CNI za zmanjšanje tveganja za ponovitev bolezni, zlasti v primeru nezadostnih dokazov za alternativno imunosupresivno terapijo in znatnega tveganja za ponovitev bolezni. Bolniki v popolni remisiji in z znaki toksičnosti zdravila so potrebovali hitrejše zmanjšanje odmerka CNI.
Pri zdravljenju FSGS-UC in sekundarne FSGS se ne sme uporabljati imunosupresivov. Odrasli bolniki s FSGS morajo prejemati potrebno podporno oskrbo, kot je priporočeno za vse bolnike s proteinurijo, vključno z uporabo zaviralcev RAS, optimalnim nadzorom krvnega tlaka in omejitvijo soli v prehrani.
Bolnike s sekundarno FSGS je treba zdraviti simptomatsko. Ni dokazov o koristih uporabe glukokortikoidov ali drugih imunosupresivnih zdravil pri tej populaciji. Obstaja malo dokazov za zdravljenje bolnikov s proteinurijo nefrotskega območja brez NS in FSGS-UC. Delovna skupina priporoča, da ti bolniki prejmejo podporno oskrbo, kot je opisano zgoraj, spremljajo razvoj nefrotskega sindroma in razmislijo o ponovni biopsiji ledvic, če se klinične značilnosti spremenijo.
Napredek v diagnostiki in zdravljenju na podlagi patogeneze FSGS
Za napredovanje neodzivnega FSGS zdravila vključujejo človeška CD20 monoklonska protitelesa, TNF-monoklonska protitelesa, humana TGF- 1 monoklonska protitelesa, pripravke galaktoze in abatacept. Drugo zdravilo je Sparsentan, ki je dvojni zaviralec endotelina in angiotenzinskih receptorjev. Trenutno poteka sorodna klinična raziskava. Klinične študije faze II so pokazale, da lahko to zdravilo znatno zmanjša proteinurijo pri bolnikih s FSGS. Poleg tega se dobro prenaša, v teku pa je tudi ustrezno klinično preskušanje III.
Povzetek in Outlook
Na koncu je profesor Zhang Chun povzel 5 točk:
(1) FSGS je klinično-patološki sindrom, ki ga lahko razdelimo v 4 kategorije: primarni, sekundarni, dedni in nepojasnjeni FSGS. Možnosti zdravljenja za različne vrste FSGS so popolnoma različne.
(2) Genetsko testiranje se lahko izvede, ko razmere to dopuščajo, kar pomaga potrditi diagnozo, zmanjšati izpostavljenost imunosupresivom in oceniti prognozo presaditve ledvice.
(3) Za primarno FSGS je priporočljivo zdravljenje z visokimi odmerki peroralnih glukokortikoidov. Če obstajajo kontraindikacije/intoleranca/hormonska rezistenca, se lahko uporabi nadomestno zdravljenje s CNI (imunosupresivno zdravljenje ni priporočljivo za sekundarno in FSGS-UC).
(4) Raven dokazov za druga alternativna zdravila (ACTH in rituksimab) je nizka, visokokakovostne RCT študije pa še vedno čakamo.
(5) Učinkovitost novih zdravil (Sparsentan, Ofatumumab, Abatacept), ki so trenutno v kliničnih raziskavah, je vredna nestrpnosti.
Profesor Zhang Chun je glede prihodnje smeri raziskovanja diagnoze in zdravljenja FSGS dodal 2 točki:
(1) Identificirati in potrditi biomarkerje primarnega FSGS, vključno z identifikacijo krožečih povzročiteljev, ki se že desetletja izmikajo identifikaciji.
(2) Potrebne so RCT študije, vključno z ocenjevanjem učinkovitosti in neželenih učinkov glukokortikoidov pri zdravljenju odraslih s primarnim FSGS, vključno z vsakodnevno in enodnevno uporabo glukokortikoidov; določanje optimalnega nadaljevanja zdravljenja z glukokortikoidi pri odraslih s primarnim časom FSGS in primerjava stopenj remisije, ponovitve in neželenih dogodkov, povezanih s kratkotrajnim v primerjavi z dolgotrajnim zdravljenjem z začetnimi visokimi odmerki glukokortikoidov; oceniti učinkovitost CNI (z ali brez glukokortikoidov) pri zdravljenju odraslih s primarnim FSGS, odpornim na steroide. Dolgoročna učinkovitost in varnost drugih zdravil na FSGS; vloga izmenjave plazme pri zdravljenju FSGS po presaditvi ledvice in preprečevanje ponovitve FSGS.
Mehanizem zdravljenja ledvične bolezni Cistanche
Cistanche se že stoletja uporablja kot tradicionalno kitajsko zdravilo za zdravljenje številnih bolezni ledvic. Študije so pokazale, da ima lahko ugodne učinke na delovanje ledvic, vključno z izboljšanim izločanjem urina in znižanimi ravnmi kreatinina in sečnine v krvi.
