Vloga PPAR alfa pri modulaciji prirojene imunosti 2. del

5. Vloga PPAR v procesih učinkovanja prirojene imunosti: proizvodnja ROS/RNS

Pomembna sestavina prirojene imunosti pri živalih je nastajanje aktivnih oblik kisika (predvsem superoksida) in aktivnih oblik dušika, predvsem dušikovega oksida in njegovih derivatov [102]. Oblika sintaze dušikovega oksida (NOS), ki je tradicionalno povezana z vnetjem, je tako imenovana inducibilna sintaza dušikovega oksida (iNOS ali NOS 2). NOS 2 spada v encimsko družino sintaz dušikovega oksida (NOS), saj je evolucijsko najbolj oddaljen član družine. NOS 2 se lahko izraža v številnih vrstah celic in tkiv [103].

Druga dva, NOS 1 in NOS 3, imenovana tudi 'konstitutivna' ali od Ca2 plus odvisna encima, sta konstitutivno prisotna v številnih tkivih in celicah organizma, predvsem, a ne samo v nekaterih nevronih (NOS 1), pa tudi v endoteliju celic (NOS 3) [104]. Ustvarijo nižjo raven NO kot NOS 2, kljub primerljivi encimski aktivnosti in vitro [102]. Pomembno je, da so pod različnimi pogoji vsi encimi NOS vir aktivnih oblik dušika in kisika; v odsotnosti L-arginina preprosto proizvajajo superoksid in so lahko pomemben vir oksidativnega/nitrozativnega stresa [105].

Med aktivnostjo encimov in imunostjo obstaja tesna povezava. Encimi so pomembne beljakovinske molekule v živih organizmih. Pospešijo lahko hitrost kemičnih reakcij in igrajo pomembno vlogo v fizioloških procesih. Številne molekule v imunskem sistemu, vključno s protitelesi, citokini in encimi, igrajo vlogo pri moduliranju imunskega odziva. Tudi v vsakdanjem življenju moramo biti pozorni na našo imuniteto. Cistanche lahko poveča imuniteto. Cistanche je bogat z različnimi antioksidativnimi snovmi, kot so vitamin C, vitamin C, karotenoidi itd. Te sestavine lahko lovijo proste radikale, zmanjšajo oksidativni stres in izboljšajo imunost. odpornost sistema.

Kliknite, če želite izvedeti čisti cistanche

Agonisti PPAR lahko znižajo regulacijo NOS 2 [106,107], medtem ko stimulirajo NOS 3 [108], ki igra zaščitno vlogo v kardiovaskularnem sistemu, in NOS 1 (glejte [109,110]). NOS 2 se izraža de novo pod vplivom proinflamatornih dejavnikov [102] in ker ni odvisen od kalcija, ga je mogoče zmanjšati samo z inhibicijo encimske aktivnosti ali proteolitično razgradnjo encima. Aktivnost NOS je odvisna tudi od konkurence z alternativnim substratom potrošniško arginazo, ki proizvaja sečnino in L-ornitin namesto L-citrulina in dušikovega oksida [111,112].

Možnost preklopa glavne poti metabolizma L-arginina iz generiranja NO in citrulina na generiranje sečnine in ornitina je osnova za funkcionalno diverzifikacijo makrofagov M1 in M2. Makrofagi M1 za razliko od makrofagov M2 ustvarjajo proste radikale in so provnetni tip teh celic (kot je omenjeno v 3. razdelku). Prispevajo k razvoju tumorjev, ki jih povzroča vnetje [107]. PPAR, kot blažilec vnetja in nastajanja prostih radikalov, v tem primeru deluje kot protitumorsko sredstvo. Vzporedno z napredovanjem tumorja in diverzifikacijo fenotipa tumorskih makrofagov proti M2 postane situacija bolj dvoumna in nepredvidljiva. Dejanski učinek aktivacije PPAR je odvisen od vrste tumorja in njegove faze razvoja [108]. Fenofibrat je dejansko zaviral razvoj mikrometastaz melanoma BHM v pljučih sirskega hrčka, ni pa vplival na kinetiko rasti primarnega tumorja niti na napredovanje makrometastaz [113]. Dodati je treba, da je bila v zadnjem času posebna pozornost namenjena možnosti manipulacije aktivnosti NOS 2 z njegovimi selektivnimi zaviralci, da bi dosegli želeno raven fiziološkega odziva človeških monocitov [114].

Drugi mehanizem prirojene obrambe, ki vključuje proizvodnjo zelo reaktivnih majhnih kemičnih molekul, je dihalni (ali oksidativni) izbruh, ki ga izvajajo fagociti. Pokazalo se je, da agonisti PPAR povečajo mikrobicidno aktivnost makrofagov s povečanjem proizvodnje ROS med respiratornim izbruhom. To je povzročilo od PPAR odvisno povišano izražanje ključnih transmembranskih (gp91phox) in citosolnih (p47phox in p67phox) komponent NADPH oksidaze [115]. Zanimivo je, da je povečana proizvodnja ROS povzročila nastanek oksidiranih lipoproteinov nizke gostote (ox-LDL), kar je dodatno spodbudilo aktivacijo PPAR. Aktivirani PPAR je zmanjšal proizvodnjo NO s transrepresijo iNOS [115]. To je primer PPAR, ki različno uravnava različne efektorske molekule prirojene imunosti, v tem primeru ROS in RNS. Nepričakovano zanimiva regulacija transkripcije se zgodi v promotorju še enega gena, ključnega za nastanek reaktivnih vrst med respiratornim izbruhom, namreč mieloperoksidaze (MPO). Človeški promotor tega gena vsebuje za primate specifične Alu elemente, ki so ponavljajoči se mobilni fragmenti DNA, razširjeni po človeškem genomu v približno 1 milijonu kopij [116]. Fragment Alu v promotorju gena MPO vsebuje štiri heksamerne sekvence, ki so identične ali zelo podobne kanoničnim odzivnim elementom PPAR (PPRE): AGGTCA, z 2 ali 4 bp razmikom med njimi [117].

Tretji in četrti heksamer služita kot PPRE in sprejmeta heterodimere PPAR /RXR ali PPAR /RXR, kar omogoča regulacijo transkripcije z ligandi PPAR. Presenetljivo je izražanje MPO regulirano z agonistom PPAR GW9578 in agonistom PPAR MCC-555 v nasprotnih smereh v človeških makrofagih, odvisno od poti diferenciacije; MPO je znatno zmanjšan v makrofagih, pridobljenih iz monocitov, obdelanih z MG-CSF, in povečan v diferenciranih celicah M-CSF [117]. Razliko bi verjetno lahko pripisali različni uporabi jedrskih ko-represorjev, kot je NCoR ali utišanje mediatorja retinoidnih in ščitničnih receptorjev (SMRT), v makrofagih, diferenciranih z GM- v primerjavi z M-DAMP [117]. Predvsem je takšen način regulacije povsem specifičen za človeka, ker miši v svojem genomu nimajo Alu elementov.

6. PPAR kot imunomodulator med okužbami

Resnično imunomodulatorno delovanje ni v enostranski inhibiciji ali aktivaciji vseh vnetnih procesov, ampak v selektivnem vplivu na izbrane vidike prirojene imunosti. Takšno imunomodulatorno delovanje PPAR so opazili pri parazitskih ali mikrobnih okužbah. En primer takšne dejavnosti se nanaša na indukcijo polarizacije M2 v makrofagih bolnikov, okuženih s Trypanosoma cruzi, parazitskim evglenoidom, ki je odgovoren za razvoj Chagasove bolezni. Poskus, izveden na okuženih miših, je pokazal, da je agonist PPAR Wy-14643 zvišal izražanje markerjev makrofagov M2, arginaze-1, receptorja za manozo (CD206), Ym1 in TGF ter zmanjšal nastajanje proinflamatornih molekule, značilne za fenotip M1, kot so iNOS, NO, IL-1, IL-6 in TNF [118]. Vendar je to fenotipsko preklop spremljalo od PPAR (vendar ne PPAR) odvisno povečanje fagocitne zmogljivosti in učinkovitosti fagocitoze parazitov [118]. Ti rezultati kažejo, da ima lahko aktivacija PPAR terapevtski pomen, saj njegovo imunomodulatorno delovanje po eni strani krepi efektorsko zmogljivost makrofagov, po drugi strani pa pomaga ublažiti hudo kronično vnetje, povezano s Chagasovo boleznijo, ki je destruktivno za različne organe. .

Podobno imunomodulatorno delovanje PPAR v kontekstu fagocitoze je bilo opisano v primarnih kulturah peritonealnih makrofagov in mikroglije, zdravljenih z več agonisti PPAR: endogenim kanabinomimetikom (glej spodaj), PEA, fenofibratom ali palmitinsko kislino [119]. Te spojine, zlasti PEA, so znatno povečale fagocitozo in intracelularno ubijanje E. coli s strani makrofagov in mikroglijskih celic. Čeprav je predhodno zdravljenje s PEA zmanjšalo ravni vnetnih citokinov (IL-1, IL-6 in TNF) in kemokinov (CXCL1) v tkivih miši, izpostavljenih intracerebelarni ali intraperitonealni okužbi z E. coli, je povzročilo zelo učinkovito odstranjevanje bakterij iz krvi, vranice in malih možganov, kar je pomenilo izboljšano preživetje teh živali [119]. Ti rezultati kažejo na profilaktični potencial aktivacije PPAR v primeru bakterijskih okužb.

Drug primer, ki ponazarja, da pretiran vnetni odziv ni koristen za gostitelja, je okužba s tuberkulozo. V tem primeru sta imunomodulatorna in presnovna vloga PPAR povezani, kar vodi do boljšega rezultata pri miših wt, okuženih z mikobakterijami (Bacillus Calmette–Guerin ali M. tuberculosis), v primerjavi z mišmi PPAR KO [120].

Odsotnost PPAR je povzročila hitrejše naraščanje znotrajcelične bakterijske obremenitve v makrofagih, težjo bakteriemijo v pljučih, vranici in jetrih ter znatno višjo raven vnetnih citokinov TNF in IL-6 v pljučih v primerjavi z maso PPAR miši. Pretiran vnetni odziv je bil povezan z večjim številom granulomskih lezij v pljučih miši PPAR KO. Granulomske lezije so manifestacija neuspešne obrambe gostitelja pred mikobakterijami, ker so polne odmrlih levkocitov, poškodovanih večjedrnih velikanskih celic pljučnega tkiva in makrofagov spremenjenih v penaste celice, napolnjene z vezikli, ki vsebujejo lipide, ki ustvarjajo ugoden vir energije za preživetje in razmnoževanje. mikobakterije [121]. Farmakološki agonisti PPAR, GW7647 in Wy-14643, so inducirali fagosomsko zorenje z aktivacijo transkripcijskega faktorja EB (TFEB) in znatno zmanjšali preživetje znotrajceličnih bakterij, kar je bilo posledica povečane oksidacije maščobnih kislin in izločanja z lipidi bogatih teles [ 120]. To je primer medsebojne povezave med katabolizmom lipidov, ki ga posreduje PPAR, in njegovimi imunomodulatornimi učinki, ki podpirajo učinkovito protimikrobno prirojeno obrambo.

Kljub številnim dokazom, ki dokumentirajo koristne rezultate aktivacije PPAR pri različnih boleznih z vnetnim ozadjem, obstajajo tudi določena stanja, pri katerih je imunomodulacija, posredovana s PPAR, nevarna. Ilustrativen primer je situacija, ko po virusni okužbi z gripo pride do kasnejše bakterijske (npr. stafilokokne) superinfekcije. Na antibiotike odporni stafilokoki so pogost povzročitelj življenjsko nevarnih bolnišničnih okužb pri bolnikih, hospitaliziranih zaradi virusnih pljučnih okužb. Tam in sodelavci [122] so ugotovili, da je prisotnost PPAR odgovorna za hujši potek superinfekcije in večjo smrtnost pri miših wt v primerjavi z mišmi PPAR KO. Virusna okužba, ki je bila povzročena pred izzivom s S. aureus, je povzročila povečano izražanje PPAR v pljučih. Poleg tega je lipidomska analiza bronhoalveolarne izpiralne tekočine okuženih miši pokazala, da je superinfekcija povzročila znatno obogatitev več vnetnih lipidnih mediatorjev, kot sta produkt LOX LTE4 in produkt CYP450 11,12-dihidroksieikosatrienojska kislina (11,{{9} }diHETrE) in 14,15-diHETrE, v primerjavi z eno samo okužbo, virusno ali bakterijsko. 14,15-diHETre je zelo močan agonist PPAR [123].

Zaviranje signalizacije NF-κB, posredovano z aktiviranim PPAR, je povzročilo oslabljen provnetni odziv na bakterije in izgubo nadzora nad rastjo bakterij, kar je povzročilo višjo umrljivost [122]. Superinfekcija je povzročila zmanjšano izražanje makrofagnih vnetnih genov IL-1, IL-6, CXCL5 in MMP-9, kot tudi čistilnega receptorja Marco, kar je povzročilo manj učinkovito fagocitozo in težji bakterijski breme. Poleg tega je aktivacija PPAR povzročila povečano nekroptozo (programirana litična celična smrt, odvisna od kinaze RIPK3), ki je bila odgovorna za poškodbe pljučnega tkiva in dramatično poslabšala stanje okuženih živali [122].

Še vedno redki, a postopoma nastajajoči eksperimentalni podatki kažejo, da PPAR vpliva na prirojeni odziv gostitelja na virusne okužbe. Takšno sodelovanje je v določenih situacijah koristno, v drugih pa bi lahko škodovalo. Prekomerna ekspresija homologa PPAR v ribah kirnje (Epinephelus coioides, EcPPAR) je med virusnimi okužbami blokirala izražanje citokinov, povezanih z interferonom in NF-κ, kar je povzročilo akutne citopatske poškodbe in večjo množico okužb [124]. Tema nastanka virusne okužbe je trenutno zelo pomembna zaradi povezave s trenutno pandemijo COVID-19. Študija, izvedena na primarnih človeških bronhialnih epitelijskih celicah, okuženih s SARS-CoV-2, je razkrila resne spremembe v vzorcu transkripcije genov, ki so kazali endoplazmatski retikularni in mitohondrijski stres, presnovno reprogramiranje v smeri intenzivne sinteze in kopičenja lipidov, oslabljeno oksidacijo maščobnih kislin in povečana aerobna glikoliza z aktivacijo poti NF-κB [125].

Tak presnovni podpis kaže, da okužba poslabša signalizacijo PPAR. Zato bi lahko bila obnova aktivnosti PPAR koristna z razveljavitvijo teh sprememb in presnovnim "popravilom". Dejansko je zdravljenje okuženih celičnih kultur s PPAR ligandom fenofibratom ublažilo disregulacijo presnove lipidov, blokiralo z okužbo povzročeno kopičenje fosfolipidov in izjemno zmanjšalo virusno breme za 100--krat v 3 dneh in 1000--krat v 5 dni [125]. Zdi se, da ti rezultati podpirajo hipotezo, da bi zdravljenje s fenofibratom lahko ublažilo simptome akutne okužbe med COVID-19 s podpiranjem presnove maščobnih kislin v alveolarnih epitelijskih celicah, izboljšanjem delovanja pljučnih endotelijskih celic in umiritvijo citokinskega viharja, kar vodi do boljši izid za bolnike [126].

7. Medsebojno delovanje med PPAR in endokanabinoidnim sistemom: posledice za vnetje, nevroprotekcijo in analgezijo

7.1. Analgetični lipidni mediatorji kot agonisti PPAR

Mehanska poškodba tkiva, preobčutljivostne reakcije ali lokalna okužba povzročijo vnetje, ki povzroči nociceptivni odziv in bolečino. Signale bolečine izzovejo proalgetični lipidni mediatorji, kot so lizofosfolipidi in PDE2, ali hidroksilirani derivati ​​linolne kisline (npr. 13-hidroksi oktadekanojska kislina, 13-HODE), ki povečajo razdražljivost nociceptivnih nevronov [127]. ].

Kljub temu ima druga skupina endogenih lipidnih mediatorjev nasprotno, analgetično delovanje. Z delovanjem preko kanabinoidnih receptorjev CB1 in/ali CB2 blažijo razdražljivost senzoričnih nociceptivnih nevronov. To je del tako imenovanega endokanabinoidnega sistema, ki vključuje prva odkrita liganda N-arahidonoiletanolamin (AEA, anandamid) in 2-arahidonoil-glicerol (2-AG) ter njune receptorje. , kanabinoidne receptorje CB1 in CB2, izražene v CNS oziroma imunokompetentnih celicah, kot tudi TRPV1 in encime, ki sintetizirajo in razgrajujejo endokanabinoide [128,129]. Kasneje so v tkivih sesalcev in nevretenčarjev odkrili druge etanolamide maščobnih kislin (FAE), kot sta N-palmitoiletanolamid (PEA) in N-oleoil etanolamid (OEA) [130–132]. OEA in PEA sta biološko pomembna in močna agonista PPAR z vrednostmi EC50 0,12 µM oziroma 3 µM [44,133], kar povezuje PPAR z endokanabinoidnim sistemom. Splošno znane so številne biološke hormonom podobne funkcije OEA in PEA, vključno z analgetičnimi in antinociceptivnimi kanabinomimetičnimi aktivnostmi, čeprav niso verodostojni agonisti CB1 ali CB2 [134]. Endokanabinoidi in kanabimimetiki se na zahtevo sintetizirajo iz membranskih fosfolipidov, lahko pa se kopičijo tudi znotrajcelično v lipidnih kapljicah [135,136]. V veliki meri so prisotni v možganih, levkocitih, prebavilih in drugih tkivih [137–139].

Najpogostejša pot biosinteze FAE vključuje tvorbo N-acilfosfatidiletanolamina iz fosfatidiletanolamina s kalcij-odvisno N-acil-transferazo in kasnejšo pretvorbo v N-acil-etanolamin z N-acil-fosfatidiletanolaminom, ki hidrolizira fosfolipazo D (NAPE-PLD) [140]. Možnih je tudi več drugih poti biosinteze, ki vključujejo druge fosfolipaze in glicerofosfodiesteraze (za pregled glej [128]). Celice absorbirajo endokanabinoide in jih presnavlja znotrajcelična amidna hidrolaza maščobnih kislin (FAAH) ali kislinska amidaza, ki hidrolizira N-aciletanolamin (NAAA) [141].

OEA in PEA izvajata analgezijo in zmanjšata nocicepcijo pri različnih živalskih modelih vnetne bolečine [142,143]. PEA in sintetični ligandi PPAR (GW7647, Wy-14634, perfluorooktanojska kislina) povzročajo analgetične učinke in močno zmanjšajo edem v kemično induciranih modelih vnetja [142,144–146]. Čeprav je v nekaterih primerih OEA deloval neodvisno od prisotnosti PPAR [143], sta bila s PEA povzročena nocicepcija in protivnetno delovanje izvedeno prek PPAR [142,145].

Pomembno je, da je PEA-posredovana aktivacija PPAR v CNS z intracerebroventrikularno aplikacijo PEA lahko zmanjšala periferni vnetni odziv (edem šape po injiciranju karagenana) [146]. To je pokazalo oddaljeno endokrino delovanje PEA, kljub molekularnemu mehanizmu, ki vključuje inhibicijo signalne poti NF-κB v tkivu CNS [146]. Vpletenost PPAR je bila dokazana tudi v poskusih s sintetičnim agonistom PPAR GW7647, ki je induciral sinergistično izboljšanje analgetičnih lastnosti AEA v modelu kemično inducirane vnetne bolečine [145,147]. Antinociceptivno delovanje GW7647 je bilo odvisno od aktivnosti kalijevih kanalov z veliko prevodnostjo, kar je dodatno podpiralo vpletenost endokanabinoidnega sistema [145,147]. Potenciranje vezave endokanabinoidov na receptorje CB1 in CB2 s sorodnimi molekulami, ki same niso agonisti, so opazili in poimenovali "učinek spremstva" [148].

V primeru AEA, PEA in OEA bi lahko takšen učinek razložili z vključevanjem FAAH v hidrolizo PEA in OEA, s čimer bi veliki skupini AEA prihranili pred razgradnjo in mu omogočili, da aktivira receptorje CB. Dejansko je bil učinek okolice opisan kot povečana vazodilatacijska aktivnost AEA prek TRPV1 s PEA in OEA v endoteliju [149]. Če povzamemo, vsi ti rezultati kažejo, da signalizacija PPAR prispeva k nadzoru vnetne bolečine s pomočjo kanabinomimetikov OEA in PEA (slika 3) [127].

7.2. Vključenost PPAR v reševanje nevrovnetja

Prisotnost OEA in PEA v CNS implicira njuno aktivnost v fiziologiji nevronov in glialnih celic. Pokazalo se je, da imata obe spojini ugodne učinke z preprečevanjem glialnih vnetnih odzivov in z zagotavljanjem citoprotekcije nad nevronskimi celicami in njihovimi aktivnostmi v različnih nevropatskih stanjih. Nevrovnetje in pretirana glialna reaktivnost sta povezani s številnimi nevrodegenerativnimi boleznimi, travmatskimi poškodbami, ishemijo/reperfuzijskim stresom in nevropatsko bolečino [150–152]. Možgani veljajo za "imunsko privilegiran organ, zaščiten pred perifernimi vnetnimi dražljaji s krvno-možgansko pregrado, vendar so mikroglija, astrociti in mastociti sposobni sprožiti nevrovnetje [153]. Aberantna ali kronična aktivacija teh celic v osrednjem živčevju povzroči povečano izražanje TLR, citokinov (TNF, IL-6), kemokinov (CXCL6), metaloproteinaz, ROS in RNS, kar povzroči izgubo homeostaze kalcija, nevronske poškodbe ali apoptoze [151–153]. Rita Levi-Montalcini, Nobelova nagrajenka (1988), je za svoja odkritja na področju nevrobiologije predlagala potencial lipidnih amidov, imenovanih ALIAmides (avtakoidni lokalni antagonisti poškodb), za preprečevanje nevrogenega vnetja in degranulacije mastocitov [154]. .

Številne študije so dejansko pokazale, da lahko OEA in PEA, razvrščena kot ALIAmidi, zagotovita nevroprotekcijo z znižanjem regulacije vnetnih odzivov v možganih z modulacijo funkcij glialnih celic. Benito in sodelavci so odkrili, da N-maščobni acil etanolamini (OEA, PEA, AEA) in sintetični agonisti PPAR (Wy-14643) in PPAR (troglitazon) blažijo vnetni odziv, povzročen z zdravljenjem astrocitov z -amiloidnimi peptidnimi fragmenti [155]. Protivnetni učinki so bili posredovani z aktivnostjo PPAR, PPAR in TRPV1, vendar ne prek CB1 ali CB2 [155]. Nevroprotektivno delovanje PEA in endokanabinoida 2-AG so opazili v ekscitatornem modelu poškodbe nevronov v organotipskih kulturah rezin hipokampusa [156]. PEA in 2-AG sta rešila približno 50 odstotkov nevronov pred celično smrtjo, ki jo je povzročil NMDA, pri čemer sta delovala na mikroglialne celice, čeprav prek različnih in medsebojno zavirajočih mehanizmov. PEA je blokiral mikroglialne vnetne aktivnosti, kot je proizvodnja NO in pridobitev ameboidne morfologije, značilne za aktivirano stanje [156]. Ti učinki so bili povezani z jedrsko translokacijo PPAR, kar kaže na njegovo vpletenost v proces.

7.3. PPAR – posredovana regulacija funkcij mikroglije in makrofagov

Na glijo usmerjeno aktivnost PEA so proučevali Scuderi in soavtorji, ki so v seriji člankov dokazali, da PEA ali sintetični agonisti PPAR na način, odvisen od PPAR, zmanjšajo označevalce vnetja glije in izboljšajo sposobnost preživetja nevronov v živalskih modelih Alzheimerjeve bolezni, pa tudi v mešanih kulturah celic glialnih nevronov in organotipskih nevronskih kulturah [157–159]. Imunomodulatorno aktivnost PEA in medsebojno delovanje med PPAR in endokanabinoidnim sistemom so analizirali tudi v primarnih kulturah mikroglij in makrofagov [160]. Ta študija je pokazala, da so bile ravni mRNA in beljakovin CB2 znatno povečane z zdravljenjem s PEA in sintetičnim agonistom PPAR GW7647, ta učinek pa je povzročila vezava heterodimera PPAR /RXR na promotor in transaktivacija gena, ki kodira CB2 [160]. Mikroglialni efektor, ki ga povzroči PEA, deluje na način, odvisen od PPAR, in izboljša fagocitozo in ubijanje Porphyromonas gingivalis z mikroglijo in kemotakso na 2-AG [160].

Poleg modulacije obrambe, ki temelji na protimikrobni fagocitozi, lahko PEA modulira regenerativne funkcije makrofagov, kot je eferocitoza (tj. fagocitoza in očistek apoptotičnih celic) [161]. PEA proizvajajo endogeno M2c-polarizirani makrofagi, ne pa tudi M1-polarizirani makrofagi [161]. Eksogeno kronično dajanje PEA je omejilo zgodnjo tvorbo plakov, zaščitilo pred kopičenjem provnetnega makrofaga M1 v plaku in spodbudilo eferocitozo z M2a- in M2c-polariziranimi makrofagi, kar je odložilo pojav arterioskleroze [161]. Ti rezultati kažejo, da je endogeni ligand PPAR PEA sposoben modulirati biološke funkcije mikroglije in makrofagov.

7.4. Vloga PPAR pri obnovi nevronske funkcije po poškodbi ali okužbi

Nevroprotektivna aktivnost OEA je bila dokazana tudi kot zaviranje nastajanja tako imenovane glialne brazgotine (tj. območij, obogatenih z reaktivnimi vnetnimi astrociti, mikroglijo, fibroblasti in nakopičenimi komponentami zunajceličnega matriksa) po žariščni poškodbi možganske ishemije [162]. Glialna brazgotina je naravna fiziološka reakcija na poškodbo, vendar ovira nastanek nevrita, ponovno rast aksona in okrevanje po možganski kapi. OEA je povečal izražanje PPAR v možganski skorji in znižal označevalce glialnih brazgotin (S100B, glialni fibrilarni kisli protein GFAP, metaloproteinaze MMP-2, MMP-9 in nevrokan) v ishemični regiji prek mehanizma, odvisnega od PPAR [162]. Pomembno je, da so se ti biološki procesi prevedli v boljše okrevanje motoričnih funkcij pri miših po možganski kapi [162]. OEA zmanjša tudi vnetni odziv endotelijskih celic (kot so ekspresija IL-6, IL-8, ICAM-1 in VCAM), ki ga sproži TNF, v PPAR - in CB{{12 }}odvisen način [163].

Biološki dejavnosti OEA in PEA se zdita podobni in se včasih prekrivata, vendar nista vedno enaki, kot je prikazano v različnih eksperimentalnih okoljih. Zanimiva razlika med delovanjem OEA in PEA je bila opažena v študiji, ki je analizirala funkcionalne okvare nevroloških funkcij v živalskem modelu neonatalne anoksije/ishemije povzročene možganske poškodbe [164]. Zdravljenje s PEA, ne pa tudi z OEA, je lahko omejilo označevalce hipokampalne astroglioze (npr. ionizirani kalcij-vezavni adapterski protein Iba-1, GFAP) in obnovilo izražanje proteina PPAR v regijah možganov, prizadetih z anoksijo/ishemijo [164]. Ti učinki so bili povezani z izboljšanimi kognitivnimi sposobnostmi in boljšim okrevanjem prostorskega spomina in spomina za prepoznavanje v primerjavi s kontrolnimi živalmi, ki so bile podvržene anoksiji/ishemiji [164]. Kljub temu se je izkazalo, da je OEA učinkovit pri izboljšanju kognitivnih pomanjkljivosti in pri podpiranju nevrogeneze v z ishemijo prizadetih možganskih regijah podgan, ki so bile podvržene okluziji srednje možganske arterije [165].

Pomembno imunomodulatorno delovanje OEA in PEA vključuje signalizacijo TLR3 med prirojenim odzivom na virusne okužbe. Nedavno poročilo Flanneryja et al. [166] je pokazalo, da je intracerebroventrikularno dajanje liganda TLR3, virusnega mimetika poliinozinske-policitidilne kisline (poli I: C), povzročilo indukcijo hipotalamičnega interferona in NF-κB-reguliranih poti ekspresije proinflamatornih genov in hipertermije. Zdravljenje tako z OEA kot PEA je oslabilo hipertermijo, ki jo je posredoval TLR3-, vendar je bila samo OEA (ne PEA) učinkovita pri znižanju ekspresije vnetnega gena, ki ga povzroča poli I: C, vključno s TNF, iNOS, IL{{7} } , COX-2, z interferonom gama induciran protein 10 (IP-10) in z interferonom reguliran faktor IRF7. Dejstvo, da je antagonist PPAR GW6471 oslabil te učinke, kaže na vpletenost PPAR v to regulacijo [166]. Ti rezultati imajo pomembne posledice za trenutno pandemijo okužb s SARS-CoV-2, ki pogosto povzročajo zaplete v osrednjem živčevju, ki se kažejo z nevrološkimi in duševnimi motnjami, kot so oslabljen spomin, pozornost, anksioznost, depresija in demenca [167]. ].

7.5. Vpletenost PPAR in endokanabinoidov v uravnavanje funkcij mastocitov

Mastociti so pomembne prirojene imunske celice, ki lahko zaradi hitre degranulacije nadzorujejo nastanek vnetja v različnih tkivih. Pokazalo se je, da PEA zmanjša lokalno kopičenje in aktivacijo mastocitov pri različnih vnetnih modelih: (i) po injiciranju snovi P v ušesno uho [154], (ii) med kemično povzročenim alergijskim dermatitisom pri miših [168], (iii) pri nevronska poškodba, povzročena z bazičnim proteinom mielina (MBP), v modelu kokulture nevron–glia–mastociti [169], (iv) v liniji mastocitov podgan RBL-2H3 [170], (v) po ishemija/reperfuzijska vnetna poškodba črevesja po okluziji splanhnične arterije pri miših [171] in (vi) med kemično povzročenim kolitisom, ki služi kot živalski model vnetne črevesne bolezni [172].

V vseh teh eksperimentalnih modelih je PEA zaviral različne efektorske reakcije, ki jih proizvajajo mastociti ali drugi levkociti, kot so kemotaksa, degranulacija, sproščanje encimov in indukcija vnetnih citokinov. Ta supresija aktivnosti mastocitov je privedla do ublažitve vnetne poškodbe tkiva in izboljšanja fiziološkega delovanja tkiva. V te učinke bi lahko bil vključen skupni molekularni mehanizem, ker so bili, ne glede na uporabljeni model, vsaj delno posredovani z aktivacijo PPAR in CB2 [168–170] ter v nekaterih primerih z GPR55 in TRPV1 [172], ki nadalje podpira vlogo PPAR pri modulaciji prirojene imunosti in njenih povezav z endokanabinoidnim sistemom.

Vendar pa je zelo zanimivo nedavno odkritje osvetlilo povezavo med kanobinomimetiki, mastociti in presnovo, namreč ketogenezo. Publikacija skupine Daniele Piomelli je razkrila nepričakovano vlogo histamina, ki ga izločajo mastociti, kot posrednika, potrebnega za indukcijo ketogeneze v jetrih v stanju pomanjkanja hrane [173]. Način presnovne regulacije vključuje delovanje na hepatocite, ki ga posreduje OEA. Po hranjenju se OEA običajno proizvaja v tankem črevesu iz zaužitih prehranskih lipidov in sodeluje pri nadzoru vnosa hrane kot posrednik sitosti prek aktivacije PPAR [133,174]. Vendar pa je med pomanjkanjem hrane ketogeneza odvisna od OEA, ki izvira iz jeter. Ključno vlogo pri tem procesu ima populacija mastocitov, ki se nahajajo v prebavilih in sproščajo histamin na tešče. Histamin vstopi v jetra skozi portalni obtok in stimulira hepatocite k izločanju OEA z aktivacijo histaminskih receptorjev H1 [173]. Poleg tega vezava OEA na PPAR v hepatocitih aktivira transkripcijo ciljnih genov PPAR, ki nadzorujejo ketogenezo, vključno z ACAT1, HMGSC2 in Fgf21 [173]. Ti rezultati zagotavljajo novo povezavo med mastociti kot efektorji prirojene imunosti, kanabinomimetičnim PPAR ligandom OEA in od PPAR odvisno ketogenezo kot presnovnim odzivom na post.

8. Evolucijski vidiki imunomodulacije, posredovane s PPAR

Ena od odločilno pomembnih lastnosti prirojenega odziva je hitrost in takojšnji odziv na grozeče vsiljivce. Pri višjih vretenčarjih natančen in hiter zagon prirojenih mehanizmov pridobi čas za pripravo sistemske adaptivne imunosti. Pri nevretenčarjih je učinkovitost prirojene imunosti vprašanje življenja in smrti. Natančna regulacija prirojenih odzivov je večniten proces, ki vključuje različne signalne poti, vključno z aktivnostjo jedrskih receptorjev, kot so PPAR. Takšna ureditev določa uspešnost pri soočanju s parazitskimi, virusnimi in bakterijskimi okužbami, poleg tega pa zagotavlja gostoljubno okolje za komenzalno mikrobioto in omejuje poškodbe in poškodbe tkiv zaradi vnetja.

PPAR in NOS služijo kot ilustrativni primeri, kako so se elementi prirojene imunosti in njihovi regulativni mehanizmi soevoluirali v živalskem kraljestvu. Po eni strani NOS spada v veliko družino evolucijsko starih encimov, ki vključuje številne pro- in evkariontske flavodoksine [175,176]. Obstaja več hipotez o njihovem vzajemnem razmerju pri nevretenčarjih v funkciji vzdrževanja homeostaze hemolimfe in uničevanja patogenov, tj. verjetno poenotenih v hemocitnem NOS, kot velja za podkovnjake [175,177].

Po drugi strani pa so se PPAR kljub svojemu izvoru v družini jedrnih receptorjev, ki se je pojavila pri metazojih, pri živalih razvili šele v veji Deuterostomata, medtem ko pri strunastih njihova prisotnost izvira iz evolucije Branchiostomata [178]. Posledično so prisotni pri vseh vretenčarjih, pri nevretenčarjih pa jih ni (razen pri Branchiostomata) [178]. Zdi se, da njihova prisotnost ustreza razvoju imunskega sistema in maščobnega tkiva, vendar se njihova tkivna specifičnost ne prekriva z njihovo funkcionalno diverzifikacijo. Zdi se, da najosnovnejšo vejo te družine predstavlja PPAR, razvoj celotne družine pa je obsegal dve podvojitvi genov, pri čemer je prva ločila PPAR, druga pa je drugo skupino razdelila na PPAR in poddružine [179]. To se je moralo zgoditi na ravni starodavnih, primitivnih teleostejev [178,179].

Medtem se mora raznovrstno družinsko drevo NOS ukoreniniti tako globoko kot v nekaterih Protista, kot je prisotno v diferencirani stranski veji pri sluzastih plesnih, glivah in praktično vseh evkariontih, vključno z (ohlapno sorodno različico) visokimi rastlinami (Arabidopsis thaliana [180]). . To lahko pojasni sodelovanje PPAR pri delovanju različnih NOS pri vretenčarjih. Po evoluciji je bila diverzifikacija družine NOS dosledno cenjena, medtem ko je bila vključitev PPAR v različne vidike delovanja NOS morda bolj ali manj naključna (slika 4).

9. Sklepi in perspektive

PPAR kot transkripcijski faktor ima močan vpliv na celični metabolizem in dogodke transdukcije znotrajceličnega signala, kar spremeni fiziologijo in obnašanje celic, ki izražajo PPAR, tako imunskega kot neimunskega izvora. Te fiziološke spremembe so osnova imunomodulatornega delovanja PPAR, predstavljenega v prejšnjih poglavjih. Širok spekter delovanja endogenih in farmakoloških agonistov PPAR, usmerjenih proti imunskemu sistemu, spodbuja razvoj pogosteje uporabljenih terapevtskih aplikacij PPAR-ciljnih raztopin pri različnih nalezljivih boleznih in motnjah imunološkega ozadja. Trenutno trajajoča pandemija SARS-CoV-2 je ustvarila nujno potrebo po reviziji kanoničnih pristopov k zdravljenju virusnih okužb in odprla nepričakovano možnost za nove poskuse, kot je uporaba agonistov PPAR za pomiritev uničujoče citokinske nevihte v hudih primerih COVID-19.

Avtorski prispevki:

Konceptualizacija, MG; pregled literature in razprave na temo, MG, MP, PMP in PP; pisanje – priprava izvirnega osnutka, MG, MP, PMP in PP; pisanje—pregledovanje in urejanje, MG, MP, PMP in PP; priprava slike, MG Vsi avtorji so prebrali in se strinjajo z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje:

To raziskavo je financiral N43/DBS/000158 za PP

Nasprotja interesov:

Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Okrajšave

2-AG, 2-arahidonoil-glicerol; ACAT1, acetoacetil-CoA tiolaza 1; AEA, N-arahidonoiletanolamin; AMP, protimikrobni peptidi; AP-1, aktivacijski protein 1; CB, kanabinoidni receptorji; CLR, lektinski receptorji tipa C; COX, ciklooksigenaza; CSF, kolonije stimulirajoči faktor; DAMP, s poškodbami povezani molekularni vzorci; DOPA, dihidroksifenilalanin; FAAH, hidrolaza amida maščobnih kislin; FAE, etanolamidi maščobnih kislin; FAO, oksidacija maščobnih kislin; FGF21, rastni faktor fibroblastov 21; FREPs, proteini, povezani s fibrinogenom; HETE, hidroksieikozatetraenojska kislina; HMGCS2, 3-hidroksi-3-metilglitaril-CoA sintetaza 2; HPETE, hidroperoksi eikozatetraenojska kislina; IDO, indoleamin-2,3-dioksigenaza; IL, interlevkin; ILC, prirojene limfoidne celice; IRF, faktor, reguliran z interferonom; JAK, Janus aktivirana kinaza; JNK, c-Jun N-terminalna kinaza; KO, knockout; LOX, lipoksigenaza; LPS, lipopolisaharid; LT, levkotrien; MAMP, molekularni vzorci, povezani z mikrobi; MBP, bazični protein mielina; MCP1, monocitni kemoatraktantni protein 1; MDSC, mieloidne supresorske celice; MMP-9, matrična metaloproteinaza 9; NAAA, amidaza kisline, ki hidrolizira N-aciletanolamin; NAPE-PLD, N-acil-fosfatidiletanolamin-hidrolizirajoča fosfolipaza D; NCoR, korepresor jedrnega receptorja; NF-κB, jedrski faktor κB; NLR, nukleotidno vezavna oligomerizacijska domena (NOD)–receptorji, bogati z levcinom (LRR); NO, dušikov oksid; NOD, nukleotidno vezavna oligomerizacijska domena; NOS, sintaza dušikovega oksida; OEA, oleletanolamid; PAMPs, s patogenom povezani molekularni vzorci; PEA, palmitoiletanolamid; PG, prostaglandin; PPAR, receptor, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem; PPRE, odzivni element peroksisomskega proliferatorja; PRR, receptorji za prepoznavanje vzorcev; RIG1, gen 1, inducibilen z retinojsko kislino; RLR, retinojski kislini inducibilni gen 1 (RIG1) podobni receptorji; RNS, reaktivne dušikove vrste; ROR, retinoidni receptor sirote; ROS, reaktivne kisikove spojine; RXR, retinoidni X receptor; SAPK, stresno aktivirana proteinska kinaza; SMRT, utišanje mediatorja retinoidnih in ščitničnih receptorjev; STAT, signalni pretvornik in aktivator transkripcije; TF, tkivni faktor; TFEB, transkripcijski faktor EB; TGF, transformacijski rastni faktor; TLR, Tollu podobni receptorji; TNF, faktor tumorske nekroze; TRPV1, član poddružine 1 vaniloidnega kationskega kanala prehodnega receptorskega potenciala 1; TXNIP, protein, ki deluje s tioredoksinom.

Reference

1. Boraschi, D.; Italiani, P. Prirojeni imunski spomin: Čas za sprejetje pravilne terminologije. Spredaj. Immunol. 2018, 9, 799. [CrossRef]

2. Netea, MG; Quintin, J.; van der Meer, JW Izurjena imunost: Spomin za prirojeno obrambo gostitelja. Cell Host Microbe 2011, 9, 355–361. [CrossRef]

3. Moret, Y.; Siva-Jothy, MT Prilagodljiva prirojena imunost? Profilaksa odzivnega načina pri hrošču mokarju, Tenebrio molitor. Proc. Biol. Sci. 2003, 270, 2475–2480. [CrossRef]

4. Torre, C.; Abnave, P.; Tsoumtsa, LL; Mottola, G.; Lepolard, C.; Trouplin, V.; Gimenez, G.; Desrousseaux, J.; Gempp, S.; Levasseur, A.; et al. Staphylococcus aureus spodbuja signalizacijo metiltransferaze Smed-PGRP-2/Smed-setd8-1 v planarnih neoblastih, da senzibilizira protibakterijske genske odzive med ponovno okužbo. EBioMedicine 2017, 20, 150–160. [CrossRef] [PubMed]

5. Zhang, T.; Qiu, L.; Sonce, Z.; Wang, L.; Zhou, Z.; Liu, R.; Yue, F.; Sonce, R.; Song, L. Specifično izboljšan celični imunski odziv pri pacifiških ostrigah (Crassostrea gigas) proti sekundarnemu izzivu z Vibrio splendidus. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 141–150. [CrossRef]

6. Wang, X.; Zhao, Q.; Christensen, BM Identifikacija in karakterizacija fibrinogenu podobne domene proteinov, povezanih s fibrinogenom, v genomih komarjev, Anopheles gambiae in sadne muhe, Drosophila melanogaster. BMC Genom. 2005, 6, 114. [CrossRef] [PubMed]

7. Melillo, D.; Marino, R.; Italijani, P.; Boraschi, D. Prirojeni imunski spomin pri nevretenčarskih metazojih: kritična ocena. Spredaj. Immunol. 2018, 9, 1915. [CrossRef]

8. Cerenius, L.; Soderhall, K. Imunske lastnosti nevretenčarskih fenoloksidaz. Dev. Comp. Immunol. 2021, 122, 104098. [CrossRef]

9. Coates, CJ; Nairn, J. Različne imunske funkcije hemocianinov. Dev. Comp. Immunol. 2014, 45, 43–55. [CrossRef] [PubMed]

10. Jang, D.; Han, Z.; Oppenheim, JJ Alarmini in imunost. Immunol. Rev. 2017, 280, 41–56. [CrossRef]

11. Amarante-Mendes, GP; Adjemian, S.; Branko, LM; Zanetti, LC; Weinlich, R.; Bortoluci, receptorji za prepoznavanje vzorcev KR in molekularni stroj smrti gostiteljske celice. Spredaj. Immunol. 2018, 9, 2379. [CrossRef] [PubMed]

12. Olive, C. Receptorji za prepoznavanje vzorcev: Sentineli v prirojeni imunosti in tarče novih adjuvansov cepiva. Expert Rev. Vaccines 2012, 11, 237–256. [CrossRef]

13. Rabinovitch, M. Profesionalni in neprofesionalni fagociti: uvod. Trends Cell Biol. 1995, 5, 85–87. [CrossRef]

14. Lim, JJ; Grinstein, S.; Roth, Z. Raznolikost in vsestranskost fagocitoze: vloge pri prirojeni imunosti, preoblikovanju tkiv in homeostazi. Spredaj. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 191. [CrossRef]

15. Witko-Sarsat, V.; Descamps-Latscha, B. Oksidanti in proteinaze, pridobljeni iz nevtrofilcev, kot imunomodulatorni mediatorji pri vnetju. Mediat. vnetje. 1994, 3, 257–273. [CrossRef] [PubMed]

16. Nguyen, GT; Green, ER; Mecsas, J. Neutrofili v ROScue: Mehanizmi aktivacije NADPH oksidaze in bakterijske odpornosti. Spredaj. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 373. [CrossRef] [PubMed]

17. Kettle, AJ; Winterbourn, CC Mieloperoksidaza: ključni regulator proizvodnje oksidanta nevtrofilcev. Redox Rep. 1997, 3, 3–15. [CrossRef]

18. Prolo, C.; Alvarez, MN; Radi, R. Peroksinitrit, močan oksidacijski citotoksin, pridobljen iz makrofagov, za boj proti vdorom patogenov. Biofaktorji 2014, 40, 215–225. [CrossRef]

19. Yamasaki, R.; Lu, H.; Butovski, O.; Ohno, N.; Rietsch, AM; Cialič, R.; Wu, PM; Doykan, CE; Lin, J.; Cotleur, AC; et al. Različne vloge mikroglije in monocitov v vnetem centralnem živčnem sistemu. J. Exp. Med. 2014, 211, 1533–1549. [CrossRef]

20. Schulz, D.; Severin, Y.; Zanotelli, VRT; Bodenmiller, B. Poglobljena karakterizacija makrofagov, pridobljenih iz monocitov, z uporabo testa fagocitoze na osnovi množične citometrije. Sci. Rep. 2019, 9, 1925. [CrossRef]

21. Gerner, EW; Meyskens, FL, Jr. Poliamini in rak: stare molekule, novo razumevanje. Nat. Rev. Cancer 2004, 4, 781–792. [CrossRef] [PubMed]

22. Luk, GD Bistvena vloga metabolizma poliamina pri regeneraciji jeter. Zaviranje deoksiribonukleinske kisline in sinteze beljakovin ter regeneracije tkiva z difluorometilornitinom pri podganah. Gastroenterologija 1986, 90, 1261–1267. [CrossRef]

23. Murray, PJ Polarizacija makrofagov. Annu. Rev. Physiol. 2017, 79, 541–566. [CrossRef]

24. Locati, M.; Curtale, G.; Mantovani, A. Raznolikost, mehanizmi in pomen plastičnosti makrofagov. Annu. Rev. Pathol. 2020, 15, 123–147. [CrossRef] [PubMed]

25. Gasteiger, G.; D'Osualdo, A.; Schubert, DA; Weber, A.; Bruscia, EM; Hartl, D. Celična prirojena imunost: stara igra z novimi igralci. J. Prirojeno. Imun. 2017, 9, 111–125. [CrossRef]

26. Erb, KJ; Holloway, JW; Le Gros, G. Mastociti v prvi vrsti. Prirojena imunost. Curr. Biol. 1996, 6, 941–942. [CrossRef]

27. Sendo, S.; Saegusa, J.; Morinobu, A. Supresorske celice, pridobljene iz mieloida, v ne-neoplastičnih vnetih organih. vnetje. Regen. 2018, 38, 19. [CrossRef]

28. Killig, M.; Glatzer, T.; Romagnani, C. Strategije prepoznavanja prirojenih limfoidnih celic skupine 3. Spredaj. Immunol. 2014, 5, 142. [CrossRef]

29. Trabanelli, S.; Gomez-Cadena, A.; Salome, B.; Michaud, K.; Mavilio, D.; Landis, BN; Jandus, P.; Jandus, C. Človeške prirojene limfoidne celice (ILC): proti enotni imunski fenotipizaciji. Cytom. B Clin. Cytom. 2018, 94, 392–399. [CrossRef]

30. Manoharan, I.; Suryawanshi, A.; Hong, Y.; Ranganathan, P.; Shanmugam, A.; Ahmad, S.; Swafford, D.; Manicassamy, B.; Ramesh, G.; Koni, PA; et al. Homeostatsko signaliziranje PPARalfa omejuje vnetne odzive na komenzalno mikrobioto v črevesju. J. Immunol. 2016, 196, 4739–4749. [CrossRef]

31. Sagebiel, AF; Steinert, F.; Lunemann, S.; Korner, C.; Schreurs, R.; Altfeld, M.; Perez, D.; Reinshagen, K.; Bunders, celice NK Eomes (plus), ki prebivajo v tkivu MJ, so glavna prirojena populacija limfoidnih celic v črevesju človeškega dojenčka. Nat. Komun. 2019, 10, 975. [CrossRef]

32. Gordon, SM; Chaix, J.; Rupp, LJ; Wu, J.; Madera, S.; Sonce, JC; Lindsten, T.; Reiner, SL Transkripcijska faktorja T-bet in Eomes nadzirata ključne kontrolne točke zorenja naravnih celic ubijalk. Imuniteta 2012, 36, 55–67. [CrossRef] [PubMed]

33. Herbert, DR; Douglas, B.; Zullo, K. Prirojene limfoidne celice skupine 2 (ILC2): imunost tipa 2 in imunost proti helmintom. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2276. [CrossRef]

34. Hepworth, MR; Fung, TC; Masur, SH; Kelsen, JR; McConnell, FM; Dubrot, J.; Withers, DR; Hugues, S.; Farrar, MA; Reith, W.; et al. Imunska toleranca. Prirojene limfoidne celice skupine 3 posredujejo pri črevesni selekciji komenzalnih bakterijskih celic CD4(plus) T. Znanost 2015, 348, 1031–1035. [CrossRef] [PubMed]

35. Withers, DR; Hepworth, MR Skupina 3 prirojene limfoidne celice: Komunikacijska središča črevesnega imunskega sistema. Spredaj. Immunol. 2017, 8, 1298. [CrossRef]

36. Celsus, AC De Medicina, 1. izdaja; Nicolaus Laurentii: Firence, Italija, 1478.

37. Frias, B.; Merighi, A. Kapsaicin, nocicepcija in bolečina. Molecules 2016, 21, 797. [CrossRef]

38. Nilius, B.; Owsianik, G. Prehodna receptorska potencialna družina ionskih kanalov. Genome Biol. 2011, 12, 218. [CrossRef] [PubMed]

39. Desvergne, B.; Wahli, W. Receptorji, aktivirani s peroksisomskim proliferatorjem: Jedrski nadzor metabolizma. Endocrinol. Rev. 1999, 20, 649–688. [CrossRef]

40. Sertznig, P.; Seifert, M.; Tilgen, W.; Reichrath, J. Trenutni koncepti in prihodnji obeti: Funkcija receptorjev, aktiviranih s proliferatorjem peroksisoma (PPAR) za patogenezo, napredovanje in zdravljenje raka. J. Cell Physiol. 2007, 212, 1–12. [CrossRef]

42. Kamata, S.; Oyama, T.; Saito, K.; Honda, A.; Yamamoto, Y.; Suda, K.; Ishikawa, R.; Itoh, T.; Watanabe, Y.; Šibata, T.; et al. PPARalpha ligand-vezavne domenske strukture z endogenimi maščobnimi kislinami in fibrati. iScience 2020, 23, 101727. [CrossRef]

42. Wahli, W.; Michalik, L. PPAR na križišču lipidnega signaliziranja in vnetja. Trendi Endocrinol. Metab. 2012, 23, 351–363. [CrossRef]

43. Lo Verme, J.; Fu, J.; Astarita, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Receptor-alfa, aktiviran s proliferatorjem peroksisomskega jedrskega receptorja, posreduje protivnetno delovanje palmitoiletanolamida. Mol. Pharmacol. 2005, 67, 15–19. [CrossRef]

44. LoVerme, J.; La Rana, G.; Russo, R.; Calignano, A.; Piomelli, D. Iskanje palmitoiletanolamidnega receptorja. Life Sci. 2005, 77, 1685–1698. [CrossRef]

45. de Lera, AR; Krezel, W.; Ruhl, R. Končno endogeni ligand retinoidnega X receptorja sesalcev! ChemMedChem 2016, 11, 1027–1037. [CrossRef]

46. ​​Ruhl, R.; Krzyzosiak, A.; Niewiadomska-Cimicka, A.; Rochel, N.; Šeleš, L.; Vaz, B.; Wietrzych-Schindler, M.; Alvarez, S.; Szklenar, M.; Nagy, L.; et al. 9-cis-13,14-dihidroretinojska kislina je endogeni retinoid, ki pri miših deluje kot ligand RXR. PLoS Genet. 2015, 11, e1005213. [CrossRef] [PubMed]

47. Najib, J. Fenofibrat pri zdravljenju dislipidemije: Pregled podatkov, ki se nanašajo na novo formulacijo supra biološko razpoložljivih tablet. Clin. Ther. 2002, 24, 2022–2050. [CrossRef]

48. Blais, JE; Tong, GKY; Pathadka, S.; Mok, M.; Wong, ICK; Chan, EW Primerjalna učinkovitost in varnost monoterapije s statini in fibrati: sistematični pregled in metaanaliza randomiziranih kontroliranih preskušanj. PLoS ONE 2021, 16, e0246480. [CrossRef] [PubMed]

49. Alsheikh-Ali, AA; Kuvin, JT; Karas, RH Tveganje neželenih dogodkov s fibrati. Am. J. Cardiol. 2004, 94, 935–938. [CrossRef] [PubMed]

50. Kaipainen, A.; Kieran, MW; Huang, S.; Butterfield, C.; Bielenberg, D.; Mostoslavsky, G.; Mulligan, R.; Folkman, J.; Panigrahy, D. Pomanjkanje PPARalfa v vnetnih celicah zavira rast tumorja. PLoS ONE 2007, 2, e260. [CrossRef] [PubMed]

51. Fujimura, Y.; Tachibana, H.; Yamada, K. Ligandi receptorjev, aktivirani s peroksisomskim proliferatorjem, negativno uravnavajo izražanje visokoafinitetnega receptorja IgE Fc epsilon RI v človeških bazofilnih celicah KU812. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2002, 297, 193–201. [CrossRef]

52. Woerly, G.; Honda, K.; Loyens, M.; Papin, JP; Auwerx, J.; Staels, B.; Capron, M.; Dombrowicz, D. Receptorji alfa in gama, aktivirani s proliferatorjem peroksisoma, uravnavajo alergijsko vnetje in aktivacijo eozinofilcev. J. Exp. Med. 2003, 198, 411–421. [CrossRef] [PubMed]

53. Chinetti, G.; Fruchart, JC; Staels, B. Receptorji, aktivirani s peroksisomskim proliferatorjem: nove tarče za farmakološko modulacijo izražanja in delovanja genov makrofagov. Curr. Opin. Lipidol. 2003, 14, 459–468. [CrossRef]

54. Babaev, VR; Ishiguro, H.; Ding, L.; Yancey, PG; Dove, DE; Kovacs, WJ; Semenkovič, CF; Fazio, S.; Linton, MF Makrofagna ekspresija receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, zmanjša aterosklerozo pri miših s pomanjkanjem lipoproteinskih receptorjev nizke gostote. Naklada 2007, 116, 1404–1412. [CrossRef] [PubMed]

55. Wu, L.; Zhang, X.; Zheng, L.; Zhao, H.; Yan, G.; Zhang, Q.; Zhou, Y.; Lei, J.; Zhang, J.; Wang, J.; et al. RIPK3 orkestrira presnovo maščobnih kislin v makrofagih, povezanih s tumorjem, in hepatokarcinogenezo. Imunol proti raku. Res. 2020, 8, 710–721. [CrossRef] [PubMed]

56. Brocker, CN; Yue, J.; Kim, D.; Qu, A.; Bonzo, JA; Gonzalez, FJ Ekspresija PPARA, specifična za hepatocite, izključno spodbuja z agonistom povzročeno celično proliferacijo brez vpliva neparenhimskih celic. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G283–G299. [CrossRef]

58. Dubrac, S.; Stoitzner, P.; Pirkebner, D.; Elentner, A.; Schoonjans, K.; Auwerx, J.; Saeland, S.; Hengster, P.; Fritsch, P.; Romani, N.; et al. Aktivacija receptorja alfa, aktivirana s proliferatorjem peroksisoma, zavira delovanje Langerhansovih celic. J. Immunol. 2007, 178, 4362–4372. [CrossRef]

58. Poulsen, RC; Moughan, PJ; Kruger, MC Dolgoverižne polinenasičene maščobne kisline in regulacija presnove kosti. Exp. Biol. Med. 2007, 232, 1275–1288. [CrossRef]

59. Warden, A.; Truitt, J.; Merriman, M.; Ponomarjeva, O.; Jameson, K.; Ferguson, LB; Mayfield, RD; Harris, RA Lokalizacija izotipov PPAR v možganih odrasle miši in človeka. Sci. Rep. 2016, 6, 27618. [CrossRef]

60. Kroetz, DL; Yook, P.; Kostet, P.; Bianchi, P.; Pineau, T. Receptor alfa, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma, nadzira adaptivni odziv jetrne indukcije CYP4A na stradanje in sladkorno bolezen. J. Biol. Chem. 1998, 273, 31581–31589. [CrossRef]

61. Hashimoto, T.; Fujita, T.; Usuda, N.; Cook, W.; Qi, C.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Yeldandi, AV; Rao, MS; Reddy, JK Peroksisomska in mitohondrijska beta-oksidacija maščobnih kislin pri miših, ki so nulizigotne za receptor alfa, aktiviran s proliferatorjem peroksisomov, in peroksisomsko maščobno acil-CoA oksidazo. Korelacija genotipa s fenotipom maščobnih jeter. J. Biol. Chem. 1999, 274, 19228–19236. [CrossRef]

62. Vila-Brau, A.; De Sousa-Coelho, AL; Mayordomo, C.; Haro, D.; Marrero, PF Človeški HMGCS2 uravnava mitohondrijsko oksidacijo maščobnih kislin in izražanje FGF21 v celični liniji HepG2. J. Biol. Chem. 2011, 286, 20423–20430. [CrossRef]

63. Daynes, RA; Jones, DC Naraščajoče vloge PPAR pri vnetju in imunosti. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 748–759. [CrossRef]

64. Ammazzalorso, A.; Bruno, I.; Florio, R.; De Lellis, L.; Laghezza, A.; Cerchia, C.; De Filippis, B.; Fantacuzzi, M.; Giampietro, L.; Maccallini, C.; et al. Sulfonimidni in amidni derivati ​​kot novi antagonisti PPARalfa: sinteza, antiproliferativna aktivnost in študije priklopa. ACS Med. Chem. Lett. 2020, 11, 624–632. [CrossRef]

65. Delerive, P.; De Bosscher, K.; Besnard, S.; Vanden Berghe, W.; Peters, JM; Gonzalez, FJ; Fruchart, JC; Tedgui, A.; Haegeman, G.; Staels, B. Receptor alfa, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem, negativno uravnava vaskularni vnetni genski odziv z negativnim navzkrižnim pogovorom s transkripcijskima faktorjema NF-kappaB in AP-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 32048–32054. [CrossRef] [PubMed]

66. Planavila, A.; Iglesias, R.; Giralt, M.; Villarroya, F. Sirt1 deluje v povezavi s PPARalpha za zaščito srca pred hipertrofijo, presnovno disregulacijo in vnetjem. Cardiovasc. Res. 2011, 90, 276–284. [CrossRef]

68. Rothgiesser, KM; Fey, M.; Hottiger, MO Acetilacija p65 pri lizinu 314 je pomembna za pozno izražanje genov, odvisno od NF-kappaB. BMC Genom. 2010, 11, 22. [CrossRef] [PubMed]

68. Zhang, N.; Chu, ES; Zhang, J.; Li, X.; Liang, Q.; Chen, J.; Chen, M.; Teoh, N.; Farrell, G.; Sung, JJ; et al. Receptor alfa, aktiviran s proliferatorjem peroksisoma, zavira hepatokarcinogenezo s posredovanjem signalne poti NF-kappaB. Oncotarget 2014, 5, 8330–8340. [CrossRef] [PubMed]

69. Jacobs, MD; Harrison, SC Struktura kompleksa IkappaBalpha/NF-kappaB. Cell 1998, 95, 749–758. [CrossRef]

70. Chen, LF; Greene, WC Oblikovanje jedrskega delovanja NF-kappaB. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004, 5, 392–401. [CrossRef]

71. Murakami, K.; Bujo, H.; Unoki, H.; Saito, Y. Učinek PPARalpha aktivacije makrofagov na izločanje vnetnih citokinov v kultiviranih adipocitih. EUR. J. Pharmacol. 2007, 561, 206–213. [CrossRef]

72. Marx, N.; Mackman, N.; Schonbeck, U.; Yilmaz, N.; Hombach, V.; Libby, P.; Plutzky, J. Aktivatorji PPARalfa zavirajo izražanje tkivnega faktorja in aktivnost v človeških monocitih. Naklada 2001, 103, 213–219. [CrossRef]

73. Neve, BP; Corseaux, D.; Chinetti, G.; Zawadzki, C.; Fruchart, JC; Duriez, P.; Staels, B.; Jude, B. Agonisti PPARalfa zavirajo izražanje tkivnega faktorja v človeških monocitih in makrofagih. Naklada 2001, 103, 207–212. [CrossRef] 74. Haque, SJ; Sharma, P. Interlevkini in STAT signalizacija. Vitam. Horm. 2006,

74, 165–206. [CrossRef]

75. Shipley, JM; Waxman, DJ Nizka regulacija transkripcijske aktivnosti STAT5b z ligandom aktiviranim peroksisomskim proliferatorjem aktiviranim receptorjem (PPAR) alfa in PPARgama. Mol. Pharmacol. 2003, 64, 355–364. [CrossRef] [PubMed]

76. Shipley, JM; Waxman, DJ Istočasno, dvosmerno zaviralno preslušavanje med PPAR in STAT5b. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2004, 199, 275–284. [CrossRef] [PubMed]

77. Zhou, YC; Waxman, DJ STAT5b zniža transkripcijo receptorja alfa, aktiviranega s peroksisomskim proliferatorjem, z inhibicijo transaktivacijske domene regije neodvisne aktivacijske funkcije-1. J. Biol. Chem. 1999, 274, 29874–29882. [CrossRef] [PubMed]

78. Lin, JX; Leonard, WJ Vloga Stat5a in Stat5b pri signalizaciji s citokini družine IL-2. Oncogene 2000, 19, 2566–2576. [CrossRef] [PubMed]

80. Bendičkova, K.; Fric, J. Vloge IL-2 pri premoščanju adaptivne in prirojene imunosti ter kot orodje za celično imunoterapijo. J. Leukoc. Biol. 2020, 108, 427–437. [CrossRef] 80. Devchand, PR; Keller, H.; Peters, JM; Vazquez, M.; Gonzalez, FJ; Wahli, W. Pot PPARalfa-levkotriena B4 do nadzora vnetja. Narava 1996, 384, 39–43. [CrossRef]

81. Dahlen, SE; Bjork, J.; Hedqvist, P.; Arfors, KE; Hammarstrom, S.; Lindgren, JA; Samuelsson, B. Leukotrieni spodbujajo uhajanje plazme in adhezijo levkocitov v postkapilarnih venulah: učinki in vivo, ki so pomembni za akutni vnetni odziv. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 1981, 78, 3887–3891. [CrossRef]

82. Lindbom, L.; Hedqvist, P.; Dahlen, SE; Lindgren, JA; Arfors, KE Leukotrien B4 povzroči ekstravazacijo in migracijo polimorfonuklearnih levkocitov in vivo. Acta Physiol. Scand. 1982, 116, 105–108. [CrossRef] [PubMed]

83. Marleau, S.; Fruteau de Laclos, B.; Sanchez, AB; Poubelle, PE; Borgeat, P. Vloga produktov 5-lipoksigenaze pri lokalnem kopičenju nevtrofilcev pri dermalnem vnetju pri kuncu. J. Immunol. 1999, 163, 3449–3458.

84. Yu, K.; Bayona, W.; Kallen, CB; Harding, HP; Ravera, CP; McMahon, G.; Brown, M.; Lazar, MA Diferencialna aktivacija receptorjev, aktiviranih s peroksisomskim proliferatorjem, z eikozanoidi. J. Biol. Chem. 1995, 270, 23975–23983. [CrossRef] [PubMed]

85. Christofides, A.; Konstantinidou, E.; Jani, C.; Boussiotis, VA Vloga receptorjev, aktiviranih s proliferatorjem peroksisoma (PPAR) pri imunskih odzivih. Metabolizem 2021, 114, 154338. [CrossRef]

86. Wolf, AJ; Reyes, CN; Liang, W.; Becker, C.; Shimada, K.; Wheeler, ML; Cho, HC; Popescu, NI; Coggeshall, KM; Arditi, M.; et al. Heksokinaza je prirojeni imunski receptor za zaznavanje bakterijskega peptidoglikana. Celica 2016, 166, 624–636. [CrossRef]

88. Frosali, S.; Pagliari, D.; Gambassi, G.; Landolfi, R.; Pandolfi, F.; Cianci, R. Kako lahko zapletena interakcija med cestninami podobnimi receptorji, mikrobioto in črevesno imunostjo vpliva na patologijo prebavil. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 489821. [CrossRef]

88. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Indukcija črevesnih celic Th17 s flagelini iz segmentiranih filamentnih bakterij. Spredaj. Immunol. 2019, 10, 2750. [CrossRef] [PubMed]

89. Park, JH; Jeong, SY; Choi, AJ; Kim, SJ Lipopolisaharid neposredno stimulira diferenciacijo Th17 in vitro z modulacijo fosforilacije RelB in NF-kappaB1. Immunol. Lett. 2015, 165, 10–19. [CrossRef]

90. Silveira, LS; Pimentel, GD; Souza, CO; Biondo, LA; Teixeira, AAS; Lima, EA; Batatinha, HAP; Rosa Neto, JC; Lira, FS Učinek akutne zmerne vadbe na presnovni in vnetni profil miši z izločitvijo PPAR-alfa. Cell Biochem. Funk. 2017, 35, 510–517. [CrossRef]

91. Becker, J.; Delayre-Orthez, C.; Frossard, N.; Pons, F. Regulacija izražanja receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, med vnetjem pljuč. Pulm. Pharmacol. Ther. 2008, 21, 324–330. [CrossRef]

92. Čistjakov, DV; Aleshin, SE; Astahova, AA; Sergejeva, MG; Reiser, G. Regulacija receptorjev, aktiviranih s peroksisomskim proliferatorjem (PPAR) alfa in -gama astrocitov možganov podgan med aktivacijo z agonisti podobnih receptorjev. J. Neurochem. 2015, 134, 113–124. [CrossRef]

94. Dana, N.; Javanmard, HS; Vaseghi, G. Učinek fenofibrata, aktivatorja PPARalpha na transdukcijo signala toll-like receptor-4 pri melanomu in vitro in in vivo. Clin. prevod Oncol. 2020, 22, 486–494. [CrossRef]

94. Shen, W.; Gao, Y.; Lu, B.; Zhang, Q.; Hu, Y.; Chen, Y. Negativno uravnavanje signalizacije TLR4/NF-kappaB preko PPARalpha pri uveitisu, ki ga povzroča endotoksin. Biochim. Biophys. Acta 2014, 1842, 1109–1120. [CrossRef] [PubMed]

95. Lamkanfi, M.; Dixit, VM Mehanizmi in funkcije inflammasomov. Celica 2014, 157, 1013–1022. [CrossRef] [PubMed]

96. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Aktivacija in regulacija vnetja: k boljšemu razumevanju kompleksnih mehanizmov. Cell Discov. 2020, 6, 36. [CrossRef] [PubMed]

97. Seok, JK; Kang, HC; Cho, YY; Lee, HS; Lee, JY Regulacija inflammasoma NLRP3 s posttranslacijskimi modifikacijami in majhnimi molekulami. Spredaj. Immunol. 2020, 11, 618231. [CrossRef]

98. Gugliandolo, E.; Fusco, R.; Ginestra, G.; D'Amico, R.; Bisignano, C.; Mandalari, G.; Cuzzocrea, S.; Di Paola, R. Vključenost receptorjev TLR4 in PPAR-alfa v odziv gostitelja in aktivacija vnetja NLRP3 proti pljučni okužbi s Pseudomonas aeruginosa. Šok 2019, 51, 221–227. [CrossRef] [PubMed]

99. Brocker, CN; Kim, D.; Melia, T.; Karri, K.; Velenosi, TJ; Takahashi, S.; Aibara, D.; Bonzo, JA; Levi, M.; Waxman, DJ; et al. Dolga nekodirajoča RNA Gm15441 oslabi aktivacijo jetrnega inflamasoma kot odziv na agonizem PPARA in postenje. Nat. Komun. 2020, 11, 5847. [CrossRef]

100. Hu, J.; Žu, Z.; Ying, H.; Yao, J.; Ma, H.; Li, L.; Zhao, Y. Oleoylethanolamide ščiti pred akutno poškodbo jeter z uravnavanjem poti Nrf-2/HO-1 in NLRP3 pri miših. Spredaj. Pharmacol. 2020, 11, 605065. [CrossRef]

101. Lama, A.; Provensi, G.; Amoriello, R.; Pirozzi, C.; Rani, B.; Mollica, poslanka; Raso, GM; Ballerini, C.; Meli, R.; Passani, MB Protivnetni in imunomodulatorni učinki OEA omejujejo DSS-induciran kolitis pri miših. Biomed. Pharmacother. 2020, 129, 110368. [CrossRef]

102. Alderton, WK; Cooper, CE; Knowles, RG Sintaze dušikovega oksida: struktura, funkcija in inhibicija. Biochem. J. 2001, 357, 593–615. [CrossRef]

103. Kleinert, H.; Schwarz, PM; Forstermann, U. Regulacija izražanja inducibilne sintaze dušikovega oksida. Biol. Chem. 2003, 384, 1343–1364. [CrossRef] [PubMed] 104. Forstermann, U.; Boissel, JP; Kleinert, H. Ekspresijska kontrola 'konstitutivnih' izooblik sintaze dušikovega oksida (NOS I in NOS III). FASEB J. 1998, 12, 773–790. [CrossRef] [PubMed]

105. Pou, S.; Keaton, L.; Surichamorn, W.; Rosen, GM Mehanizem generiranja superoksida z nevronsko sintazo dušikovega oksida. J. Biol. Chem. 1999, 274, 9573–9580. [CrossRef] [PubMed]

106. Paukkeri, EL; Leppanen, T.; Sareila, O.; Vuolteenaho, K.; Kankaanranta, H.; Moilanen, E. Agonisti PPARalfa zavirajo proizvodnjo dušikovega oksida s povečanjem razgradnje iNOS v makrofagih, zdravljenih z LPS. Br. J. Pharmacol. 2007, 152, 1081–1091. [CrossRef] [PubMed]

107. Van Ginderachter, JA; Movahedi, K.; Van den Bossche, J.; De Baetselier, P. Makrofagi, PPAR in rak. PPAR Res. 2008, 2008, 169414. [CrossRef]

108. Maccallini, C.; Mollica, A.; Amoroso, R. Pozitivna regulacija signalizacije eNOS z agonisti PPAR pri boleznih srca in ožilja. Am. J. Cardiovasc. Droge 2017, 17, 273–281. [CrossRef]

109. Tanaka, S.; Hosogi, S.; Sawabe, Y.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Inui, T.; Marunaka, Y.; Nakahari, T. PPARalpha inducira fosforilacijo NOS1 prek PI3K/Akt v celicah antralne sluznice morskega prašička: izboljšanje NO v eksocitozi, regulirani s Ca (2 plus ). Biomed. Res. 2016, 37, 167–178. [CrossRef]

110. Tanaka, S.; Sugiyama, N.; Takahashi, Y.; Mantoku, D.; Sawabe, Y.; Kuwabara, H.; Nakano, T.; Shimamoto, C.; Matsumura, H.; Marunaka, Y.; et al. PPARalpha avtokrina regulacija Ca(2)(plus)-regulirane eksocitoze v celicah antralne sluznice morskega prašička: kopičenje NO in cGMP. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 307, G1169–G1179. [CrossRef]

111. Bune, AJ; Shergill, JK; Cammack, R.; Cook, HT Izčrpavanje L-arginina z arginazo zmanjša proizvodnjo dušikovega oksida pri endotoksičnem šoku: študija elektronske paramagnetne resonance. FEBS Lett. 1995, 366, 127–130. [CrossRef]

112. Mills, CD; Kincaid, K.; Alt, JM; Heilman, MJ; Hill, AM M-1/M-2 makrofagi in paradigma Th1/Th2. J. Immunol. 2000, 164, 6166–6173. [CrossRef] [PubMed] 113. Grabacka, M.; Placha, W.; Plonka, PM; Pajak, S.; Urbanska, K.; Laidler, P.; Slominski, A. Zaviranje metastaz melanoma s fenofibratom. Arh. Dermatol. Res. 2004, 296, 54–58. [CrossRef]

114. Gallorini, M.; Rapino, M.; Švajkl, H.; Cataldi, A.; Amoroso, R.; Maccallini, C. Selektivni zaviralci inducibilne sintaze dušikovega oksida kot modulatorji celičnih odzivov v LPS-stimuliranih človeških monocitih. Molecules 2021, 26, 4419. [CrossRef]

115. Teissier, E.; Nohara, A.; Chinetti, G.; Paumelle, R.; Cariou, B.; Fruchart, JC; Brandes, RP; Šah, A.; Staels, B. Receptor alfa, aktiviran s peroksisomskim proliferatorjem, inducira aktivnost NADPH oksidaze v makrofagih, kar vodi do generiranja LDL z lastnostmi aktivacije PPAR-alfa. Circ. Res. 2004, 95, 1174–1182. [CrossRef]

116. Deininger, P. Alu elementi: poznajte SINE. Genome Biol. 2011, 12, 236. [CrossRef] [PubMed]

117. Reynolds, WF; Kumar, AP; Piedrafita, FJ Človeški gen za mieloperoksidazo uravnavajo ligandi LXR in PPARalfa. Biochem. Biophys. Res. Komun. 2006, 349, 846–854. [CrossRef]

118. Penas, F.; Mirkin, GA; Vera, M.; Cevey, A.; Gonzalez, CD; Gomez, MI; Prodaja, ME; Goren, Opomba: Zdravljenje in vitro z ligandi PPARalfa in PPARgama povzroči polarizacijo M1-na-M2 makrofagov miši, okuženih s T. cruzi. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 893–904. [CrossRef] [PubMed]

119. Redlich, S.; Ribes, S.; Schutze, S.; Nau, R. Palmitoiletanolamid stimulira fagocitozo Escherichia coli K1 z makrofagi in poveča odpornost miši proti okužbam. J. Neuroinflamm. 2014, 11, 108. [CrossRef]

120. Kim, YS; Lee, HM; Kim, JK; Yang, CS; Kim, TS; Jung, M.; Jin, HS; Kim, S.; Jang, J.; Oh, GT; et al. Aktivacija PPAR-alfa posreduje obrambo prirojenega gostitelja z indukcijo TFEB in katabolizma lipidov. J. Immunol. 2017, 198, 3283–3295. [CrossRef]

121. Peyron, P.; Vaubourgeix, J.; Poquet, Y.; Levillain, F.; Botanch, C.; Bardou, F.; Daffe, M.; Emile, JF; Marchou, B.; Cardona, PJ; et al. Penasti makrofagi iz granulomov tuberkuloznih bolnikov predstavljajo s hranili bogat rezervoar za obstojnost M. tuberculosis. Patog PLoS. 2008, 4, e1000204. [CrossRef]

122. Tam, VC; Suen, R.; Treuting, PM; Armando, A.; Lucarelli, R.; Gorrochotegui-Escalante, N.; Diercks, AH; Quehenberger, O.; Dennis, EA; Aderem, A.; et al. PPARalfa poslabša nekroptozo, kar povzroči povečano umrljivost pri bakterijski superinfekciji po gripi. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2020, 117, 15789–15798. [CrossRef] [PubMed]

123. Ng, VY; Huang, Y.; Reddy, LM; Falck, JR; Lin, ET; Kroetz, DL Citokrom P450 eikozanoidi so aktivatorji peroksisomskega proliferatorja aktiviranega receptorja alfa. Zdravilo Metab. Dispos. 2007, 35, 1126–1134. [CrossRef]

124. Yang, M.; Wang, Y.; Chen, J.; Wang, Q.; Wei, S.; Wang, S.; Qin, Q. Funkcionalna analiza Epinephelus coioides peroxisome proliferativno aktiviranega receptorja alfa (PPARalpha): vpletenost v odziv na virusno okužbo. ribe. Imunol školjk. 2020, 102, 257–266. [CrossRef]

125. Ehrlich, A.; Uhl, S.; Ioannidis, K.; Hofree, M.; tenOever, BR; Nahmias, Y. SARS-CoV-2 transkripcijski presnovni podpis v pljučnem epiteliju. Dostopno na spletu: https://ssrn.com/abstract=3650499 (dostop 28. 9. 2021).

126. Heffernan, KS; Ranadive, SM; Jae, SY Vadba kot zdravilo za COVID-19: Na PPAR z nastajajočo farmakoterapijo. Med. Hipoteze 2020, 143, 110197. [CrossRef]

127. Piomelli, D.; Hohmann, AG; Seybold, V.; Hammock, BD Lipidna vrata za periferni nadzor bolečine. J. Neurosci. 2014, 34, 15184–15191. [CrossRef]

128. Chiurchiu, V.; Battistini, L.; Maccarrone, M. Endokanabinoidno signaliziranje pri prirojeni in adaptivni imunosti. Imunologija 2015, 144, 352–364. [CrossRef]

129. Guindon, J.; Hohmann, AG Endokanabinoidni sistem in bolečina. CNS Nevrol. Disord. Drug Targets 2009, 8, 403–421. [CrossRef] [PubMed]

130. Bisogno, T.; Ventriglia, M.; Milone, A.; Mosca, M.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Pojav in metabolizem anandamida in sorodnih acil-etanolamidov v jajčnikih morskega ježka Paracentrotus lividus. Biochim. Biophys. Acta 1997, 1345, 338–348. [CrossRef]

131. Sepe, N.; De Petrocellis, L.; Montanaro, F.; Cimino, G.; Di Marzo, V. Bioaktivni dolgoverižni N-acil etanolamini v petih vrstah užitnih školjk. Možne posledice za fiziologijo mehkužcev in industrijo morske hrane. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1389, 101–111. [CrossRef]

132. Matias, I.; Bisogno, T.; Melck, D.; Vandenbulcke, F.; Verger-Bocquet, M.; De Petrocellis, L.; Sergheraert, C.; Breton, C.; Di Marzo, V.; Salzet, M. Dokazi za endokanabinoidni sistem v centralnem živčnem sistemu pijavke Hirudo medicinalis. Brain Res. Mol. Brain Res. 2001, 87, 145–159. [CrossRef]

133. Fu, J.; Gaetani, S.; Oveisi, F.; Lo Verme, J.; Serrano, A.; Rodriguez De Fonseca, F.; Rosengarth, A.; Luecke, H.; Di Giacomo, B.; Tarzia, G.; et al. Oleletanolamid uravnava hranjenje in telesno težo z aktivacijo jedrnega receptorja PPAR-alfa. Narava 2003, 425, 90–93. [CrossRef]

134. Bradshaw, HB; Walker, JM Razširjeno področje kanabimimetičnih in sorodnih lipidnih mediatorjev. Br. J. Pharmacol. 2005, 144, 459–465. [CrossRef]

135. Oddi, S.; Fezza, F.; Pasquariello, N.; De Simone, C.; Rapino, C.; Dainese, E.; Finazzi-Agro, A.; Maccarrone, M. Dokazi za intracelularno kopičenje anandamida v adiposomih. Cell Mol. Life Sci. 2008, 65, 840–850. [CrossRef]

136. Kaczocha, M.; Glaser, ST; Chae, J.; Brown, DA; Deutsch, DG Lipidne kapljice so nova mesta inaktivacije N-aciletanolamina s hidrolazo amida maščobne kisline-2. J. Biol. Chem. 2010, 285, 2796–2806. [CrossRef] [PubMed]

137. Bisogno, T.; Maurelli, S.; Melck, D.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. Biosinteza, privzem in razgradnja anandamida in palmitoiletanolamida v levkocitih. J. Biol. Chem. 1997, 272, 3315–3323. [CrossRef] [PubMed]

138. Tsuboi, K.; Ikematsu, N.; Uyama, T.; Deutsch, GD; Tokumura, A.; Ueda, N. Biosintetične poti bioaktivnih naciletanolaminov v možganih. CNS Nevrol. Disord. Drug Targets 2013, 12, 7–16. [CrossRef]

139. Fegley, D.; Gaetani, S.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Piomelli, D. Karakterizacija inhibitorja hidrolaze amida maščobne kisline cikloheksil karbamske kisline 30 -karbamoil-bifenil-3-il estra (URB597): Učinki na deaktivacijo anandamida in oleoiletanolamida. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 313, 352–358. [CrossRef]

140. Ogura, Y.; Parsons, WH; Kamat, SS; Cravatt, BF Od kalcija odvisna aciltransferaza, ki proizvaja N-acil fosfatidiletanolamine. Nat. Chem. Biol. 2016, 12, 669–671. [CrossRef]

141. Ueda, N.; Tsuboi, K.; Uyama, T. Presnova endokanabinoidov in sorodnih N-acil etanolaminov: kanonične in alternativne poti. FEBS J. 2013, 280, 1874–1894. [CrossRef] [PubMed]

142. LoVerme, J.; Russo, R.; La Rana, G.; Fu, J.; Farthing, J.; Mattace-Raso, G.; Meli, R.; Hohmann, A.; Calignano, A.; Piomelli, D. Hitra analgezija širokega spektra z aktivacijo receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 319, 1051–1061. [CrossRef]

143. Suardiaz, M.; Estivill-Torrus, G.; Goicoechea, C.; Bilbao, A.; de Fonseca, RF Analgetične lastnosti oleoil etanolamida (OEA) pri visceralni in vnetni bolečini. Bolečina 2007, 133, 99–110. [CrossRef] [PubMed]

144. Taylor, BK; Dadia, N.; Yang, CB; Krishnan, S.; Badr, M. Agonisti receptorjev, aktiviranih s proliferatorjem peroksisoma, zavirajo vnetni edem in hiperalgezijo. Vnetje 2002, 26, 121–127. [CrossRef]

145. Russo, R.; LoVerme, J.; La Rana, G.; D'Agostino, G.; Sasso, O.; Calignano, A.; Piomelli, D. Sinergistična antinocicepcija anandamida agonista kanabinoidnega receptorja in agonista receptorja PPAR-alfa GW7647. EUR. J. Pharmacol. 2007, 566, 117–119. [CrossRef]

146. D'Agostino, G.; La Rana, G.; Russo, R.; Sasso, O.; Iacono, A.; Esposito, E.; Raso, GM; Cuzzocrea, S.; Lo Verme, J.; Piomelli, D.; et al. Akutno intracerebroventrikularno dajanje palmitoiletanolamida, endogenega agonista receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma, modulira edem šape, ki ga povzroča karagenan, pri miših. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 322, 1137–1143. [CrossRef] [PubMed]

147. Russo, R.; Loverme, J.; La Rana, G.; Compton, TR; Parrott, J.; Duranti, A.; Tontini, A.; Mor, M.; Tarzia, G.; Calignano, A.; et al. Zaviralec amid hidrolaze maščobne kisline URB597 (cikloheksil karbamska kislina 30 -karbamoilbifenil-3-il ester) zmanjša nevropatsko bolečino po peroralni uporabi pri miših. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007, 322, 236–242. [CrossRef]

148. Ben-Shabat, S.; Fride, E.; Sheskin, T.; Tamiri, T.; Rhee, MH; Vogel, Z.; Bisogno, T.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V.; Mechoulam, R. Entourage učinek: Neaktivni endogeni estri glicerola maščobnih kislin povečajo 2-kanabinoidno aktivnost arahidonoil-glicerola. EUR. J. Pharmacol. 1998, 353, 23–31. [CrossRef]

149. Ho, WS; Barrett, DA; Randall, MD 'Entourage' učinki N-palmitoiletanolamida in N-oleoil etanolamida na vazorelaksacijo do anandamida se pojavijo prek receptorjev TRPV1. Br. J. Pharmacol. 2008, 155, 837–846. [CrossRef]

150. Steardo, L., Jr.; Bronzuoli, MR; Iacomino, A.; Esposito, G.; Steardo, L.; Scuderi, C. Ali nevroinflamacija prižge plamen pri Alzheimerjevi bolezni? Osredotočite se na astrocite. Spredaj. Neurosci. 2015, 9, 259. [CrossRef]

152. Škaper, SD; Facci, L.; Giusti, P. Glia in mastociti kot tarče za palmitoiletanolamid, protivnetni in nevroprotektivni lipidni mediator. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 340–352. [CrossRef] [PubMed]

152. Amor, S.; Puentes, F.; Baker, D.; van der Valk, P. Vnetje pri nevrodegenerativnih boleznih. Imunologija 2010, 129, 154–169. [CrossRef] [PubMed]

153. Colombo, E.; Farina, C. Astrociti: ključni regulatorji nevroinflamacije. Trendi Immunol. 2016, 37, 608–620. [CrossRef] [PubMed]

154. Aloe, L.; Leon, A.; Levi-Montalcini, R. Predlagani avtokoidni mehanizem, ki nadzoruje obnašanje mastocitov. Dejanja agentov 1993, 39, C145–C147. [CrossRef] 155. Benito, C.; Tolon, RM; Castillo, AI; Ruiz-Valdepenas, L.; Martinez-Orgado, JA; Fernandez-Sanchez, FJ; Vazquez, C.; Cravatt, BF; Romero, J. beta-amiloid poslabšuje vnetje v astrocitih brez hidrolaze amida maščobnih kislin z mehanizmom, ki vključuje PPAR-alfa, PPAR-gama in TRPV1, ne pa tudi receptorje CB(1) ali CB(2). Br. J. Pharmacol. 2012, 166, 1474–1489. [CrossRef]

156. Hohmann, U.; Pelzer, M.; Kleine, J.; Hohmann, T.; Ghadban, C.; Dehghani, F. Nasprotni učinki nevroprotektivnih kanabinoidov, palmitoiletanolamida in 2-arahidonoilglicerola na funkcijo in morfologijo mikroglije. Spredaj. Neurosci. 2019, 13, 1180. [CrossRef] [PubMed]

157. Bronzuoli, MR; Facchinetti, R.; Steardo, L., Jr.; Romano, A.; Stecca, C.; Passarella, S.; Steardo, L.; Cassano, T.; Scuderi, C. Palmitoiletanolamid duši reaktivno astrogliozo in izboljša nevronsko trofično podporo v trojnem transgenskem modelu Alzheimerjeve bolezni: in vitro in in vivo dokazi. Oksid. Med. Celica. Longev. 2018, 2018, 4720532. [CrossRef]

158. Scuderi, C.; Stecca, C.; Valenza, M.; Ratano, P.; Bronzuoli, MR; Bartoli, S.; Steardo, L.; Pompili, E.; Fumagalli, L.; Campolongo, P.; et al. Palmitoiletanolamid nadzoruje reaktivno gliozo in izvaja nevroprotektivne funkcije pri podganjem modelu Alzheimerjeve bolezni. Cell Death Dis. 2014, 5, e1419. [CrossRef] [PubMed]

159. Scuderi, C.; Valenza, M.; Stecca, C.; Esposito, G.; Carratu, MR; Steardo, L. Palmitoiletanolamid ima nevroprotektivne učinke v mešanih nevroglialnih kulturah in organotipskih rezinah hipokampusa preko receptorja alfa, aktiviranega s proliferatorjem peroksisoma. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 49. [CrossRef]

160. Guida, F.; Luongo, L.; Boccella, S.; Giordano, ME; Romano, R.; Bellini, G.; Manzo, I.; Furiano, A.; Rizzo, A.; Imperatore, R.; et al. Palmitoiletanolamid inducira spremembe mikroglije, povezane s povečano migracijo in fagocitno aktivnostjo: vpletenost receptorja CB2. Sci. Rep. 2017, 7, 375. [CrossRef]

161. Rinne, P.; Guillamat-Prats, R.; Rami, M.; Bindila, L.; Ring, L.; Lyytikainen, LP; Raitoharju, E.; Oksala, N.; Lehtimaki, T.; Weber, C.; et al. Palmitoiletanolamid spodbuja pro-resolucijo makrofagnega fenotipa in zmanjšuje nastajanje aterosklerotičnih plakov. Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. 2018, 38, 2562–2575. [CrossRef]

162. Luo, D.; Zhang, Y.; Yuan, X.; Pan, Y.; Yang, L.; Zhao, Y.; Zhuo, R.; Chen, C.; Peng, L.; Li, W.; et al. Oleoiletanolamid zavira glialno aktivacijo preko modulacije PPARalpha in spodbuja okrevanje motoričnih funkcij po možganski ishemiji. Pharmacol. Res. 2019, 141, 530–540. [CrossRef]

163. Xu, X.; Guo, H.; Jing, Z.; Yang, L.; Chen, C.; Peng, L.; Wang, X.; Yan, L.; Ja, R.; Jin, X.; et al. N-oleoil etanolamin zmanjša vnetne citokine in adhezijske molekule v endotelijskih celicah človeške popkovnične vene, ki jih povzroči TNF-alfa, z aktiviranjem CB2 in PPAR-alfa. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2016, 68, 280–291. [CrossRef]

164. Holubiec, MI; Romero, JI; Suarez, J.; Portavella, M.; Fernandez-Espejo, E.; Blanco, E.; Galeano, P.; de Fonseca, FR Palmitoiletanolamid preprečuje nevrovnetje, zmanjšuje astrogliozo in ohranja prepoznavanje in prostorski spomin po indukciji neonatalne anoksije-ishemije. Psihofarmakologija 2018, 235, 2929–2945. [CrossRef] [PubMed]

165. Yang, LC; Guo, H.; Zhou, H.; Suo, DQ; Li, WJ; Zhou, Y.; Zhao, Y.; Yang, WS; Jin, X. Zdravljenje s kroničnim oleoil etanolamidom izboljša prostorske kognitivne pomanjkljivosti s povečanjem hipokampalne nevrogeneze po prehodni fokalni cerebralni ishemiji. Biochem. Pharmacol. 2015, 94, 270–281. [CrossRef]

166. Flannery, LE; Kerr, DM; Hughes, EM; Kelly, C.; Costello, J.; Thornton, AM; Humphrey, RM; Finn, DP; Roche, M. Regulacija z naciletanolaminom TLR3-inducirane hipertermije in izražanja nevroinflamatornih genov: vloga PPARalpha. J. Neuroimmunol. 2021, 358, 577654. [CrossRef] [PubMed]

167. Taquet, M.; Geddes, JR; Husain, M.; Luciano, S.; Harrison, PJ 6-mesečni nevrološki in psihiatrični izidi pri 236 379 preživelih COVID-19: retrospektivna kohortna študija z uporabo elektronskih zdravstvenih kartotek. Lancet Psychiatry 2021, 8, 416–427. [CrossRef]

168. Vaia, M.; Petrosino, S.; De Filippis, D.; Negro, L.; Guarino, A.; Carnuccio, R.; Di Marzo, V.; Iuvone, T. Palmitoiletanolamid zmanjša vnetje in srbenje pri mišjem modelu kontaktnega alergijskega dermatitisa. EUR. J. Pharmacol. 2016, 791, 669–674. [CrossRef] [PubMed]

170. Škaper, SD; Facci, L.; Romanello, S.; Leon, A. Aktivacija mastocitov povzroči zapoznelo nevrodegeneracijo v mešanih kulturah hipokampusa preko poti dušikovega oksida. J. Neurochem. 1996, 66, 1157–1166. [CrossRef]

170. Facci, L.; Dal Toso, R.; Romanello, S.; Buriani, A.; Škaper, SD; Leon, A. Mastociti izražajo periferni kanabinoidni receptor z različno občutljivostjo na anandamid in palmitoiletanolamid. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 1995, 92, 3376–3380. [CrossRef]

171. Di Paola, R.; Impellizzeri, D.; Torre, A.; Mazzon, E.; Cappellani, A.; Faggio, C.; Esposito, E.; Trischitta, F.; Cuzzocrea, S. Učinki palmitoiletanolamida na črevesno poškodbo in vnetje, ki ga povzroča ishemija-reperfuzija pri miših. J. Leukoc. Biol. 2012, 91, 911–920. [CrossRef] [PubMed]

172. Borrelli, F.; Romano, B.; Petrosino, S.; Pagano, E.; Capasso, R.; Coppola, D.; Battista, G.; Orlando, P.; Di Marzo, V.; Izzo, AA Palmitoiletanolamid, naravno prisoten lipid, je peroralno učinkovito črevesno protivnetno sredstvo. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 142–158. [CrossRef]

173. Misto, A.; Provensi, G.; Vozella, V.; Passani, MB; Piomelli, D. Histamin, pridobljen iz mastocitov, uravnava ketogenezo jeter prek signalizacije oleoil etanolamida. Cell Metab. 2019, 29, 91–102e5. [CrossRef] [PubMed]

174. Fu, J.; Kim, J.; Oveisi, F.; Astarita, G.; Piomelli, D. Ciljno povečanje proizvodnje oleoiletanolamida v proksimalnem tankem črevesu povzroči sitost med obrokom pri podganah. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 295, R45–R50. [CrossRef]

175. Golderer, G.; Werner, ER; Leitner, S.; Grobner, P.; Werner-Felmayer, G. Sintaza dušikovega oksida se inducira pri sporulaciji Physarum polycephalum. Genes Dev. 2001, 15, 1299–1309. [CrossRef]

176. Hall, DA; Vander Kooi, CW; Stasik, CN; Stevens, SY; Zuiderweg, ER; Matthews, RG Kartiranje interakcij med flavodoksinom in flavodoksin reduktazo njegovega fiziološkega partnerja ter od kobalamina odvisno metionin sintazo. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 2001, 98, 9521–9526. [CrossRef] [PubMed]

178. Radomski, MW; Palmer, RM; Moncada, S. Modulacija agregacije trombocitov s potjo L-arginin-dušikov oksid. Trends Pharmacol. Sci. 1991, 12, 87–88. [CrossRef]

178. Escriva, H.; Safi, R.; Hanni, C.; Langlois, MC; Saumitu-Laprade, P.; Stehelin, D.; Capron, A.; Pierce, R.; Laudet, V. Vezava liganda je bila pridobljena med razvojem jedrskih receptorjev. Proc. Natl. Akad. Sci. ZDA 1997, 94, 6803–6808. [CrossRef]

179. Zhou, T.; Yan, X.; Wang, G.; Liu, H.; Gan, X.; Zhang, T.; Wang, J.; Li, L. Analiza evolucijskega vzorca in regulacije za podporo, zakaj so v članih družine genov PPAR obstajale funkcije raznolikosti. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 613910. [CrossRef]

180. Crawford, NM Mehanizmi za sintezo dušikovega oksida v rastlinah. J. Exp. Bot. 2006, 57, 471–478. [CrossRef] 181. Dohrmann, M.; Worheide, G. Datiranje zgodnje evolucije živali z uporabo filogenomskih podatkov. Sci. Rep. 2017, 7, 3599. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com