Vloga celic Th17/IL-17A pri AD, PD, ALS in strateška terapija, usmerjena na IL-17A 1. del

Povzetek

Nevrodegenerativne bolezni so skupina motenj, za katere je značilna progresivna izguba določenih populacij nevronov, kar sčasoma povzroči disfunkcijo. Te bolezni vključujejo Alzheimerjevo bolezen (AD), Parkinsonovo bolezen (PD) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS).

Nevrodegenerativne bolezni so priljubljen trend. S staranjem se vedno več ljudi začenja posvečati pozornosti vplivu bolezni na spomin. Nevrodegenerativne bolezni so vrsta bolezni, za katero je značilna smrt nevronov, zaradi česar del možganov izgubi funkcijo. Poslabšanje te bolezni bo neposredno vplivalo na človekove kognitivne sposobnosti, uničilo družbene odnose in povzročilo močan upad kakovosti življenja.

Še vedno pa imamo možnost preprečiti ali omiliti to bolezen. Eden najučinkovitejših načinov je redna vadba srca in dihal, da se poveča pretok kisika in krvi. Poleg tega sta bistvena tudi zdrava prehrana in zadosten spanec. Ohranjanje zdravja bo eden najboljših načinov za preprečevanje nevrodegenerativnih bolezni.

Poleg tega lahko svoje možgane razgibamo z nenehnim učenjem in razmišljanjem, da ostanejo aktivni in preprečimo degeneracijo. Udeležujemo se lahko tudi družabnih dejavnosti, potujemo, se učimo novih jezikov ali veščin in drugih dejavnosti za spodbujanje možganov in izboljšanje spomina. Včasih lahko spomin okrepimo tudi s treningom spomina, na primer s povečanjem sposobnosti spomina z večkratnim predstavljanjem informacij in opazovanjem le-teh v vsakdanjem življenju, nenehnim priklicem itd.

Čeprav se nevrodegenerativne bolezni hitro razvijajo, jih lahko v veliki meri nadzorujemo. Namesto tega bi se morali osredotočiti na to, kako izboljšati naše kognitivne sposobnosti in spomin, da zagotovimo, da bo naše življenje boljše in bolj izpolnjeno. Zato moramo biti pozorni na svoje fizično in možgansko zdravje, preprečevati nevrodegenerativne bolezni, starejšim pa povrniti spomin z aktivnim življenjskim slogom in zdravo prehrano, primerno vadbo in učenjem. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev, ki so zelo pomembni za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani dobijo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Disregulacija imunske poti je ena od pogostih značilnosti nevrodegeneracije. V zadnjem času se povečuje zanimanje za specifično vlogo T-pomožnic celic Th 17 in interlevkina-17A(IL-17A), najpomembnejšega citokina celic Th 17, v patogenezi osrednjega živčnega sistema (CNS) nevrodegenerativnih bolezni.

V tej študiji smo povzeli trenutno znanje o delovanju Th17/IL-17A, fiziologiji Th17/IL-17A pri boleznih in prispevku Th17/IL-17 A pri AD, PD in ALS.
Posodabljamo tudi ugotovitve o zdravilih, ki ciljajo na IL-17A, kot potencialno imunomodulacijskih terapevtskih sredstvih za nevrodegenerativne bolezni.

Čeprav je specifični mehanizem Th17/IL-17A v tej skupini bolezni še vedno sporen, odkrivanje molekularnih poti Th17/IL-17A pri nevrodegeneraciji omogoča identifikacijo primernih tarč za modulacijo teh celičnih procesov. Terapevtiki, ki ciljajo na IL-17A, bi lahko predstavljali potencialno nova zdravila proti nevrodegeneraciji.

Ključne besede: TH17, IL-17A, Alzheimerjeva bolezen, Parkinsonova bolezen, amiotrofična lateralna skleroza, tarčna terapija.

Ozadje

Nevrodegenerativne bolezni so skupina motenj, za katere je značilna progresivna izguba določenih populacij nevronov, kar sčasoma povzroči disfunkcijo. Te bolezni vključujejo Alzheimerjevo bolezen (AD), Parkinsonovo bolezen (PD) in amiotrofično lateralno sklerozo (ALS).

Trenutno je zdravljenje nevrodegenerativnih bolezni še vedno zelo težko, zato je zelo pomembno razumeti patofiziološki mehanizem nevrodegenerativnih bolezni.

Za nevrodegenerativne bolezni je značilna selektivna občutljivost nekaterih živčnih celic, drugačna agregacija beljakovin in nenormalni imunski odzivi [1]. Patogeneza nevrodegeneracije je skupno delovanje številnih dejavnikov, nevrovnetje pa velja za del vzroka nevrodegeneracije.

Za nevrovnetje so značilne povišane ravni vnetnih mediatorjev ali citokinov v parenhimu centralnega živčnega sistema (CNS) [2]. V zadnjem času se povečuje zanimanje za posebno vlogo celic T-pomožnic 17 (TH17) in interlevkina-17A (IL-17A), najpomembnejšega citokina celic T 17, v patogenezi CNS nevrodegenerativnih bolezni.

Študije so pokazale, da IL-17A deluje na več rezidenčnih celic osrednjega živčnega sistema, poveča vnetni odziv nevronov in igra patogeno vlogo pri različnih nevrodegenerativnih boleznih [3].

Vendar je vloga TH17/IL-17A pri nevrodegenerativnih boleznih še vedno nejasna in protislovna. Zato smo povzeli trenutno znanje o delovanju T17/IL-17A, fiziologiji T17/IL{{ 5}}Več bolezni in prispevek T17/IL-17A pri AD, PD in ALS. Posodabljamo tudi ugotovitve o zdravilih, ki ciljajo na IL-17A, kot potencialno imunomodulacijskih terapevtskih sredstvih za nevrodegenerativne bolezni.

Biologija celic Th17 in IL-17A

Celice T17 so bile leta 2005 priznane kot ločena linija T-pomožnic (T) CD4+ celic [4, 5]. Diferenciacija celic T17 zahteva stimulacijo z določenimi citokini, vključno z IL-6, IL-23, IL-1, transformirajočim rastnim faktorjem (TGF-) in IL-21 [6– 14].

Ti citokini lahko sprožijo os JAK–STAT3 in povečajo izražanje transkripcijskih faktorjev, vključno z retinoičnim receptorjem siroto (ROR) t in ROR [15–19].

Celice T17 bi dosegle patogeni potencial ob stimulaciji s provnetnimi citokini IL-6, IL-23 in IL-1, medtem ko citokin TGF- poganja razvoj zaščitnih celic T17 z indukcijo proizvodnje anti -vnetni citokin IL-10 [19–21].

IL-21 spodbuja širjenje celic T17 v avtokrini zanki [22]. IL-17A, sprva imenovan citotoksični T-limfocitni antigen (CTLA)-8in prvič kloniran leta 1993, je značilni citokin celic T17 [23] in je bil opisan kot transkriptomologna RNA virusu herpesa Saimiri gen.

Leta 1995 so prvič poročali o receptorju za vezavo IL-17- [24, 25]. Poleg celic T17 tudi drugi variabilni viri proizvajajo IL-17A, vključno z δT, T-celičnim receptorjem (TCR){{7 }} naravni T17, naravni ubijalec T (NKT), prirojene limfoidne celice skupine 3 (ILC3), Panethove celice, makrofagi in mikroglija v osrednjem živčevju [26–29].

Delovanje celic Th17 in IL-17A

Prvič, celice T17 lahko sprožijo vnetne signale nevarnosti, rekrutirajo in aktivirajo nevtrofilne granulocite, uravnavajo izražanje protimikrobnih dejavnikov in spodbujajo očistek zunajceličnih bakterij in gliv [30, 31].

IL-17A ima pomembno sposobnost induciranja izražanja kemokinov in citokinov [3]. Kemokini, vključno z ligandom 1 motiva CXC (CXCL1), CXCL2 in CXCL8, lahko pritegnejo mieloidne celice k okuženim ali poškodovanim tkivom [32].

Citokini, vključno s faktorjem, ki spodbuja kolonije granulocitov (G-CSF) in IL-6, lahko spodbujajo prirojeno vnetje, ki ga povzroča mieloid [33]. Provnetni citokini in protimikrobni peptidi so povečani, da imajo sinergistični učinek na omejevanje prekomerne rasti gliv [34, 35]. Na primer, v zdravi koži nastajanje IL-17A sproži komenzalna mikroflora, da zagotovi protiglivično zaščito [23].

Ko je epitelna pregrada kože uničena zaradi poškodbe, lahko IL-17A spodbuja proliferacijo epitelijskih celic in očistek patogenih povzročiteljev [36].

V črevesju proizvodnjo IL-17A poganja mikrobiota iz lokalnega epitelija, da zagotovi protimikrobno delovanje in lahko pomaga nadzorovati disbiozo ter vzdrževati homeostatsko ravnovesje v črevesju [37, 38]. V laminapropiji tankega črevesa lahko celice T17 posredujejo pri zaščiti pred patogenimi mikroorganizmi.

V možganih bolnikov z AD lahko vrsta Malassezia, ena najpogostejših odkritih gliv, povzroči nevrovnetje z aktiviranjem imunskega odziva T17 [39].

Drugič, celice T17 in IL-17A delujejo predvsem vnetno in velja, da so povezane z več avtoimunskimi boleznimi, vključno z luskavico, ankilozirajočim spondilitisom (AS), revmatoidnim artritisom (RA), sistemskim eritematoznim lupusom (SLE) , in vnetna črevesna bolezen (IBD) [40].

Pri luskavici je patogeno vnetje spodbujalo neregulirano signaliziranje IL-17. Celice T17 so se lahko infiltrirale v psoriatične kožne lezije in zaviranje IL-17A je bilo učinkovito zdravljenje psoriaze [41].

Pri AS celice T17 in IL-17A prispevajo k patogenemu vnetju, zato je učinkovita uporaba monoklonskega protitelesa anti-IL-17A za zdravljenje AS [42]. Pri bolnikih z RA, IL{{5 }}A je bil prisoten na mestih vnetnega artritisa in v periferni krvi so našli večje število celic T IL-17+CD4+, vendar je učinkovitost brodalumaba, človeškega anti-IL-17 Monoklonsko protitelo pri zdravljenju RA je bilo negativno [40, 43, 44].

Pri bolnikih s SLE so ugotovili povečane ravni IL-23, IL-21 in IL-17, kar je bilo povezano s širjenjem celic T17 [40, 45]. Pri bolnikih s KVČB so poročali o visokih ravneh IL-17 in IL-21 v serumu [40, 46].

Tretjič, vloga celic T17 in IL-17A je navedena v patogenezi avtoimunskih motenj CNS. Multipla skleroza (MS) je kronična vnetna bolezen centralnega živčevja, najbolj značilen živalski model MS pa je eksperimentalni avtoimunski encefalomielitis (EAE), ki se uporablja za raziskovanje patogeneze MS. Celice T17 so eden od ključnih dejavnikov pri MS in EAE, MS pa je bila označena kot predvsem avtoimunska bolezen, ki jo posreduje IL-17- [47].

Pri bolnikih z multiplo sklerozo je bila ekspresija IL-17A in T17-povezanega transkripta IL-6 povečana v demieliniziranih plakih [48], genska ekspresija IL-17 pa je bila uvrščena v najvišja v CNS ob obdukciji [48]. Raven IL-17 v serumu je bila višja pri bolnikih z MS z recidivi in ​​remisijami [49], kar je bilo povezano z aktivnostjo bolezni [50]. Delež celic T17 v serumu se je povečal med recidivi [51, 52].

V cerebralni tekočini (CSF) je bila raven IL-17A povišana pri bolnikih z recidivi in ​​remisijami, kar je povezano s stopnjo disfunkcije krvno-možganske pregrade (BBB) ​​[53].

Mišji model EAE je pokazal, da lahko celice T17 prodrejo v možgane [54] in IL-17moti BBB [55]. V celičnem modelu je bilo dokazano, da celice T17 prečkajo BBB, prisotnost celic T17 v lezijah CNS pa je bila povezana z okrepljenim nevrovnetjem [56].

Celice T17 prispevajo k motnjam BBB [57], spodbujajo aktivacijo astrocitov in mikroglij v osrednjem živčevju ter ojačajo nevrovnetje v EAE z usmerjanjem na rezidenčne glialne celice [58, 59].

Študije so pokazale, da lahko nevtralizacija IL-17 oslabi napredovanje EAE z ublažitvijo nastajanja patogenih citokinov [60], resnost EAE pa bi se lahko izboljšala pri miših s pomanjkanjem IL-17- [61–63]. Faza II študije sekukinumaba je pokazala, da je monoklonsko protitelo, ki nevtralizira IL-17A, lahko učinkovito pri zmanjševanju aktivnosti lezij MRI pri MS [64].

Celice Th17 in IL-17A pri nevrodegenerativnih boleznih

Za nevrodegenerativne bolezni je značilna selektivna ranljivost nekaterih nevronskih celic, agregacija raznolikih beljakovin in nenormalni imunski odzivi [1].

Študije so pokazale, da ima IL-17A patogeno vlogo pri več nevrodegenerativnih boleznih [3].

Kar zadeva prispevek celic T17 in IL-17A pri Alzheimerjevi bolezni (AD), Parkinsonovi bolezni (PD) in amiotrofični lateralni sklerozi (ALS), smo sistematično pridobili in kritično ovrednotili razpoložljivo literaturo, da bi zagotovili zbirko za pojasnitev možne koristi ciljanja na T17/IL-17 za razvoj novih zdravljenj za te bolnike (slika 1).

Skupaj je bilo pridobljenih 146 poročil z naslednjimi ključnimi besedami: »TH17«, »IL-17«, »Parkinsonova bolezen«, »PD«, »Alzheimerjeva bolezen«, »AD«, »Amiotrofična lateralna skleroza«, »ALS ", "nevrodegenerativne bolezni". Končno je bilo izločenih šest študij [65–70] o ciljnem zdravljenju IL-17 (tabela 1).

Celice Th17 in IL-17A pri AD

AD je najpogostejša nevrodegenerativna bolezen, ki prispeva do 70 % vseh primerov demence in ima eksponentno naraščajočo prevalenco po 65. letu starosti.

Patološko je za AD značilno odlaganje zunajceličnih senilnih plakov, sestavljenih iz amiloidnih (A) in znotrajceličnih nevrofibrilarnih pentlj, ki so posledica kopičenja hiperfosforiliranega tau. Do zdaj ni bilo dokončne spremembe IL-17A pri bolnikih z AD.

Nekatere študije so pokazale, da so bile ravni IL-17A v serumu, možganih in cerebrospinalni tekočini bolnikov z AD povečane, druge študije pa so poročale o zmanjšanih ravneh IL-17A pri bolnikih z AD.

Nasprotujoči si rezultati so morda posledica pomanjkanja klinične ocene demence [71], vendar je nedavna metaanaliza pokazala negativno korelacijo med napredovanjem bolezni AD in ravnjo IL-17A CSF [72].

Kljub temu so študije pokazale, da bi lahko ravni IL-17 v plazmi uporabili kot biomarker v plazmi za razlikovanje bolnikov z AD od kognitivno zdravih posameznikov [73], koncentracije IL-17 v cerebrospinalni tekočini pa bi lahko uporabili za identifikacijo frontotemporalne lobarne degeneracije (FTD) z tau patologija [74].

Aktivirane celice T17 v osrednjem živčevju lahko proizvajajo patogene citokine IL-17A, rekrutirajo nevtrofilce, povečajo vnetno kaskado in spodbujajo nevroinflamacijo AD in nevrodegeneracijo [75, 76].

Genetske variacije veljajo za pomembnega kandidata za indukcijo AD s povečano regulacijo IL-17A [77]. Vse več dokazov je pokazalo, da je IL-17 res igral vlogo pri nevronski degeneraciji AD; mehanizmi so vključevali interakcijo A, aktivacijo mikroglije, motnje BBB, sistemsko nevrovnetje itd. [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com