Vloge poddružine NEDD4 ubikvitinskih ligaz HECT E3 pri nevrorazvoju in nevrodegeneraciji 3. del

Oksidativni stres in aktivacija apoptotičnih poti sta vpletena v patofiziologijo številnih nevrodegenerativnih bolezni.

Razmerje med oksidativnim stresom in spominom je pritegnilo široko pozornost znanstvenikov. Oksidativni stres je neizogiben fiziološki pojav v živih organizmih. Povzroča ga prekomerna proizvodnja prostih radikalov, kisikovih ionov in drugih oksidativnih snovi v telesu, kar vodi do neravnovesja v redoks stanju v telesu in s tem povzroči oksidativne poškodbe bioloških makromolekul, celičnih membran itd. Lahko poslabša različne fiziološke funkcije, vključno s spominom. Najnovejše raziskave pa kažejo, da ustrezen oksidativni stres dobro vpliva na spodbujanje spomina.

Prvič, oksidativni stres lahko aktivira antioksidativni obrambni mehanizem v možganskih celicah, pospeši njihov metabolizem in poveča sposobnost preživetja in prilagodljivost živčnih celic.

Drugič, zmeren oksidativni stres lahko spodbuja tudi sintezo koristnih snovi v možganskih celicah ter izboljša povezanost in stabilnost živčnih celic. Na primer, stalna sinteza koristnih snovi, kot so antioksidativni encimi in proteini toplotnega šoka, bo izboljšala sposobnost samopopravljanja nevronov, s čimer se bodo izboljšale funkcije učenja in spomina.

Nazadnje lahko oksidativni stres aktivira tudi nekatere gene, povezane s preživetjem in diferenciacijo celic, spodbuja regeneracijo in obnovo celic ter tako zelo koristi pri spodbujanju kognitivnih sposobnosti in spomina.

Skratka, zmeren oksidativni stres lahko pomaga izboljšati kognicijo in spominske sposobnosti, zato ga je treba jemati resno in uporabljati racionalno. Vendar je treba poudariti, da pretiran oksidativni stres ni dober za zdravje. Zato v vsakodnevni prehrani zaužijte več antioksidantov, pri tem pa bodite pozorni tudi na zmanjšanje pojavnosti kroničnih bolezni in ohranjanje zdravega načina življenja. Vidi se, da moramo izboljšati spomin in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj lahko Cistanche deserticola uravnava tudi ravnovesje nevrotransmiterjev, kot je povečanje ravni acetilholina in rastnih faktorjev. Te snovi so zelo pomembne za spomin in učenje. Poleg tega lahko Cistanche deserticola izboljša pretok krvi in ​​spodbuja dostavo kisika, kar lahko zagotovi, da možgani prejmejo dovolj hranil in energije, s čimer se izboljša vitalnost in vzdržljivost možganov.

Kliknite poznajte dodatke za izboljšanje spomina

Oksidativni stres proizvaja reaktivne radikalno kisikove vrste (ROS), ki sprožijo izražanje proapoptotičnih dejavnikov. Alzheimerjeva bolezen (AD), PD in ALS so bile povezane z oslabljenim signaliziranjem insulina/inzulinskega rastnega faktorja (IGF)-1 [105].

Razgradnjo IGF-1 posreduje sistem ubikvitin-proteasom (UPS), NEDD4-1 pa igra ključno vlogo v tem procesu. NEDD4-1 uravnavajo različni nevrotoksini, ki izzovejo oksidativni stres v nevronih, kar povzroči razgradnjo IGF-1 s strani UPS. Povišano izražanje NEDD4-1 je bilo ugotovljeno v možganskih tkivih bolnikov z AD, PD in HD ter tudi v tkivih hrbtenjače bolnikov z ALS in mutiranih miši SOD1.

Znižana regulacija/inaktivacija NEDD4-1 je rešila nevrone pred smrtjo, ki jo je povzročila toksičnost za cink [106]. NEDD4-1 je bil povezan tudi z drugimi proteini, ki so še posebej pomembni pri uravnavanju celičnega odziva na stres (HSF-1) in apoptoze (NDFIP1).

Transkripcijski faktor toplotnega šoka-1 (HSF-1) je glavni stresni transkripcijski faktor, ki aktivira gensko kodiranje za šaperone in anti-apoptotične proteine. Njegova disregulacija naj bi bila vpletena v nevrodegeneracijo, zlasti v sinukleinopatijo. V pogojih proteotoksičnega stresa, ki jih povzroča -Synuclein, je NEDD4-1 ligaza E3 v nevronih, ki ubikvitinira HSF-1 za nadaljnjo razgradnjo s proteasomom.

Aberantna razgradnja HSF-1, ki vključuje NEDD4-1, bi lahko bila pomemben molekularni ključni mehanizem, na katerem temelji sinukleinopatija in obsežna nevrodegeneracija [107]. NEDD4-1 medsebojno deluje tudi z NDFIP1 (protein za interakcijo družine NEDD4), transmembranskim proteinom z zaščitnim verolom v celičnem modelu PD, kar pomaga zmanjšati apoptozo in izboljša stopnjo preživetja celic. Ta vezava povzroči okrepljeno izražanje NDFIP1 [108].

Izguba NEDD4-1 je bila povezana z zvišanjem RTP801, proapoptotičnega proteina, ki zadostuje in je potreben za induciranje smrti nevronov v celičnih in živalskih modelih PD [109]. SMURF1 in SMURF2 sta drugi ligazi HECT E3 s povezavami do apoptotičnih poti.

SMURF1 je bil opisan kot protein Hirano Body (HB), povezan s telesom [110]. HB so najprej opazili pri bolnikih z ALS in PD, nato pa pri AD. SMURF1 uravnavajo vnetni citokini, ki igrajo vlogo pri apoptozi pri poškodbi CŽS [111].

Pokazalo se je tudi, da zavira p53-posredovano apoptozo s stabilizacijo kompleksa MDM2-MDMX, ki ubikvitinira p53, kar vodi do njegove razgradnje [51]. SMURF2 je bil opisan kot negativni regulator TGF-signalizacije, glavnega akterja pri regulaciji apoptoze.

Zdravljenje s karbamatnim pesticidom, karbofuranom, vodi do nevrodegeneracije s povečanim signaliziranjem TGF s pomembnim znižanjem regulacije SMURF2 [112]. TGF-signalizacija je povečana, zlasti pri bolnikih z AD, PD in ALS [113].

Drug pomemben dejavnik apoptoze je protein p53. p53-posredovana apoptoza je neposredno vpletena v procese, ki vodijo do nevrodegeneracije. Zanimivo je, da HECT E3 NEDL1 izboljša p53-posredovano apoptozo [114].

Glutamat je najpogostejši ekscitatorni nevrotransmiter v centralnem živčnem sistemu. Pri AD je kognitivni upad posledica sinaptične okvare, ki jo povzroči cepitev teamiloidnega prekurzorskega proteina v patogeni peptid amiloid- (A) [115]. A zmanjša podtip ionotropnega glutamatnega receptorja AMPA-R na membrani.

Natančni molekularni mehanizmi, ki vodijo do tega zmanjšanja, ostajajo nejasni; vendar je bila pri gojenih nevronih s sinaptično disfunkcijo, ki jo povzroča A, ugotovljena vloga ubikvitinacije, posredovane z NEDD4-1na AMPA-R.

Znano je, da NEDD{0}} cilja na AMPA-R in A spodbuja njegovo rekrutacijo, s čimer poveča ubikvitinacijo in razgradnjo sinaptičnih receptorjev [116]. HECT E3 NEDD4-2 je vpleten v vseprisotnost in razgradnjo BEST1( bestrofin-1), s kalcijem aktiviran kloridni kanal, izražen na površini nevronov in astrocitov [117].

BEST1 je vpleten v sproščanje glutamata in GABA, povezano z moduliranjem nevronske razdražljivosti in sinaptičnega prenosa v patoloških stanjih, kot sta nevrovnetje in nevrodegeneracija.

Druga povezava je bila obširno opisana med glutamatom in nevrodegenerativnimi boleznimi: ekscitotoksičnost glutamata. Prekomerni glutamat v sinapsah je toksičen in je bil povezan z AD, ALS in HD. Disfunkcionalni transporterji glutamata prispevajo k tej eksitotoksičnosti [118].

HECT E3 NEDD4-2lahko posreduje pri vseprisotnosti prenašalcev glutamata in vitro in in vivo modelih PD [119]. V astrocitih, obdelanih z MPP+ (1-metil-4-fenilpiridinijem), so ravni GLT-1 vseprisotnih (Ub) prenašalcev glutamata povišane, medtem ko so ravni GLT-1 brez Ub znižane.

To se obrne z izpadom NEDD4-2, ki ga posreduje siRNA. Podobni rezultati so bili pridobljeni v MPTP mišjem modelu PD (1-metil-4-fenil-1,2,2,6-tetrahidropiridin). Podrtje NEDD4-2 v tem mišjem modelu povzročilo izboljšanje motenj gibanja [120].

6. Sklepi in prihodnje perspektive

Ubikvitinska pot je glavni dejavnik pri uravnavanju homeostaze beljakovin in aktivnosti številnih beljakovin. Deregulacija te poti, ki jo sestavljajo številni encimi in zlasti ligaze E3, vodi do napak v razvoju in delovanju nevronov, kar povzroča nevrorazvojne ali nevrodegenerativne bolezni (slika 3).

V tem delu smo podali prvi pregled funkcij in regulacije določene poddružine ligaz E3, ki so močno izražene v možganih, poddružine NEDD4 ubikvitinligaz E3 HECT. Je najbolje opredeljena podskupina 28 encimov tipa HECT [121].

9 članov te poddružine NEDD4 je bilo med evolucijo zelo ohranjenih pri sesalcih, pa tudi pri nesesalcih, kot sta Caenorhabditis elegans ali Drosophila. Proteini, ki imajo enake strukture in domene kot proteini NEDD4, so bili najdeni v kvasovkah Saccharomyces cerevisiae in Schizosaccharomyces pombe [17].

Znano je, da so encimi E3 iz poddružine NEDD4 močno izraženi v CNS.

Nedavne študije kažejo, da imajo različne in pomembne vloge pri razvoju in delovanju nevronov. Sodelujejo tudi v celičnih procesih, ki so vključeni v regulacijo celičnega preživetja in programirane celične smrti (slika 3).

Genetske študije so pokazale, da so nekateri geni, ki kodirajo te encime, mutirani zlasti pri nevrorazvojnih in nevrodegenerativnih boleznih. Zelo verjetno je, da bodo nadaljnje genetske študije z uporabo sekvenciranja naslednje generacije na velikih kohortah bolnikov pokazale vpletenost te družine E3 v druge patologije CNS. Znano je, da so nevrodegenerativne bolezni bolezni, povezane s starostjo.

Starost lahko povzroči spremembe v koncentraciji in aktivnosti encimov ubikvitinske poti. Spremembe v aktivnosti lahko povzročijo posttranslacijske modifikacije (PTM), kot je deamidacija.

Dejansko se domneva, da je deamidacija molekularna ura za promet beljakovin in lahko povzroči denaturacijo ali agregacijo beljakovin [122]. Učinek deamidacije ubikvitinligaz iz družine NEDD4 je treba, tako kot fosforilacijo, resno preučiti.

Sprememba njihove koncentracije ali aktivnosti bi lahko vplivala na celične procese in povzročila nevrodegeneracijo. Regulativni mehanizmi NEDD4 so precej raznoliki, kot smo videli prej. To odpira zanimive priložnosti za razvoj terapevtikov, ki bi omogočili modulacijo (blokiranje, zmanjšanje ali povečanje) njihovega delovanja.

Ciljali bi lahko na proteinske domene regulacije encimske aktivnosti, kot je encimska domena HECT, in domena interakcije z ligandi. Nekatere molekule so že bile razvite za delovanje na proteine ​​NEDD4, kot je zdravilo proti raku Bortezomib, ki sodeluje z več proteini poddružine NEDD4 [123].

Klomipramin, zdravilo za zdravljenje depresije, posebej blokira HECT katalitično aktivnost NEDD4 ITCH [124]. Poddružina NEDD4 je postala zelo zanimiva za tiste, ki jih zanimajo fiziološki in patofiziološki procesi v CŽS.

Glede na raznolikost in pomembnost funkcij, ki jih imajo proteini te poddružine v nevronih, in možnost razvoja terapevtikov, ki so posebej usmerjeni nanje, so potrebne nadaljnje raziskave teh posebnih ligazov.

Avtorski prispevki: konceptualizacija, SH, PV in CRA; metodologija, SH, PV in CRA; validacija, SH, PV in CRA; priprava pisnega izvirnega osnutka, SH, PV, SM, CV-D., DL, FL, PC, HB in CRA; pisanje-pregledovanje in urejanje, SH, PV, MJ, SM, CV-D., DL, FL, PC, HBand CRA; nadzor, PV in CRA; projektna administracija, PV in CRA; pridobivanje sredstev, PV in CRA Vsi avtorji so prebrali in se strinjali z objavljeno različico rokopisa.

Financiranje: Ta raziskava ni prejela zunanjega financiranja.

Izjava institucionalnega nadzornega odbora: Ni primerno.

Izjava o informiranem soglasju: Ni primerno.

Izjava o razpoložljivosti podatkov: Ni uporabno.

Zahvala: To raziskavo sta podprla Inserm Univerze v Toursu in fundacija ARSLA, Francija. SH se zahvaljuje za finančno podporo regijskega centra Val deLoire (štipendija).

Nasprotje interesov: Avtorji izjavljajo, da ni navzkrižja interesov.

Reference

1. Gilbert, SL; Dobins, WB; Lahn, BT Genetske povezave med razvojem in evolucijo možganov. Nat. Rev. Genet. 2005, 6, 581–590. [CrossRef] [PubMed]

2. Upadhyay, A.; Joši, V.; Amanulah, A.; Mishra, R.; Arora, N.; Prasad, A.; Mishra, A. E3 Nevrobiološki mehanizmi ubikvitinskih ligaz: razvoj do degeneracije. Spredaj. Mol. Neurosci. 2017, 10, 151. [CrossRef] [PubMed]

3. Hipp, MS; Kasturi, P.; Hartl, FU Mreža proteostaze in njen upad pri staranju. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019, 20, 421–435 [CrossRef] [PubMed]

4. Ramocki, MB; Zoghbi, HY Neuspeh nevronske homeostaze povzroči pogoste nevropsihiatrične fenotipe. Narava 2008, 455, 912–918. [CrossRef] [PubMed]

5. Wang, C.; Dong, K.; Wang, Y.; Peng, G.; Pesem, X.; Ju, Y.; Shen, P.; Cui, X. Integracija izražanja HECW1 v klinične kazalnike kaže visoko natančnost pri ocenjevanju prognoze bolnikov s svetloceličnim karcinomom ledvičnih celic. BMC Cancer 2021, 21, 890.[CrossRef]

6. Swatek, KN; Komander, D. Ubiquitin modifikacije. Cell Res. 2016, 26, 399–422. [CrossRef]

7. Kwon, YT; Ciechanover, A. Ubikvitinska koda v sistemu ubikvitin-proteasom in avtofagija. Trends Biochem. Sci. 2017, 42, 873–886. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com