Širjenje SARS-CoV-2 različice Omicron s časom podvojitve 2.0–3,3 dni je mogoče razložiti z imunsko utajo
Mar 30, 2022
Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791
Povzetek
Omicron, roman zelo mutiranSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, rod Pango B.1.1.529) je bil prvič zbran v začetku novembra 2021 v Južni Afriki. Do konca novembra 2021 se je razširil in se približal fiksaciji v Južni Afriki ter bil odkrit na vseh celinah. Analizirali smo eksponentno rast omikrona v štiritedenskih obdobjih v dveh najbolj naseljenih provincah Južne Afrike, Gauteng in KwaZulu-Natal, in prišli do ocene časa podvojitve 3,3 dni (95-odstotni IZ: 3,2–3,4 dni) in 2,7 dni (95-odstotni IZ: 2,3–3,3 dni). Podobne ali celo krajše čase podvajanja so opazili na drugih lokacijah: Avstralija (3,0 dni), zvezna država New York (2,5 dni), Združeno kraljestvo (2,4 dni) in Danska (2,0 dni). Log-linearna regresija kaže, da se je širjenje začelo v Gautengu okoli 11. oktobra 2021; vendar pa je lahko zaradi domnevne stohastičnosti v začetnem razmiku ta ocena netočna. Filogenetska analiza kaže, da Omicron
sev začel razhajati med 6. oktobrom in 29. oktobrom 2021. Ocenili smo, da je tedenska rast razmerja med Omikronom in Delto v območju 7,2–10,2, kar je precej višje od rasti razmerja med Delto in Alfo (ocenjeno na v območju 2,5–4,2), Alfa pa na že obstoječe seve (ocenjeno v območju 1,8–2,7). Visoka relativna rast ne pomeni nujno večje kužnosti z omikronom. Model SEIR z dvema sevoma nakazuje, da lahko prednost rasti omikrona izvira iz imunske utaje, ki dovoljuje, da ta VOC okuži tako prebolele kot popolnoma cepljene posameznike. Kot smo pokazali znotraj modela, je imunska utaja bolj zaskrbljujoča kot povečana prenosljivost, saj lahko olajša večje izbruhe epidemije.
Ključne besede:pandemija COVID-19; SARS-CoV-2; Različica Omicron; sekvenciranje genoma; mutacija
Frederic Grabowski, Marek Kocha ´nczyk in Tomasz Lipniacki *
Inštitut za temeljne tehnološke raziskave, Poljska akademija znanosti, 02-106 Varšava, Poljska;
1. Uvod
Omikron, romanSARS-CoV-2Variant of Concern (VOC, Pango lineage B.1.1.529, Nextstrain clade identifier 21K) je bil prvič zbran v Južni Afriki 2. novembra 2021 (GISAID [1] ID pristopa k zaporedju: EPI_ISL{{8} }). V primerjavi z izvirnim virusom SARS-CoV-2,Omikron nosi30 nesinonimnih zamenjav aminokislin, tri majhne delecije in en majhen vstavek v koničastem proteinu [2]. Skupaj,Različica omikronima 51 mutacij na ravni aminokislin, njegov najbližji znani sorodnik pa ima 15 mutacij (ID pristopa k zaporedju GISAID: EPI_ISL_622806) s samo devetimi pogostimi mutacijami, kar pomeni razdaljo 42 mutacij od zadnje skupni prednik (temelji na filogenetskem drevesu, ki ga je ustvaril Nextstrain [3]). Datum zbiranja sorodnega genoma, 13. september 2020, nakazuje več kot eno leto evolucije v izolirani niši, po možnosti v imunsko oslabljenem gostitelju, vendar je potrebnih več podatkov, da se izključi ali potrdi obstoj skritih vej (glej [4] za razpravo). Linija se je novembra 2021 začela hitro širiti v južnoafriški provinci Gauteng, do konca tega meseca se je približala fiksaciji v celotni Južni Afriki in povzročila nenadne izbruhe epidemije po vsej Južni Afriki, nato Evropi in končno na drugih celinah. Na vseh teh lokacijah je Omicron prehitel Delta VOC (vrsta B.1.617.2), ki je oktobra 2021 predstavljal več kot 99 odstotkov genomov, sekvenciranih v Evropi, Severni Ameriki in Oceaniji, več kot 90 odstotkov v Aziji in Južni Ameriki , in skoraj 90 odstotkov v Afriki.
Hitro širjenje omikrona tako v Južni Afriki, kjer je razširjena seroprevalenca zaradi okužbe [5], kot v zahodnoevropskih državah, kjer je velik delež prebivalstva cepljenega [6], kaže na utajo imunosti, ki je lahko povezana z visoko število mutacij v virusnem glikoproteinu, ki je glavna tarča nevtralizirajočih protiteles [7]. To potrjuje naraščajoče število (i) študij in vitro, ki kažejo odpornost proti Omikronu na humoralno imunost, ki jo zagotavljajo protitelesa, povzročena s cepivom ali že obstoječo različico okužbe, ter epidemiološke študije, ki kažejo (ii) znatno zmanjšano učinkovitost cepiva proti okužbo z Omikronom in (iii) večjo možnost ponovnih okužb z Omikronom v primerjavi z Delto.
(i) For two mRNA-based vaccines, BNT162b2 (Pfizer) and mRNA-1273 (Moderna), Liu et al. demonstrated a >21-fold and >86-kratno zmanjšanje (Omicron v primerjavi z D614G) pri ID50 (infektivni odmerek). Za dve vektorski cepivi, Ad26.COV2.S (Johnson & Johnson) in ChAdOx1 (AstraZeneca), so bili vsi vzorci, pridobljeni od bolnikov brez predhodne anamneze okužbe s SARS-CoV-2, pod ravnjo detekcije proti Omikronu [8]. ]. Po treh cepljenjih s homologno mRNA je bil povprečni padec ID50 6.{12}}krat [8]. Planas et al. je pokazalo, da serumi prejemnikov cepiva BNT162b2 ali ChAdOx1 (vzorčeni 5 mesecev po popolnem cepljenju) komajda zavirajo Omicron. Serumi rekonvalescentov bolnikov s COVID-19 (zbrani 6 ali 12 mesecev po simptomih) so pokazali nizko do odsotno nevtralizacijsko aktivnost proti omikronu, medtem ko je dajanje obnovitvenega odmerka BNT162b2 in cepljenje predhodno okuženih posameznikov povzročilo nevtralizirajoči odziv proti Omikronu, vendar s titri 5–31-krat nižjimi kot proti Delti [9]. Ugotovljeno je bilo, da je Omicron VOC 5,3–7.4-krat manj občutljiv kot Beta VOC pri testiranju z vzorci seruma, dobljenih od posameznikov, cepljenih z 2 odmerkoma mRNA-1273 [10]. Metaanaliza 24 študij je pokazala zmanjšanje nevtralizacijskega titra (ki se bistveno ne razlikuje med različnimi cepivi) v primerjavi z virusom prednikov za prejšnje štiri HOS: alfa (1.6-krat), gama (3.{ {41}}krat), Delta (3.9-krat) in Beta (8.8-krat) [11]. Ta izguba nevtralizacijske aktivnosti ni tako velika kot v primeru omikrona [8]. Te ugotovitve so v skladu z drugo študijo, ki kaže komaj zaznavno serumsko nevtralizirajočo aktivnost proti Omicronu po dveh odmerkih cepljenja z mRNA (in še vedno precej nižjo nevtralizacijsko aktivnost po "poživitvenem" odmerku v zvezi z divjim tipom virusa in Delta VOC) [ 12].
cistanche in tongkat ali
(ii) Andrews et al. je pokazalo zmanjšanje učinkovitosti cepiva proti simptomatski okužbi z Omikronom glede na Delto [13]. Pol leta po cepljenju z dvema odmerkoma ChAdOx1 je bila učinkovitost 42-odstotna proti Delti, brez učinka proti Omi cron, ki se začne 15 tednov po drugem cepljenju s ChAdOx1. V primeru BNT162b2 je bila zaščita 15 tednov po cepljenju 63-odstotna proti Delti in 34–37-odstotna proti Omikronu. Ojačevalnik BNT162b2 poveča zaščito na več kot 93 odstotkov proti Delti in 75 odstotkov proti Omikronu [13]. Poročilo Agencije za zdravstveno varnost Združenega kraljestva potrjuje te rezultate in dodatno navaja, da "pospeševalni" učinek mRNA proti Omikronu, ne pa tudi proti Delti, hitro oslabi na približno 40 odstotkov 10 tednov po "poživitvenem" odmerku [14]. Te ugotovitve so v skladu s poročilom Centra MRC za globalno analizo nalezljivih bolezni, ki kaže na znatno povečano tveganje za primer omikrona v primerjavi z Delto za tiste s statusom cepljenja AZ 2 plus tedne po 2. odmerku (PD2), Pfizer 2 plus w PD2 , AZ 2 plus w po odmerku 3 (PD3) in PF 2 plus w PD3 stanji cepiva z razmerji tveganja 1.86 (95-odstotni IZ: 1,67–2,08), 2,68 (95-odstotni IZ: 2,54–2,83) , 4,32 (95-odstotni IZ: 3,84–4,85) oziroma 4,07 (95-odstotni IZ: 3,66–4,51) [15].
(iii) Isto poročilo navaja, da je Omicron povezan s 5,41 (95-odstotnim IZ: 4,87–6.00)-krat večjim tveganjem za ponovno okužbo v primerjavi z Delto [15].
Čeprav vsi dokazi temeljijo na omejenem številu primerov in lahko nanje vplivajo pristranskosti na ravni populacije, lahko pričakujemo, da je razmerje nevarnosti okužbe z omikronom in okužbo z delto v območju 2–5 in je odvisno predvsem od specifičnih cepiv, deleža populacije, cepljene s »poživitvenim« odmerkom, in odpornost po prebolelem COVID-19.
cistanche naprodaj
V tem delu smo ocenili čas podvojitve različice Omicron v Južni Afriki na podlagi dnevnega števila novih primerov COVID-19 v dveh najbolj naseljenih južnoafriških provincah, Gauteng in KwaZulu-Natal [16]. Poleg tega smo to oceno ponovili za Avstralijo, Združeno kraljestvo, Dansko in državo New York, štiri lokacije, ki se razlikujejo glede na zgodovino epidemije COVID-19 in deleže proizvajalcev cepiv proti COVID-19. Na vseh teh lokacijah se pričakuje, da bodo relativno zanesljivo poročali o novih primerih COVID-19 in da bodo njihovi virusni genomi pregledani s sekvenciranjem. Na podlagi podatkov za zadnje tri lokacije smo pokazali, da tedenska rast razmerja primerov Omicron in Delta znatno presega prejšnje tedenske rasti razmerja primerov Delta in Alpha ter razmerje med primeri Alpha in primeri, ki jih povzročajo že obstoječe sevi. Da bi izključili skrito širjenje različice Omicron, ki bi lahko vplivalo na zgornje ocene, smo za oceno datuma divergence seva uporabili filogenetsko drevo Omicron podjetja Nextrain. Nazadnje smo uporabili matematični model dveh sevov, da bi dokazali, da je opažene hitre izbruhe seva Omicron mogoče razložiti izključno z imunsko utajo, ki širi skupino posameznikov, dovzetnih za okužbo.
2. Materiali in metode
2.1. Analiza na podlagi genomskih sekvenc
Vsi podatki, uporabljeni v tej študiji, so bili pridobljeni od 9. januarja 2022. Podatki GISAID [1] vključujejo genome z datumi predložitve pred 6. januarjem 2022. Na sliki 1 so bili tedenski primeri Omikrona, Delte in že obstoječih sevov ocenjeni na podlagi o podatkih GISAID in kumulativnem številu primerov COVID-19 v Gaut eng in KwaZulu-Natal (DSFSI na Univerzi v Pretoriji, Za Gauteng je bil ta nabor podatkov spremenjen s spremembo števila primerov iz 8099 na 605 za 23. november 2021 z uporabo informacij Južnoafriškega nacionalnega inštituta za nalezljive bolezni (NIC dostopan 9. januarja 2022).
Glede na NICD je razlika posledica retrospektivnega dodatka 7494 rezultatov antigenskega testa. Nabor podatkov, uporabljen za sliko 1A, C, je naveden v dodatni tabeli S1. Mobilnost v Gautengu in KwaZulu-Natalu (slika 1B) je bila ocenjena na podlagi Googlovih poročil o mobilnosti skupnosti COVID-19. Tedenska povprečja so bila izračunana na podlagi delovnih dni. TheDatum razhajanja seva Omicronin hitrost kopičenja mutacij (slika 1D) sta bila določena s Poissonovo regresijo ob predpostavki, da povprečno število mutacij raste linearno s časom.
Filogenetsko drevo Omicron (z zadnjo posodobitvijo 3. januarja 2022) je bilo pridobljeno iz Nextstrain [4]; datumi zbiranja vzorcev zaporedij genoma, ki jih je izbral Nextstrain, so bili pridobljeni iz GISAID. Nastali nabor podatkov je na voljo kot dodatna tabela S2. Dva seznama ID-jev GISAID in ustreznih potrdil za vse genome, zbrane od 19. aprila 2021 do 2. januarja 2022 v Gautengu in KwaZulu-Natalu, sta podana kot dodatni tabeli S3 in S4.
Slika 1. Rast in divergenca seva Omicron. ( A ) Tedenski združeni primeri omikrona, delte in drugih različic v dveh južnoafriških provincah, Gauteng in KwaZulu-Natal. ( B ) Tedenska povprečna mobilnost med delovnimi dnevi v Gautengu (zapolnjeni krogi) in KwaZulu-Natal (zapolnjeni trikotniki) na delovnih mestih (modra) ter v maloprodajnih in rekreacijskih centrih (roza). (C) Eksponentna rast seva Omicron v tednih 45–48 leta 2021 (8. november–5. december) v Gautengu in v tednih 46–49 v KwaZulu Natalu. (D) Kopičenje mutacij seva Omicron po vsem svetu na podlagi filogenetskega drevesa Nextstrain. Zelena črta prikazuje trend kopičenja mutacij, določen z linearno regresijo ob predpostavki Poissonove porazdelitve števila mutacij v danem času. 95-odstotni verodostojni časovni interval je označen s svetlo zeleno barvo. Nabor podatkov za plošče (A, B) je na voljo kot dodatna tabela S1; filogenetsko drevo (z datumi) je navedeno kot dodatna tabela S2.
Na slikah 2 in 3 so bili tedenski primeri Omicron, Delta in že obstoječih sevov ocenjeni na podlagi podatkov o zaporedju iz GISAID in podatkov o primerih, ki jih je zbrala univerza Hopkins [17]. Nabori podatkov, uporabljeni za sliki 2 in 3, so navedeni v dodatni tabeli S5.
Čas podvojitve omikrona (slike 1C, 2B, E in 3B, E) je bil ocenjen z log-linearno regresijo (ocenjenega) števila primerov omikrona v eksponentni fazi njegove rasti. Dnevni novi primeri so bili združeni po tednih. Na vsaki lokaciji je bilo uporabljeno ustrezno štiritedensko obdobje, razen v Avstraliji, za katero je bilo uporabljeno šesttedensko obdobje.
Slika 2. Zaporedje sevov SARS-CoV-2 v Združenem kraljestvu in na Danskem. (A, D) Ocenjeno število tedenskih primerov, okuženih z določenim sevom v tednih 2020 in 2021. (B, E) Ocenjeno število tedenskih primerov omikrona in ocena časa podvojitve na podlagi log-linearne regresije v štirih celih tedenska obdobja (polni krogi). (CF) Razmerja tedenskih primerov pojavnega seva do prej prevladujočega seva in ocena stopenj rasti razmerij na podlagi logaritmene linearne regresije v štirih celotedenskih obdobjih (podpaneli ustrezajo zasenčenim območjem v ustreznih podoknih (A., D) )). Nabor podatkov za to sliko je na voljo kot dodatna tabela S5.
Slika 3. Zaporedje sevov SARS-CoV-2 v zvezni državi New York in Avstraliji. (A, D) Ocenjeno število tedenskih primerov, okuženih z določenim sevom v tednih leta 2020 in 2021. (B, E) Ocenjeno število tedenskih primerov omikrona in ocena časa podvojitve na podlagi log-linearne regresije v štirih (Panel ( B)) in šest (Panel (E)) celotedenskih obdobij (izpolnjeni krogi). (C, F) Razmerja tedenskih primerov pojavnega seva do prej prevladujočega seva in ocena stopenj rasti razmerij na podlagi logaritemske linearne regresije v štirih celotedenskih obdobjih (podpaneli ustrezajo zasenčenim območjem v ustreznih podoknih (A , D). Nabor podatkov za to sliko je na voljo kot dodatna tabela S5.
Tedenske (multiplikativne) stopnje rasti razmerij med nastajajočim in že obstoječim sevom (sliki 2C, F in 3C, F) so bile ocenjene tudi z logaritemsko linearno regresijo. Da bi omogočili primerjavo med nastajajočimi sevi, izberemo štiritedenska obdobja najhitrejše rasti, tako da ima v vsaj dveh od teh tednov nastajajoči sev nižje število od predhodno obstoječih. To dodatno merilo zagotavlja, da analizirano obdobje zajame pojav novega seva. Uporabljamo konvencijo poročanja, v kateri tedenska (multiplikativna) stopnja rasti dveh pomeni podvojitev razmerja deformacije do deformacije vsak teden.
2.2. Matematično modeliranje
Matematični model je bil oblikovan kot razširjeni model občutljivi–izpostavljeni–okuženi–preboleli (SEIR), spremenjen z oddelkom za cepljene (V). Predpostavili smo, da je bila latentna doba enaka inkubacijski dobi in je bila porazdeljena po Erlangu s parametrom oblike m=6 (ki se v strukturi modela odraža z vključitvijo šestih izpostavljenih podkompartmentov) in povprečjem 1/ σ=3 dni. Povprečno obdobje kužnosti je 1/=3 dni (tako kratko obdobje odraža predpostavko, da so posamezniki s potrjeno okužbo hitro izolirani in nato ne morejo okužiti dovzetnih posameznikov). Ozdravljeni posamezniki postanejo dovzetni po stopnji $=1/leto.
Dovzetni posamezniki so cepljeni s hitrostjo ν=2/leto, njihova s cepivom povzročena imunost pade s hitrostjo $ (enako kot stopnja prehoda iz prebolelih v občutljive predele). Upoštevamo dve različici modela – glej sliko 4A, B. V modelu A obstaja ena skupina posameznikov, ki so dovzetni tako za Delto kot za Omicron, medtem ko v Modelu B obstajata dva dodatna oddelka posameznikov, ki so dovzetni samo za Delto ali samo Omicron in ki se hranijo s pridobljenim po omikronu oziroma po delti po stopnji π=1,5/leto. Iz teh dveh dodatnih dovzetnih predelkov potekajo prehodi v predel posameznikov, dovzetnih tako za Delto kot za Omicron (po stopnji $). Na ta način upoštevamo le delno prekrivanje vzajemne zaščite po okužbi. V modelu A je prenosljivost omikrona 4-krat večja kot pri delti, medtem ko je v modelu B prenosljivost omikrona in delte enaka, vendar je zaradi posebne izbire prehodnih parametrov združena skupina posameznikov dovzetnost za omikron je štirikrat višja kot pri posameznikih, dovzetnih za delto v stanju dinamičnega ravnovesja pred pojavom omikrona. Model B je simetričen glede na oba seva; vendar z vključitvijo dodatnega prehoda iz predela cepljenih v predel posameznikov, dovzetnih le za omikron (s stopnjo π), upoštevamo hitrejše upadanje imunosti po cepljenju proti omikronu.
Dinamiko modela ureja sistem navadnih diferencialnih enačb (18 ODE v modelu A, 20 ODE v modelu B). ODE je mogoče nedvoumno izpeljati ob predpostavki kinetike masnega delovanja na podlagi modelnih shem na slikah 4A, B in parametrizirati s kinetičnimi stopnjami, podanimi na sliki 4C. Prvi dan, prikazan na sliki 4D–G, ko je sistem v ravnovesju z Delto, je samo en posameznik (v populaciji 106 posameznikov) izpostavljen omikronu. Kot je nadalje poudarjeno v rezultatih, je začetna eksponentna faza izbruha omikrona v obeh modelih skoraj enaka.
Slika 4. Dva modela SEIR dveh sevov COVID-19 s cepljenjem. (A) Shema modela A, v kateri je prenosljivost Omikrona (O) štirikrat višja od prenosljivosti Delte (∆) in imata oba seva skupno skupino dovzetnih posameznikov (10 odstotkov simulirane populacije v pred Omikron v stanju dinamičnega ravnovesja). (B) Shema modela B, v kateri je prenosljivost omikrona (O) in delte (∆) enaka, vendar je združena skupina posameznikov, dovzetnih za omikron, štirikrat večja kot za delto (40 odstotkov v primerjavi z 10 odstotki simulirano prebivalstvo v stanju dinamičnega ravnovesja pred Omikronom). Bistvene spremembe v zvezi z modelom A so prikazane v modri barvi. (C) Vrednosti stopenjskih parametrov obeh modelov. Parametri, specifični za različico modela, so modri. (D) Začetna dinamika dinamike omikrona v obeh modelih kaže podobno rast in enak čas podvojitve v 4-tedenskem časovnem oknu v začetni eksponentni fazi izbruha epidemije, vendar ne v kasnejših časovnih točkah. (E) Razmerje med novimi dnevnimi primeri Omicron in Delta ter njegova stopnja rasti v obeh modelih. (F) Dinamika izbruha okužb z omikronom v modelu A (G).
3. Rezultati
3.1. Razhajanje in rast seva Omicron v Južni Afriki
Delta VOC je junija 2021 postal prevladujoča različica v Gautengu in KwaZulu-Natalu, kar je povzročilo epidemični val, ki je dosegel vrh v začetku julija 2021 v Gautengu in konec avgusta 2021 v KwaZulu-Natalu, slika 1A. Število primerov omikrona (ali druge različice) je bilo ocenjeno tako, da se tedensko število vseh potrjenih primerov COVID-19 pomnoži z deležem genomov omikrona (ali druge različice) med vsemi zbranimi genomi v določenem tednu (glejte dodatno tabelo S1). Med julijem in oktobrom 2021 v Gautengu ter septembrom in oktobrom v KwaZulu-Natalu se je tedensko število primerov COVID-19 zmanjševalo kljub pomembnemu zmanjšanju mobilnosti prebivalstva na delovnih mestih ter v maloprodajnih in rekreacijskih centrih (slika 1B). Pojav različice Omicron je povzročil nedavne hitre izbruhe epidemije v obeh obravnavanih provincah (slika 1A). Na sliki 1C prikazujemo eksponentno rast primerov različice Omicron v tednih 45–48 leta 2021 (8. november–5. december) v Gautengu in v tednih 46–49 v Kwazulu-Natalu. Ta metoda nam je v nasprotju z analizo le deleža genomov novih sevov [18] omogočila sledenje rasti Omikrona po njegovi fiksaciji v tednih 47–48 v letu 2021. Čas podvojitve Omikrona, ocenjen na podlagi logaritemske linearne regresije število tedenskih primerov v štiritedenskih obdobjih, je enako 3,3 dni (95-odstotni IZ: 3,2–3,4 dni) v Gautengu in 2,7 dni (95-odstotni IZ: 2,7–3,3 dni) v KwaZulu-Natalu.
Log-linearna regresija kaže, da se je eksponentna rast omikrona začela v Gautengu okoli 11. oktobra 2021; vendar je začetna rast epidemije zelo stohastična in jo lahko močno motijo superrazširjevalci v kaskadi okužb [19]. Profil kopičenja mutacij na sliki 1D kaže, da se je sev Omicron začel razhajati med 6. oktobrom in 29. oktobrom 2021 (95 odstotkov CrI), pri povprečni stopnji kopičenja mutacij, ki je enaka 0.33/ teden (95-odstotni CRI: 0.26–0,40 na teden). To je nižje od povprečne (globalne) stopnje kopičenja mutacij SARS-CoV-2, ki je enaka približno 0,45/teden (na podlagi ocene Nextstrain [3] z dne 15. januarja 2021 [20]). Predpostavka o višji stopnji mutacije bi dala poznejši datum razhajanja.
3.2. Nasledstvo zaskrbljujočih različic SARS-CoV-2
Na sliki 2 analiziramo dinamiko izbruhov COVID-19, ki jih poganja Omicron, v Združenem kraljestvu in na Danskem in jih primerjamo z izbruhi, ki sta jih tam povzročila dva prejšnja HOS, Alpha in Delta. V obeh državah je različica Alpha prehitela že obstoječe seve in se približala fiksaciji, nato pa jo je izrinila različica Delta, ki se je prav tako približala fiksaciji; decembra 2021 je Omicron postal prevladujoč sev (slika 2A, D). Ocenjujemo, da je čas podvojitve omikrona 2,4 oziroma 2.0 dni v Združenem kraljestvu oziroma na Danskem na podlagi njegove skoraj eksponentne rasti v 4-tedenskem obdobju od 22. novembra do 19. decembra 2021 , Slika 2B, E. Kratek čas podvojitve Omikrona je enak njegovemu hitremu pridobivanju prevlade nad Delta VOC. V obravnavanem 4-tedenskem obdobju se razmerje Omicron: Delta eksponentno poveča s tedensko stopnjo rasti 8,1 v Združenem kraljestvu in 10,2 na Danskem. To je hitrejše od prejšnje rasti razmerja Delta: Alfa, ocenjeno na 3,2 v Združenem kraljestvu in 4,2 na Danskem, in veliko hitrejše od rasti Alfe glede na že obstoječe seve, ki je bilo 2,7 v Združenem kraljestvu in 2,0 na Danskem. Vsi podatki, uporabljeni na sliki 2, so navedeni v dodatni tabeli S5.
Na sliki 3 analogno analiziramo izbruhe, ki jih povzroča Omicron, v zvezni državi New York in Avstraliji ter jih ponovno primerjamo z izbruhi, ki sta jih povzročila dva prejšnja HOS, Alpha in Delta. V zvezni državi New York je različica Alpha prispela med končno fazo drugega vala in posledično povzročila opazen, a razmeroma skromen porast primerov. Nato jo je premagala Delta, ki je povzročila tretji val epidemije in hitro dosegla fiksacijo. V Avstraliji je bilo pred različico Delta relativno malo primerov COVID-19 zaradi strogih zapor in strogih mejnih pravil. V obeh regijah je omikron postal prevladujoča različica v enem mesecu po prvem odkritju (slika 2A, D). Ocenjujemo, da je čas podvojitve omikrona 2,5 oziroma 3.0 dni v zvezni državi New York oziroma Avstraliji (slika 2B, E). V obravnavanem 4-tedenskem obdobju je bilo ugotovljeno, da je razmerje omikron/delta eksponentno raslo s tedensko stopnjo 7,7 v zvezni državi New York in 7,2 v Avstraliji. To je znatno višje od stopenj rasti Delta/Alpha in Alpha/prej obstoječih sevov v zvezni državi New York, ocenjenih na 2,5 oziroma 1,8. Vsi podatki, uporabljeni na sliki 3, so navedeni v dodatni tabeli S5.
3.3. Dvosmerni matematični model
Da bi potrdili, ali je opaženi hiter porast primerov omikrona, ki je izpodrinil delto, mogoče pripisati imunskemu izogibanju, kot na splošno nakazujejo reference, navedene v uvodu, smo analizirali dve različici matematičnega modela pandemije COVID-19 (slika 4). V modelu A (slika 4A) je prenosljivost Omikrona štirikrat večja kot pri Delti in oba seva imata skupno skupino dovzetnih posameznikov. V modelu B (slika 4B) je prenosljivost omikrona in delte enaka, vendar je v stanju dinamičnega ravnovesja pred pojavom omikrona skupna skupina posameznikov, dovzetnih za omikron, štirikrat večja kot pri posameznikih, dovzetnih za delto. Modeli so bili strukturirani in parametrirani (slika 4C), tako da je čas podvojitve primerov omikrona v obeh modelih enak 2,5 dni (slika 4D), kar leži približno na sredini obsega časov podvojitve, opaženih na šestih geografskih lokacijah, ki so bile obravnavane prej . Poleg tega je razmerje med novimi primeri Omikrona in novimi primeri Delta v obeh modelih skladno in enako 6,9 dni (slika 4E), kar je le malo nižje kot na štirih lokacijah, za katere je bilo to razmerje določeno.
Kljub temu, da imata modela nerazločljive začetne eksponentne faze, v kasnejših časovnih točkah oba modela kažeta različne trajektorije, ki se izrazito razlikujeta glede na vrh dnevnega števila novih primerov omikrona. Glede na model je s povečano prenosljivostjo omikrona (model A) največje število novih dnevnih primerov pod 1 odstotkom populacije (slika 4F). V modelu s povečanim številom posameznikov, dovzetnih za omikron (model B), začetna faza eksponentne rasti traja dlje, kar prispeva k odložitvi in, kar je najpomembnejše, dvigu tega maksimuma nad 3 odstotke populacije (slika 4G).
kje kupiti cistanche
4. Razprava
Dokazali smo eksponentno rast seva Omicron v južnoafriških provincah Gauteng in KwaZulu-Natal v štiritedenskem obdobju, ki se je začelo 8. oziroma 15. novembra 2021, pri čemer so bili podvojitveni časi enaki 3,3 dni (95 odstotkov). CI:3.2-3.4 dni) in 2,7 dni (95 odstotkov C:2.3-3.3 dni). Na podlagi profila kopičenja mutacij smo ugotovili, da se je sev Omicron začel razhajati med 6. oktobrom in 29. oktobrom 2021, kar se ujema z datumom, ki ga predlaga log-linearna regresija števila tedenskih primerov v prvi prizadeti provinci Gauteng,11 Oktober 2021. Predvsem bi neopazno širjenje pred oktobrom 2021 pomenilo, da je stopnja rasti napetosti nižja od tiste, ocenjene na podlagi eksponentne stopnje rasti v analiziranem štiritedenskem obdobju v Gautengu.
Pred izbruhi omikrona je bila različica Delta prevladujoči sev v Gautengu in KwaZulu-Natalu, septembra in oktobra pa se je epidemija COVID-19 umirjala brez znatnega zmanjšanja mobilnosti, kar kaže, da je prebivalstvo teh provinc morda doseglo prehodna čredna imunost na različico Delta. Imunost na populacijski ravni je očitno premagala različica omikron. Potencial omikrona za ustvarjanje hitrih izbruhov je bil potrjen z analizo njegovega širjenja v Združenem kraljestvu, na Danskem, zvezni državi New York in Avstraliji. Na teh lokacijah je bil čas podvojitve omikrona v območju 2.0–3.0 dni. Poleg tega smo na podlagi razmeroma velikega števila sekvenciranih genomov, vzorčenih na teh lokacijah, ocenili, da je tedenska rast razmerja med Omikronom in Delto v območju 7,2–10,2, kar je precej višje od rasti razmerja med Delto in Alfo. (ocenjeno v razponu od 2,5 do 4,2), Alfa pa za že obstoječe seve (ocenjeno v razponu od 1,8 do 2,7). Te ugotovitve so v skladu z opaženo sposobnostjo Omikrona, da okuži cepljene in prebolele posameznike, kar mu daje naravno prednost pred Delto [15].
Predvsem je do izbruha alfe prišlo pozimi 2020/2021, ko je bil delež cepljenih posameznikov zelo nizek. Po drugi strani pa je bilo zmanjšanje učinkovitosti cepiva za Delto glede na Alpha [11,21] bistveno manjše kot v primeru Omikrona glede na Delto [15]. To nakazuje, da v nasprotju z omikronom različici alfa in delta postaneta prehodno prevladujoči predvsem zaradi svoje večje kužnosti in ne zaradi pomembnega izogibanja imunosti. Na šestih obravnavanih lokacijah je bilo ugotovljeno, da je čas podvojitve Omikrona v razponu od 2,0 do 3,3 dni, kar je primerljivo s časi podvojitve med prvimi izbruhi pandemije COVID-19 spomladi 2020. Za ta čas je čas podvojitve je bil ocenjen med 1.86 in 2,88 dni za Kitajsko, Italijo, Francijo, Nemčijo, Španijo, Združeno kraljestvo, Švico in državo New York [19]. Tu je bila ugotovljena tedenska rast razmerja med Omikronom in Delto v območju 7,2–10,2, kar je precej višje od prejšnjih razmerij Alfa in Delta v času, ko sta postajala prevladujoča. Te ugotovitve močno kažejo, da bo Omicron premagal Delto in postal (začasno) prevladujoč sev.
Omicron je zbral več kot 30 mutacij v svojem spike proteinu, s 15 substitucijami v domeni, ki veže receptorje (RBD, ostanki 319–541) [2]. Številne od teh mutacij RBD naj bi zmanjšale moč nevtralizirajočih protiteles [22], kar se ujema z vse več dokazi, da ima Omicron nekajkrat večjo sposobnost okužbe tako cepljenih kot prebolelih posameznikov, kot je razloženo v uvodu. Naša analiza dinamike COVID-19, ki temelji na matematičnem modelu, jasno prikazuje dve točki, pomembni za začetno fazo izbruha. Prvič, če analiziramo samo približne epidemiološke podatke, v prvih tednih izbruha morda ne bo mogoče ločiti imunske utaje od povečane prenosljivosti. Drugič, sposobnost razlikovanja med obema scenarijema na podlagi tangencialnih dokazov, ki podpirajo izogibanje imunosti, je ključnega pomena za napovedovanje vpliva novega seva na dolgoročnejšo dinamiko epidemije. Imunska utaja je bolj zaskrbljujoča kot povečana prenosljivost, saj izogibanje zaščiti, ki jo zagotavljata cepljenje ali okužba s predhodnimi različicami, naredi pomemben delež prebivalstva dovzetnega za nastajajočo različico, kar spodbuja večje izbruhe. Te izbruhe je morda težko zajeziti z zaporami zaradi vse večje utrujenosti od zaklepanja, vendar v primeru omikrona verjetno ne bodo povzročili sorazmerno visokega števila smrtnih žrtev, kot kažejo zgodnje ocene umrljivosti, povezane z omikronom [5,23].
Reference
1 Shu, Y.; McCauley, J. GISAID: Globalna pobuda za izmenjavo vseh podatkov o gripi – od vizije do resničnosti. Eurosurveillance 2017, 22, 30494. [CrossRef] [PubMed]
2. Posledice nadaljnjega pojava in širjenja SARS-CoV-2 B.1.1.529 Variant Concern (Omicron) za EU/EEA – prva posodobitev.
3. Hadfield, J.; Megill, C.; Bell, SM; Huddleston, J.; Lončar, B.; Callender, C.; Sagulenko, P.; Bedford, T.; Neher, RA Nextstrain: Sledenje razvoju patogenov v realnem času. Bioinformatika 2018, 24, 4121–4123. [CrossRef] [PubMed]
4. Kupferschmidt, K. Od kod "čuden" Omicron? Znanost 2021, 374, 1179. [CrossRef] [PubMed]
5. Madhi, SA Južnoafriška populacijska imunost in huda oblika covida-19 z različico Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]
6. Ritchie, H.; Mathieu, E.; Rodés-Guirao, L.; Appel, C.; Giattino, C.; Ortiz-Ospina, E.; Hasell, J.; Macdonald, B.; Beltekian, D.; Roser, M. Pandemija koronavirusa (COVID-19). 2020.
7. Greaney, AJ; Loes, AN; Crawford, KHD; Starr, TN; Malone, KD; Chu, HY; Bloom, JD Celovito kartiranje mutacij v domeni vezave receptorjev SARS-CoV-2, ki vplivajo na prepoznavanje s poliklonskimi človeškimi protitelesi v plazmi. Cell Host Microbe 2022, 29, 463–476.e6. [CrossRef] [PubMed]
8. Liu, L.; Iketani, S.; Guo, Y.; Chan, JF; Wang, M.; Liu, L.; Luo, Y.; Chu, H.; Huang, Y.; Nair, MS; et al. Osupljivo izogibanje protitelesom, ki se kaže z različico SARS-CoV Omicron-2. Narava 2021, 1–8. [CrossRef] [PubMed]
9. Planas, D.; Saunders, N.; Maes, P.; Benhassine, FG; Planchais, C.; Parrot, F.; Staropoli, I.; Lemoine, F.; Pere, H.; Voyeur, D.; et al. Velik pobeg SARS-CoV-2 različice Omicron do nevtralizacije protiteles. bioRxiv 2021. [CrossRef]
10. Doria-Rose, NA; Shen, X.; Schmidt, SD; O'Dell, S.; McDaniel, C.; Feng, W.; Tong, J.; Eaton, A.; Magliano, M.; Tang, H.; et al. Ojačevalec mRNA-1273 Krepi nevtralizacijo SARS-CoV-2 Omicron. medRxiv 2021. [CrossRef]
11. Cromer, D.; Stein, M.; Reynaldi, A.; Schlub, TE; Wheatley, AK; Juno, JA; Kent, SJ; Tricks, JA; Khoury, DS; Davenport, MP Titri nevtralizirajočih protiteles kot napovedovalci zaščite pred različicami SARS-CoV-2 in vpliv pospeševanja: meta-analiza. Lancet Microbe 2021, 3, e52–e61. [CrossRef]
12. Garcia-Beltran, WF; Denis, KJS; Hoelzemer, A.; Lam, EC; Nitido, AD; Sheehan, ML; Berrios, C.; Ofoman, O.; Chang, CC; Hauser, BM; et al. Ojačevalci cepiva proti COVID-19 na osnovi mRNA inducirajo nevtralizirajočo imunost proti različici SARS-CoV-2 Omicron. Cell 2022. [CrossRef] [PubMed]
13. Andrews, N.; Stowe, J.; Kirsebom, F.; Toffa, S.; Rickeard, T.; Gallagher, E.; Gower, C.; Kall, M.; Groves, N.; O'Connell, AM; et al. Učinkovitost cepiv proti bolezni COVID-19 proti različici Omicron (B.1.1.529) je zaskrbljujoča. medRxiv 2021. [CrossRef]
14. Različice SARS-CoV-2, ki vzbujajo zaskrbljenost, in različice, ki se preiskujejo v Angliji, tehnični briefing 33.
15. Poročilo 49: Rast, porazdelitev prebivalstva in imunski pobeg omikronu v Angliji.
16. Marivate, V.; Combring, HM Uporaba razpoložljivih podatkov za obveščanje o izbruhu COVID-19 v Južni Afriki: študija primera. Data Sci. J. 2020, 19, 1–7. [CrossRef]
17. Dong, E.; Du, H.; Gardner, L. Interaktivna spletna nadzorna plošča za sledenje COVID-19 v realnem času. Lancet Infect. Dis. 2020, 20, 533–534. [CrossRef]
18. Grabowski, F.; Preibisch, G.; Gizi ´ski, S.; Kocha ´nczyk, M.; Lipniacki, T. SARS-CoV-2 Variant of Concern 202012/01 ima približno dvojno replikativno prednost in pridobi glede mutacij. Virusi 2021, 13, 392. [CrossRef] [PubMed]
19. Kocha ´nczyk, M.; Grabowski, F.; Lipniacki, T. Dogodki super širjenja so sprožili fazo eksponentne rasti COVID-19 z R0 višjim od prvotno ocenjenega. R. Soc. Open Sci. 2020, 7, 200786. [CrossRef] [PubMed]
20. Ura Nextstrain. Dostopno na spletu: https://nextstrain.org/ncov/gisaid/global?l=ura (dostopano 15. januarja 2021).
21. Bernal, JL; Andrews, N.; Gower, C.; Gallagher, E.; Simmons, R.; Thelwall, S.; Julija, S.; Elise, T.; Natalie, G.; Gavin, D.; et al. Učinkovitost cepiv Covid-19 proti različici B.1.617.2 (Delta). N. angl. J. Med. 2021, 385, 585–594. [CrossRef] [PubMed]
22. Callaway, E.; Ledford, H. Kako slab je Omicron? Kaj znanstveniki vedo do zdaj. Narava 2021, 600, 197–199. [CrossRef] [PubMed]
23. Leonard, JA; Hong, VX; Patel, MM; Kahn, R.; Lipsitch, M.; Tart of, SY Klinični rezultati med bolniki, okuženimi z različico Omicron (B.1.1.529) SARS-CoV-2 v južni Kaliforniji. medRxiv 2022. [CrossRef]
