Razvoj terapije za spinalno mišično atrofijo: perspektive za mišične distrofije in nevrodegenerativne motnje 2. del

Celična in molekularna funkcija SMN

Protein SMN je povsod izražen in ga ne najdemo le v živčnem sistemu, zlasti v motonevronih. SMN deluje v proteinskem kompleksu, ki posreduje pri sestavljanju snRNP spliceosomov [91, 176, 194, 233].

Živčni sistem je kompleksen biološki sistem, ki nadzoruje različne dejavnosti človeškega telesa, vključno z mišljenjem, delovanjem in spominom. Za izboljšan spomin je zdravje živčnega sistema ključnega pomena.

Povezavo med živčnim sistemom in spominom predstavljajo nevroni v možganih, ki so odgovorni za prenos informacij in vzpostavljanje povezav v možganih. Ko se nekaj naučimo ali izkusimo, nevroni v možganih tvorijo nove povezave, ki nam pomagajo zapomniti več informacij.

Obenem lahko živčni sistem igra tudi pomembno vlogo v našem spominskem procesu. Spomin v umu je sestavljen iz povezav in sinhroniziranih aktivnosti velikega števila nevronov. Živčni sistem nam pomaga okrepiti in utrditi te spomine, zaradi česar so bolj robustni in dolgotrajni.

Nekatere nevrološke motnje pa lahko vplivajo tudi na naš spomin. Na primer, kronični stres ali pomanjkanje spanja lahko ovirata normalno delovanje živčnega sistema in povzročita upad našega spomina. Zato moramo narediti nekaj proaktivnih korakov, da ohranimo zdrav živčni sistem.

Nekatere zdrave življenjske navade, kot so zadosten spanec, primerna vadba in uravnotežena prehrana, so zelo koristne za zdravje živčnega sistema. Poleg tega lahko več branja, pridobivanje več novega znanja in večji izzivi spodbujajo delovanje živčnega sistema in nam pomagajo izboljšati spomin.

Skratka, povezava med živčnim sistemom in spominom je zelo tesna in ohranjanje zdravega živčnega sistema je zelo pomembno za naš spomin. Dokler bomo ustrezno ukrepali in aktivno vzdrževali zdravo in izpolnjeno življenje, bomo zagotovo imeli lepše spomine. Vidimo, da moramo izboljšati spomin, in Cistanche deserticola lahko bistveno izboljša spomin, saj je Cistanche deserticola tradicionalno kitajsko zdravilno sredstvo, ki ima številne edinstvene učinke, eden od njih je izboljšanje spomina. Učinkovitost Cistanche deserticola izhaja iz številnih aktivnih sestavin, ki jih vsebuje, vključno s taninsko kislino, polisaharidi, flavonoidnimi glikozidi itd. Te sestavine lahko spodbujajo zdravje možganov na različne načine.

Kliknite spoznajte 10 načinov za izboljšanje spomina

Klasični izpad gena Smn pri miših povzroči zgodnjo embrionalno smrtnost [264], kar je skladno s temeljno vlogo Smn v vseh tipih celic kot bistvenega celičnega proteina za obdelavo pred mRNA.

Miši s homozigotnim izločanjem endogenega Smn z 2 dodatnima transgenskima kopijama človeškega SMN2 razvijejo hudo SMA in tako posnemajo SMA tipa 1 pri ljudeh [208].

Vendar so ravni mRNA v večini organov teh miši, vključno z možgani, videti normalne, spajanje definiranih transkriptov pa ni prizadeto [140]. To kaže, da obdelava pre-mRNA, vključno s spajanjem na splošno, pri SMA ni prizadeta.

Vendar pa ni mogoče izključiti, da nekaj transkriptov zahteva visoke ravni proteina SMN in kompleksa SMN, tako da ravni SMN, ki jih je mogoče proizvesti iz do štirih kopij SMN2, v takšnih celicah niso zadostne.

Študije na Drosophili so zagotovile dokaze, da so specifični transkripti, ki zahtevajo manjši spojni kompleks U11/12, videti bolj ranljivi za izčrpavanje Smn [132, 177,181] kot večina transkriptov, ki se obdelujejo prek U1, 2, 4, 5, 6- odvisen glavni spliceosomski kompleks. Vendar pa je te ugotovitve izpodbijalo opažanje, da je razvoj krompirčkov s pomanjkanjem Smn na splošno zakasnjen in da se spajanje pre-mRNA, odvisno od U11/12-, med normalnim razvojem pojavi šele v poznejših fazah ličink [98].

Tako bi lahko nižje ravni modifikacij mRNA, ki so odvisne od manjšega spojnega kompleksa U11/12, odražale zamudo pri razvoju ličink v fijah s pomanjkanjem Smn. Čeprav so U11/12, kot tudi od U2-odvisno zadrževanje introna, opazili v transkriptih pri muhah in miših s pomanjkanjem Smn, je bilo le nekaj ponovljivo potrjenih, kot sta TMEM41B/Stasimon in Mdm2/4[66, 181, 275]. , 300].

Kljub opažanju, da je obnova ekspresije Mdm2/4 do neke mere izboljšala motorične funkcije, ta obnova Mdm2/4 ni blagodejno vplivala na preživetje miši SMA [300].

Poleg komponent klasičnega kompleksa SMN so bili identificirani dodatni interakcijski partnerji SMN; med njimi hnRNP R [256], TDP-43 [296], FUS [323] in HuD[82], ki sodelujejo pri številnih nevronskih funkcijah, vključno z regulacijo transkripcije, jedrsko predprocesiranjem mRNA, jedrskim izvozom in podceličnim transportom mnogih mRNA [4, 18, 81, 82, 102, 104, 110, 218, 255, 325,326].

Zlasti je aksonska translokacija -actinmRNA resno motena v nevronih s pomanjkanjem Smn- [255], hnRNP R-[102] in TDP-43- [33]. HnRNP R asan interakcijski partner SMN najdemo v jedru in citosolu, vključno z aksoni motonevronov [68,256]. Vključen je v subcelični transport mRNA in drugih vrst RNA v aksonih [32, 34, 261].

Regulacija izražanja SMN med razvojem

Razvojno izražanje SMN pri miših in ljudeh kaže edinstvene dinamične značilnosti. Raven beljakovin SMN je visoka med prenatalnim razvojem in upada v zgodnjih obporodnih fazah [20, 38, 97, 140, 144, 240, 241].

V krvi so pri majhnih otrocih najdene višje ravni izražanja SMN kot pri odraslih [309, 330]. Mediana raven beljakovin SMN je bila 23-krat višja pri zdravih posameznikih pred rojstvom v primerjavi z otroki po rojstvu, mlajšimi od 3 mesecev.

Ta razlika se med razvojem povečuje. V vzorcih človeških obdukcijskih tkiv (ledvena ali torakalna hrbtenjača) pri posameznikih, starih od 3 mesecev do 14 let [240, 241], so ravni beljakovin SMN približno 6.{1}}krat manjše v primerjavi z vzorci iz fetalnih obdobij. Ravni SMN so štirikrat nižje v vzorcih človeške hrbtenjače bolnikov s SMA v poporodnem obdobju (do starosti 3 mesecev) v primerjavi z zdravimi osebami.

Nizko regulacijo visokih prenatalnih ravni proteina SMN v zgodnjih postnatalnih fazah so opazili tudi v čelni skorji, diafragmi in skeletnih mišicah [240, 241]. Ravni proteina SMN le skromno korelirajo s celotnimi ravnmi transkripta mRNA SMN1 in SMN2 v prenatalnih vzorcih tkiva.

Zmanjšanje mediane ravni mRNA SMN1 v polni dolžini ali SMN2 v zgodnjih poporodnih fazah v tkivih zdravih kontrol je blago v primerjavi z ravnjo beljakovin [240, 241]. To kaže, da ravni beljakovin SMN upadajo v zgodnjih poporodnih fazah neodvisno od aktivnosti promotorja SMN [71, 206, 207, 257] prek posttranskripcijskih mehanizmov [53, 149]. Pri miših se ravni beljakovin Smn zmanjšajo v hrbtenjači med dnevom zarodka (E)14 in 19.

Temu obdobju sledi nadaljnji upad med poporodnimi dnevi (P) 5 in 15 [140]. Trenutno mehanizmi, ki uravnavajo izražanje SMN na posttranskripcijski in posttranslacijski ravni, niso v celoti razrešeni. Tako translacijski nadzor kot regulacija razgradnje proteina Smn bi lahko imela vlogo.

Nestabilnost proteina SMNΔ7 posreduje signal razgradnje, imenovan degron (SMNΔ7-DEG), ki ga ustvari nov C-konec v okrnjenem proteinu iz gena SMN2 [45]. Inaktivacija SMNΔ7-DEG s točkovno mutacijo stabilizira SMNΔ7, kar lahko nadomesti izgubo SMN v celičnih linijah.

SMA: motonevronska in nevromuskularna patologija

Kot je navedeno prej, so relativne ravni beljakovin SMN najvišje v prenatalnih fazah pri ljudeh in pri miših (1 teden pred rojstvom) [140, 240, 241], kar nakazuje ključno vlogo celične diferenciacije SMN. Pri motonevronih to obdobje visokih ravni beljakovin SMN sovpada z razvojno stopnjo, ko ti nevroni zrastejo iz aksonov in tvorijo sinaptične stike s skeletnimi/progastimi mišičnimi vlakni za vzpostavitev nevromuskularnih končnih plošč.

Te ugotovitve kažejo, da so za pravilen razvoj živčno-mišičnega sistema potrebne velike količine beljakovin SMN [38,140, ​​141]. Med zgodnjim prenatalnim razvojem je približno polovica postmitotskih motonevronov, ki so bili prvotno ustvarjeni v hrbtenjači, podvržena fiziološki celični smrti. Razvojno celično smrt nadzirajo nevrotrofični dejavniki [11, 116, 129, 234, 265, 266, 268].

Pri ljudeh in miših pomanjkanje SMN ne poveča izgube motonevrona v tem kritičnem razvojnem obdobju. Temu razvojnemu obdobju fiziološke smrti motonevrona sledi eliminacija sinaps, ko se odstranijo odvečne sinapse [173], tako da eno mišično vlakno prejme sinaptični vnos samo od enega motonevrona.

To časovno okno polisinaptične eliminacije sovpada s poslabšanjem motorične funkcije in degeneracijo motonevrona vsaj pri mišjih modelih SMA tipa 1 in 2 [103, 126, 166]. V tej fazi se v mišjih modelih SMA tipa 1 izgubi približno 17–29 % motonevronov v primerjavi z zdravimi sorodniki [208]. Izguba motonevrona se nadaljuje po teh zgodnjih poporodnih obdobjih. Pri heterozigotnih miših Smn, pri katerih je izbrisan samo en alel Smn, kar ima za posledico redukcijo 50 % ravni proteina Smn, se približno 50 % motonevronov izgubi v fazi 12 mesecev [140, 274].

Podobno so pri otrocih s SMA tipa 1 v končni fazi bolezni opazili hudo izgubo motonevrona. V starosti 5–22 mesecev se izguba motonevronov pri bolnikih s tipom 1SMA poveča na več kot 70 % [272]. Ko so motonevroni izolirani iz embrionalnih Smn−/−; Miši SMN2 in gojene do 7 dni, celična smrt ni povečana, vendar je podaljšek aksona izrazito spremenjen.

Ta okvara aksona [139, 156, 255] se kaže kot izrazita značilnost in je opažena tudi pri drugih živalskih modelih s pomanjkanjem Smn, kot so ribe cebrice [192, 317]. Okvarjena rast aksona je povezana z zmanjšano dinamiko aktina [211, 255] in spremenjeno vzdražljivostjo prek napetostno odvisnih Ca2+ kanalov [139].

Zdravljenje SMA in kontrolnih miši z modulatorjem kalcijevih kanalčkov R-roskovitinom povzroči povečano število ohranjenih in celo regeneriranih živčno-mišičnih spojin (NMJ) [291]. Tako okvarjena presinaptična aktivnost in zmanjšano sproščanje transmiterja prispevata k topatologiji in degeneraciji nevromuskularnih stikov in aksonov v SMA.

Skupna in značilna patološka značilnost SMA je, da so proksimalne mišične skupine videti bolj ranljive kot distalne mišice. Na primer, mišične skupine za gibanje prstov se zdijo manj prizadete kot mišice trapez, deltoid, kvadriceps ali gastrocnemius [69]. To se zdi prvi pogled protisloven, ker motonevroni z dolgimi aksoni na splošno veljajo za bolj ranljive od tistih s krajšimi aksoni. Vendar motonevroni, ki inervirajo mišične skupine za nadzor položaja, običajno ustvarijo velike motorične enote z zelo razvejanimi motoričnimi aksoni do več tisoč terminalov.

Nasprotno pa so motorične enote za fine gibe prstov ali držo običajno majhne. Na primer, motorna enota prstnih mišic, kot je prva ledvena mišica, je v območju 100 [84, 115]. Nasprotno pa ima gastrocnemiusmuscle razmerje inervacije 1000–2000 mišičnih vlaken na motoneuron [84]. Tako se zdi, da je ranljivost motonevronov v SMA povezana z velikostjo motoričnih enot. Aksoni motonevronov vsebujejo relativno visoke ravni mRNA, ki se transportirajo v te distalnevronske oddelke, kjer se lokalno prevedejo [34, 220, 261].

Transkripti, ki kodirajo aktin, mitohondrijske proteine ​​ali komponente presinaptičnih aktivnih con, so močno obogateni z motoričnimi aksoni. Zdi se, da je transport teh transkriptov zelo moten v motonevronih s pomanjkanjem [34, 211, 261].

Do neke mere se zdi, da je okvarjena translokacija transkriptov za te proteine ​​kompenzirana v motonevronih z majhnim številom aksonskih vej in ustreznim majhnim številom nevromuskularnih stičišč, ki jih te veje oskrbujejo.

Vendar pa so lahko v motonevronih velikih motoričnih enot takšni kompenzatorni procesi omejeni in potem verjetno vodijo v degeneracijo presinaptičnih predelkov in retrogradno degeneracijo aksonov.

For more information:1950477648nn@gmail.com