Napredek raziskav pri preučevanju izvlečkov tradicionalne kitajske zeliščne medicine, ki uravnavajo feroptozo in tako izboljšujejo simptome Alzheimerjeve bolezni

Povzetek: Alzheimerjeva bolezen (AD)je pogosta nevrodegenerativna bolezen pri starejši populaciji. Njegova značilna klinična manifestacija je progresivna motnja spomina. Ferroptoza, ki v zadnjih letih postaja nova raziskovalna smer o biološkem mehanizmu AD, v glavnem preučuje od železa odvisno programirano celično smrt. Veliko dokazov je pokazalo, da je AD tesno povezan s feroptozo v možganih. Vendar je natančen mehanizem vloge feroptoze pri AD še vedno nejasen. Eden izmed najbolj priljubljenih rezultatov raziskav kaže, da bi lahko AD povzročile motnje presnove železa, peroksidacije lipidov in presnove aminokislin, kar bi vplivalo na odlaganje železovih ionov v možganih. Doslej so bile nekatere učinkovite kemične sestavine tradicionalnih kitajskih zelišč kot zdravil za AD, kot so Rhodiola rosea, polygalaroot, ginko biloba, Cistanche, Poria cocos, itd. Ta tradicionalna kitajska zelišča pokazala izjemne učinke pri zdravljenju AD z uporabo ciljanje na feroptozo. V tem kontekstu ta pregled sistematično obravnava presnovo železa v možganih in značilnosti feroptoze ter se osredotoča na mehanizem presnovne regulacije feroptoze. Medtem pa ta pregled obravnava tudi povezavo med feroptozo in AD. Poleg tega navaja učinkovite sestave tradicionalnih kitajskih zelišč, ki lahko izboljšajo AD zazaviranje feroptoze, da bi zagotovili referenčne informacije za razvoj in raziskave ponudbe inhibitorjev roptoze v prihodnosti.

Ključne besede: Alzheimerjeva bolezen;Tradicionalna kitajska zdravila;Feroptoza;Mehanizem delovanja;Pogled

VISOKO KAKOVOSTNA CISTANCHE HERBA ZAALZHEIMERJEVA BOLEZEN (AD)ZDRAVLJENJE

Alzheimerjeva bolezen (AD)je pogosta nevrodegenerativna bolezen pri starejših, s progresivno motnjo spomina kot tipično klinično manifestacijo. Leta 1906 je nemški učenjak Alois Alzheimer prvič poročal o primeru starejše bolnice s kronično progresivno demenco. Po smrti je obdukcija razkrila patološke spremembe možganov, kot so atrofija možganov, nevrofibrilarni pentlji (NFT) in senilni plaki (SP) [1]. Najnovejša epidemiološka raziskava kaže, da je na Kitajskem približno 15,07 milijona bolnikov z demenco, starejših od 60 let, vključno z 9,83 milijona bolnikov z AD [2]. Ocenjuje se, da se bo do leta 2050 globalna razširjenost demence povečala za 2-krat [3]. Dve glavni patološki značilnosti AD sta zunajcelični SP, osredotočen na amiloidni protein (A ), in znotrajcelični NFT, sestavljeni iz visoko fosforiliranega proteina, povezanega z mikrotubulami (Tau). Ker ni jasnega zaključka o natančnem vzroku in specifičnem mehanizmu napredovanja AD, se večina kliničnih preskušanj osredotoča na proteine ​​A in Tau, vendar trenutni rezultati raziskav niso idealni. Zato je treba nadalje raziskati nove smeri, da bi v celoti razjasnili potencialni mehanizem AD.

Kopičenje železalahko sprožiferoptoza, na novo odkritaod železa odvisna programirana celična smrt, ki se morfološko, biokemično in genetsko razlikuje od apoptoze, različnih oblik nekroze in avtofagije. V glavnem se kaže v zmanjšanem volumnu celic in povečani gostoti mitohondrijske membrane, brez značilnih značilnosti nekroze in apoptoze [4]. Sorodne eksperimentalne študije so pokazale, da lahko dolgotrajna izpostavljenost železu visokim odmerkom moti homeostazo in distribucijo železa, poveča oksidativni stres, poslabša mitohondrijsko disfunkcijo in oksidativno poškodbo DNA ter povzroči izgubo nevronov, s čimer se poveča tveganje za AD [5]. Poleg tega so nekatere študije odkrile, da so beljakovine, povezane s feroptozo, bolj izražene v hipokampalnem tkivu AD miši [6], kot so glutation peroksidaza 4 (GPX4), družina nosilcev raztopine 7 član 11 (SLC7A11), acetil-CoA sintetaza long -verižna družina 4 (ACSL4) in protein, ki veže fosfatidiletanolamin 1 (PEBP1). Zgornji dokazi do neke mere kažejo, da je feroptoza vpletena v patogenezo AD. V zadnjih letih so se postopoma razvila tudi nevroprotektivna zdravila, ki ciljajo na pot feroptoze za uravnavanje AD, zlasti raziskave o naravnih učinkovinah v tradicionalni kitajski medicini pri uravnavanju feroptoze pri AD. Ta članek pregleduje napredek raziskav mehanizma feroptoze pri AD in naravnih sestavin tradicionalne kitajske medicine, ki uravnavajo feroptozo, da bi zagotovil pomoč za prihodnje raziskave in razvoj zdravil, usmerjenih v proces feroptoze.

VISOKO KAKOVOSTNA CISTANCHE HERBA ZAALZHEIMERJEVA BOLEZEN (AD)ZDRAVLJENJE

1 Strategija iskanja literature

Podatkovne zbirke PubMed in CNKI so iskali z računalnikom, čas iskanja pa je bil nastavljen od januarja 2018 do junija 2024. Kitajski iskalni izrazi so vključevali "homeostaza železa", "ferroptoza", "presnova železa", "preobremenitev z železom" in "Alzheimerjeva bolezen". «, angleški iskalni izrazi pa so vključevali »iron homeostasis«, »iron death«, »iron metabolism«, »iron overload« in »Alzheimerjeva bolezen«.

Vključitvena merila: Literatura, ki vključuje razmerje in mehanizem delovanja med homeostazo železa, feroptozo, metabolizmom železa, preobremenitvijo z železom itd., ter Alzheimerjevo boleznijo. Kriteriji za izključitev: Literature, ki ni povezana s temo tega članka, neobjavljene in izvirnega besedila ni mogoče dobiti.

2 Železo in njegova presnova v možganskih celicah

Najpogostejša prehodna kovina v možganih je železo, ki je široko prisotno v različnih celičnih procesih［7］, kot so delovanje mitohondrijev, mielinizacija nevronov ter sinteza in presnova nevrotransmiterjev. Zato je treba presnovo železa strogo regulirati. Pomanjkanje železa in preobremenitev lahko povzročita možgansko disfunkcijo [8]. Na primer, pomanjkanje železa v možganih pri dojenčkih in majhnih otrocih lahko povzroči duševno zaostalost in psihomotorične motnje. Če se železo čezmerno odlaga v starajočih se možganih, je to tesno povezano s pojavom različnih nevrodegenerativnih bolezni, vključno z AD. Homeostaza železa na celični ravni ni odvisna le od fiziološkega izražanja proteinov za absorpcijo (influks) železa na membrani, temveč tudi od fiziološkega izražanja proteinov za sproščanje (efluks) železa na membrani. Veliko število predhodnih študij je pokazalo, da so endotelne celice krvno-cerebrospinalne tekočinske pregrade (BBB) ​​regulativna mesta za absorpcijo železa v možganih. Absorpcija železa v možganih vključuje transferin/transferinski receptor (Tf/TfR1), težko verigo feritina (FTH1), laktoferin-laktoferinski receptor (Lf/LfR) in sekretorni p97-glikozilfosfatidilinozitol (GPI), zasidran p97 (sP97/GPI- P97) poti [9].

Prisotnost TfR1 in transporterja dvovalentnih kovinskih ionov 1 (DMT1) na membranah nevronov, oligodendrocitov, mikroglije in astrocitov kaže na njihovo sposobnost, da sprejmejo železo, vezano na transferin (Tf-Fe) ali železo, ki ni vezano na transferin (NTBI). preko poti TfR1/DMT1 ali DMT1, čemur sledi sproščanje železa, ki ga posredujejo poti feroportin 1 (Fpn1)/ceruloplazmin (CP) in/ali Fpn1/heparin (Heph) [10]. Disregulacija železa je pomemben proces pri AD, feroptoza pa je nastajajoči mehanizem, ki povezuje disregulacijo železa v možganih s smrtjo nevronov.

3 Ferroptoza in njen presnovni mehanizem

3.1 Ferroptoza

Ferroptoza je reguliran način celične smrti, ki je odvisen od železa in ga poganja peroksidacija lipidov. Prejšnje študije so pokazale, da možgansko tkivo bolnikov z AD pogosto kaže patološke spremembe, skladne s feroptozo [11]. Istočasno lahko opazimo povišan feritin in železo v možganskem tkivu bolnikov z AD [12]. Poleg tega je celotna raven železa v posmrtnih vzorcih človeških možganskih tkiv pozitivno povezana s stopnjo kognitivnega upada po diagnozi AD [13]. Ti v celoti dokazujejo, da obstaja tesna povezava med feroptozo in AD. Tipične značilnosti feroptoze vključujejo specifične spremembe v celični morfologiji (mitohondrijska kondenzacija, izginotje krist, povečana gostota dvojne membrane), od železa odvisno združevanje reaktivnih kisikovih vrst (ROS) in lipidnih peroksidov, izguba glutationa (GSH), inaktivacija GPX4 in edinstven niz regulatornih genov [14].

3.2 Presnovni mehanizem feroptoze

Ker je mehanizem presnovne regulacije feroptoze doma in v tujini razmeroma zapleten in je veliko vidikov še vedno nejasnih, je v nadaljevanju opisana predvsem možna vpletenost feroptoze v proces AD s treh vidikov: motnja presnove železa, peroksidacija lipidov in presnova aminokislin. .

3.2.1 Motnja presnove železa: Za vzdrževanje homeostaze železa je potrebno normalno delovanje presnove železa, vključno z privzemom, shranjevanjem, uporabo in izločanjem železa. Disregulacija železa je eden od znakov feroptoze. S tem povezane študije so pokazale, da lahko preobremenitev z železom neposredno inducira feroptozo in vivo in in vitro med patološkimi procesi [15]. Povečanje razgradnje feritina ali zaviranje izražanja feritina bo povečalo znotrajcelični bazen železa (LIP) in povečalo občutljivost celic na feroptozo. Na primer, ravni ekspresije hepcidina in feroportina so znatno zmanjšane v hipokampusu možganov AD [16]. Poleg tega je nizka ekspresija proteina 1, ki interagira družino Nedd4 (Ndfip1), lahko vključena v patogenezo AD z zmanjšanjem razgradnje DMT1 in povečanjem kopičenja železa [17]. Faktor 2, povezan z jedrskim faktorjem E2- (NRF2), uravnava občutljivost celic na feroptozo z zaviranjem izražanja transferinskega receptorja 1, kar vpliva na presnovo železa [18]. Študija je pokazala, da lahko železo spodbuja napredovanje AD z indukcijo mikroglialne feroptoze in nevronske smrti [19]. Agregacija železa ni posredovana samo s fosforilacijo Tau, ampak tudi s prehodom železa med dvovalentnim in trivalentnim stanjem. Hiperfosforilirani Tau se združuje s trivalentnimi železovimi ioni, da tvori netopne snovi, kar povzroči nastanek NFT v možganih AD [20]. Poleg tega motnje metabolizma železa vodijo do nenormalnega povečanja intracelularnega nestabilnega železa, ki nato sproži Fentonovo reakcijo in Haber-Weissovo reakcijo, proizvaja proste radikale in aktivira feroptozo [21]. Skratka, povečana absorpcija železa ali zmanjšano shranjevanje železa vpliva na občutljivost celic na feroptozo. 3.2.2 Peroksidacija lipidov: Kopičenje velikih količin lipidnih peroksidov do smrtonosne ravni je še ena značilnost feroptoze. Presnovki lipidne peroksidacije kažejo so-lokalizacijo z amiloidnimi plaki in so močno povezani z napredovanjem AD [22].

Pri patologiji AD so opazili kopičenje lipidov ROS in zmanjšano kortikalno vsebnost GSH [23]. Kopičenje lipidnega peroksida je jedro feroptoze. Metabolomika lipidov kaže, da so polinenasičene maščobne kisline, kot sta arahidonska kislina (AA) in adrenska kislina (AdA), v procesu feroptoze najbolj dovzetni lipidi za oksidacijske reakcije in jih zlahka regulirajo tri sintaze: ACSL4, lizofosfatidil transferaza 3 (LPCAT3) in lipoksigenazo (LOX). Med peroksidacijo lipidov se katalizirata arahidonska kislina-CoA in adrenoil-CoA, na koncu pa nastane AA/AdA-PE-OOH pod katalizo LOX ali pa nastanejo strupeni sekundarni produkti z razgradnjo, kot je 4-hidroksi -2-nonenal (4-HNE) ali malondialdehid (MDA). Nenehna oksidacijska reakcija povzroči nepopravljivo poškodbo strukture in delovanja celične membrane in plazemske membrane, kar povzroči nastanek por na celični membrani in nato sproži feroptozo nevronov, kar povzroči poškodbe živčnega sistema [17]. Poskusi so pokazali, da lahko izločitev ali zaviranje zgornjih treh sintaz zavre pojav in razvoj feroptoze [24-26].

3.2.3 Presnova aminokislin: presnova aminokislin ima pomembno vlogo pri feroptozi. Dva ključna akterja, ki vplivata na feroptozo, sta cistin/glutamatni antiporter (sistem Xc-) in GPX4. Družina prenašalcev raztopin SLC7A11 je nepogrešljiva komponenta sistema Xc-.

GPX4 je pomembna tarča za sprožitev feroptoze in jedrni encim v sistemu antioksidantov GSH [27]. Zmanjšanje celičnega GSH in inaktivacija GPX4 posredujeta LPO in sodelujeta pri feroptozi ter lahko služita kot ključni regulator feroptoze [28]. Študije so pokazale, da lahko raven GSH v hipokampusu in frontalnem korteksu postane biomarker za napovedovanje AD [13]. Poleg tega so povezani poskusi opazili, da je bila ekspresija GPX4 in SLC7A11, ključnih dejavnikov feroptoze, pri AD podganah zmanjšana, raven TfR pa se je povečala, kar se je izboljšalo po zdravljenju s Fer-1 [29], kar kaže na da lahko vzdrževanje normalnih ravni GSH in delovanja GPX4 v celicah zavre pojav feroptoze. Ferroptozo lahko inducirajo nekatere majhne molekule, vključno z Erastinom in RSL3, zlasti RSL3, ki lahko neposredno zavira aktivnost GPX4, medtem ko Erastin posredno zmanjša biosintezo GSH in GPX4 z zaviranjem sistema Xc- [17]. Ne glede na to, ali gre za posredno ali neposredno zaviranje GPX4, bo povzročilo nezadostno sposobnost čiščenja lipidnih peroksidov, kopičenje lipidnih peroksidov v celicah in povzročilo feroptozo.