Transetnična mendelska randomizacijska študija razkriva vzročne povezave med kardiometaboličnimi dejavniki in kronično ledvično boleznijo Ⅱ

Rezultati

Vzročni učinki dejavnikov tveganja na KLBVečina od 45 dejavnikov tveganja je imela močne genetske instrumente za oba prednika (F-statistika > 10 za 44 od 45 dejavnikov tveganja pri Evropejcih in 15 od 17 dejavnikov tveganja pri vzhodnih Azijcih; dodatni tabeli S2 in S3, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu). Vendar pa so bili instrumenti pri Evropejcih močnejši v primerjavi z vzhodnimi Azijci (dodatna tabela S6, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Ocene učinka za45 dejavnikov tveganja za KLBpri Evropejcih in 17 dejavnikov tveganja pri vzhodnih Azijcih je predstavljenih na sliki 2. Ocene učinka za druge analize občutljivosti so na voljo v dodatnih tabelah S7–S12 (na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Podrobne ocene vzročnih dokazov pri Evropejcih in vzhodnih Azijcih so predstavljene v dodatnih tabelah S13A in S13B (na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE).

KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV HERBA CISTANCHE ZA LEVGICE

Dejavniki tveganja, ki kažejo zanesljive dokaze z MR. Pri evropskem poreklu je bilo s kronično ledvično boleznijo povezanih osem dejavnikov tveganja. OR [95-odstotni intervali zaupanja (CI)] za CKD na 1-SD povečanje stalnih dejavnikov tveganja je bil 1,78 (1,64 do 1,94) za BMI, 1,24 (1,12 do 1,37) za SBP, 1,13 (1.{{ 20}}7 do 1,19) za ravni lipoproteina(a), 0.93 (0.90 do 0.97) za HDL -C in 0,96 (0,94 do 0,98) za apolipoprotein AI. OR (95-odstotni IZ) na podvojitev verjetnosti genetske odgovornosti za binarne dejavnike tveganja je bil 2,05 (1,59 do 2,64) za hipertenzijo, 1,20 (1,09 do 1,31) za nefrolitiazo in 1,08 (1,05 do 1,12) za T2D. Učinki teh osmih dejavnikov tveganja na kronično ledvično bolezen so bili skladni v UK Biobank, CKDGen in HUNT (dodatna slika S2A in dodatne tabele S7A, S8A in S9A, ki so na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE).

Pri vzhodnoazijskih udeležencih genetsko predviden višji BMI (OR=1,42, 95 % IZ=1,20 do 1,69, P=6,49 10–5), povečano tveganje za nefrolitiazo (OR=1,12, 95 % IZ=1,04 do 1,19, P=1,11 10 –3) in povečano tveganje T2D (OR=1,07, 95 % IZ=1,03 do 1,10, P=1,66 10–4) sta bila povezana s povečanim tveganjem za kronično ledvično boleznijo (dodatna slika S2B, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Učinek T2D na CKD je bil skladen v treh vzhodnoazijskih študijah. Vendar pa učinek ITM in nefrolitiaze na kronično ledvično bolezen ni bil opažen v kitajski biobanki Kadoorie - to je verjetno posledica omejenega števila primerov kronične ledvične bolezni v tem viru (dodatne tabele S10A–S12, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE).

Slika 3 Gozdna parcela zavzročni učinki štirih fenotipov krvnega tlakana tveganje za kronično ledvično bolezen. Podploskve predstavljajo rezultate mendelske randomizacije različnih fenotipov krvnega tlaka. CKD, kronična ledvična bolezen.

Izvedli smo tudi več analiz občutljivosti. Dvosmerna analiza MR je odkrila dosleden učinek povečanega tveganja za KLB na povečano tveganje za hipertenzijo pri evropskem poreklu (dodatna tabela S14, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Multivariabilni rezultati MR za T2D, ITM in hipertenzijo pri kronični ledvični bolezni so vključeni v dodatno tabelo S15A–C, ki je na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE. Analize MR z uporabo eGFR kot izida so pokazale podobne rezultate kot tiste za CKD (dodatne tabele S7B–S10B, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE).

Dejavniki tveganja, ki kažejo šibke dokaze MR

Obstajajo šibki dokazi v podporo vzročnemu učinku preostalih 37 dejavnikov tveganja, obravnavanih v analizah evropskih prednikov (dodatne tabele S7–S9, ki so na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE) in 14 dejavnikov tveganja, obravnavanih v analizah vzhodnoazijskega porekla ( Dodatne tabele S10–S12, ki so na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Nekateri ugotovljeni dejavniki tveganja, kot sta kajenje in sečna kislina v serumu, so bili med tistimi s šibkimi dokazi. Poleg tega je krajše trajanje spanja pokazalo dokaze v podporo povezavi s kronično ledvično boleznijo v Japan-Kidney-Biobank/ToMMo (dodatna tabela S11, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE) in v UK Biobank (dodatna tabela S7A, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu), kar ni bilo ponovljeno v drugih študijah.

Nadaljnje MR analize ključnih ugotovitev

Učinek fenotipov krvnega tlaka na kronično ledvično bolezen med populacijami. Slika 3 prikazuje, da so fenotipi krvnega tlaka, vključno z genetsko odvisnostjo od hipertenzije in genetsko predvidenega SBP in PP, v evropskih študijah pokazali močne vzročne učinke na kronično ledvično bolezen, vendar se zdi, da kažejo ničelni vzročni učinek. v ustreznih vzhodnoazijskih študijah (OR-ji za nagnjenost hipertenziji k kronični ledvični bolezni so v razponu od 1,46 do 1,77 pri Evropejcih, vendar le od 0,99 do 1,07 pri vzhodnoazijskih). Za potrditev teh rezultatov MR smo najprej preverili moč genetskih instrumentov za štiri fenotipe krvnega tlaka in opazili, da so bile jakosti instrumentov bistveno nad pragom F-statistike 10 za vse štiri fenotipe pri Evropejcih in vzhodnih Azijcih (dodatna tabela S6). , ki je na voljo kot dodatni podatki na spletnem mestu IJE). Za nadaljnje povečanje moči smo uporabili genetske instrumente za hipertenzijo, SBP, DBP in PP iz 100 641 udeležencev kitajske Kadoorie Biobank [ki so dosegli boljšo moč instrumenta od evropskih podatkov o hipertenziji (F-statistika=61,11 pri Evropejcih proti 330,85 pri vzhodni Azijci); Dodatni tabeli S2 in S3, ki sta na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE] in še vedno opazili ničelne rezultate pri vzhodnih Azijcih (dodatna tabela S16A, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Tretjič, izvedli smo analizo MR z uporabo evropskih instrumentov SBP in DBP, pridobljenih iz vzhodnoazijskih študij (dodatna tabela S5, na voljo kot dodatni podatki na IJE online), ki je pokazala podobne ničelne rezultate (dodatna tabela S16B, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu). Nazadnje smo ocenili heterogenost genetskih učinkov hipertenzije pri Evropejcih in vzhodnih Azijcih in opazili, da je 20,9 % instrumentov pokazalo izrazite učinke med obema prednikoma (dodatna tabela S17, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Analize MR občutljivosti, ki izključujejo heterogene instrumente, ki nadzorujejo različne genetske arhitekture BP med predniki, so pokazale podobne rezultate MR (dodatna tabela S18, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Te analize zagotavljajo dodatne dokaze, da ima krvni tlak specifično populacijsko vlogo pri etiologiji kronične ledvične bolezni.

Učinki glikemičnih fenotipov in CKD

Čeprav so bili dokazi o vplivu T2D na kronično ledvično bolezen zanesljivi, smo odkrili malo dokazov, ki bi podpirali učinke osmih glikemičnih fenotipov [inzulin na tešče (FI), glukoza na tešče (FG), 2--urna glukoza (2hGlu), tešče proinsulin (FP), hemoglobin A1c (HbA1c), HOMA-B, inzulinu podoben rastni faktor, ki veže protein 3 in inzulinu podoben rastni faktor I] pri kronični ledvični bolezni (dodatna slika S3, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE) in eGFR (dopolnilni Slika S4, na voljo kot dodatni podatki na spletnem mestu IJE). Nadaljnje analize so pokazale, da: (i) so bili opaženi podobni rezultati po nadzoru morebitne obratne vzročnosti instrumentov in potencialnih izstopnih vrednosti (dodatna tabela S19A, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE); (ii) opaženih je bilo malo dokazov, da je bila genetska nagnjenost k T1D povezana s tveganjem za kronično ledvično boleznijo v kateri koli od treh študij rezultatov iz evropskega porekla (dodatna tabela S19B, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE), kar je dodatno podprlo šibek učinek glukoze na CKD; (iii) pri MR analizi z uporabo stratificirane eGFR pri Evropejcih so opazili majhen učinek glikemičnih fenotipov na eGFR pri diabetičnih in nediabetičnih vzorcih (dodatna tabela S19C, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE), kar je nakazovalo, da je šibek učinek glukoza na CKD je lahko neodvisna od sladkorne bolezni; (iv) glukoza na tešče in genetska nagnjenost k T2D sta bili povezani z diabetično retinopatijo (dodatna tabela S19D, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE), kar nakazuje, da so bili genetski napovedovalci glikemičnih fenotipov, uporabljeni za glavne analize MR, zanesljivi.

Učinki lipidov v krvi in ​​kronična ledvična bolezen

Za ugotovitve MR lipidov so naše nadaljnje analize pokazale nekaj novih opažanj. Najprej smo opazili različne dokaze MR za genetsko predviden HDL-C pri kronični bolezni ledvic pri Evropejcih in Vzhodnih Azijcih. Pri Evropejcih so opazili dobre dokaze MR, ki podpirajo učinke holesterola HDL in apolipoproteina AI na kronično ledvično bolezen (dodatne tabele S7–S9, na voljo kot dopolnilni podatki na spletu IJE), medtem ko so bili dokazi MR za učinek holesterola HDL šibkejši. o kronični ledvični bolezni pri vzhodnih Azijcih (dodatne tabele S1{{10}}–S12, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Za testiranje možnega vpliva moči učinka HDL-C na kronično ledvično bolezen pri vzhodnih Azijcih (OR¼ {{20}}.94, 95 % IZ=0.87 do 1.{{ 42}}2), smo izvedli MR z boljšimi evropskimi instrumenti HDL-C, pridobljenimi iz vzhodnoazijskih študij (dodatna tabela S5, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). S tem pristopom smo našli zanesljive dokaze MR (OR=0,89, 95 % IZ=0,83 do 0,96; dodatna tabela S16C, na voljo kot dodatni podatki na IJE online). To nakazuje, da lahko holesterol HDL vpliva na KLB pri obeh populacijah. Drugič, z uporabo evropskih podatkov je bila izvedena multivariabilna MR, ki je upoštevala HDL-C in apolipoprotein AI v istem modelu. To je pokazalo, da je bil učinek HDL-C na CKD neodvisen od apolipoproteina AI (dodatna tabela S15D, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Tretjič, po ugotovitvi HDL-C smo ugotovili učinek krožeče ravni prenosnega proteina holesteril estra na CKD v CKDGen (OR=1,06, 95 % IZ=1,01 do 1,11, P=0,01; dodatna tabela S20, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu). Nazadnje smo raziskali potencialni vpliv velikosti apolipoproteina (a) na CKD, vendar smo našli malo dokazov za vzročni učinek. To nakazuje, da je učinek ravni lipoproteina (a) na CKD lahko neodvisen od velikosti apolipoproteina (a) (dodatna tabela S21, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE).

Nelinearni učinki ITM in glukoze na tešče na kronično ledvično bolezen Opazili smo mejno razmerje med genetsko predvidenim indeksom telesne mase in kronično ledvično boleznijo (dodatna tabela S22, na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Ukrivljena oblika tega razmerja kaže na večje tveganje za KLB pri udeležencih s prekomerno telesno težo ali debelostjo, pri čemer je optimalni prag ITM 25 kg/m2 tako v UK Biobank kot v HUNT (slika 4). Stratificirane analize, razdeljene po spolu (dodatna slika S5, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu) in starosti (dodatna slika S6, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu), so predlagale podobne učinke za genetsko predviden ITM na KLB. Gensko predvidena glukoza na tešče je pokazala šibke dokaze za nelinearno povezavo s kronično ledvično boleznijo (dodatna slika S7 in dopolnilna tabela S22, ki sta na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Ta ugotovitev je bila dosledna tako med moškimi kot ženskami (dodatna slika S8, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu) in različnimi starostnimi skupinami (dodatna slika S9, na voljo kot dodatni podatki na IJE na spletu).

Kot povzetek smo sistematično primerjali ugotovitve MR z obstoječimi kliničnimi dokazi v smernicah KDIGO in navedli možne klinične posledice v tabeli 1.

Slika 4 Nelinearna Mendelova randomizacija indeksa telesne mase glede na tveganje za kronično ledvično bolezen. Krivulja odmerek-odziv med indeksom telesne mase intveganje za kronično ledvično bolezenza (A) UK Biobank in (B) študijo HUNT. Gradient na vsaki točki krivulje je lokaliziran povprečni vzročni učinek. Osenčena območja predstavljajo 95 % intervale zaupanja.KLB,kronična ledvična bolezen.

Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:

E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/telefon:+86 15292862950

Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

PRIDOBITE NARAVNI ORGANSKI IZVLEČEK CISTANCHE S 25 % EHINAKOZIDA IN 9 % AKTEOZIDA ZA OKUŽBO LEDVIČ