Transetnična mendelska randomizacijska študija razkriva vzročne povezave med kardiometaboličnimi dejavniki in kronično ledvično boleznijo Ⅲ
Nov 27, 2023
Diskusija
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIKNITE TUKAJ ZA DOBITEV CISTANCHE ZA DELOVANJE LEDVIC
Vzročne vzorce 17 dejavnikov tveganja smo primerjali med obema prednikoma in opazili smo dosledne učinke T2D, BMI in nefrolitiaze na KLB pri Evropejcih in vzhodnih Azijcih. Nasprotno pa so pri preučevanju učinka hipertenzije na KLB opazili razločljive vzročne vzorce med predniki, z močno vzročno oceno pri Evropejcih, ki ni bila ponovljena v analizi vzhodnih Azijcev. Te ugotovitve kažejo, da je potreben skrben premislek pred izvajanjem posegov za dejavnike tveganja KLB pri udeležencih enega prednika na podlagi dokazov iz drugega porekla.
Med prednostnimi dejavniki tveganja je hipertenzija eden najpogostejšihdejavniki tveganja za poslabšanje delovanja ledvicpri bolnikih s kronično ledvično boleznijo ali brez nje.47–49 Nedavna dvosmerna študija MR pri Evropejcih je podprlavzročni učinki večjega delovanja ledvicna znižanje krvnega tlaka z uporabo instrumentov eGFR, nadzorovanih z dušikom sečnine v krvi. Vendar pa je ista študija predlagala nedokončne dokaze o vplivu krvnega tlaka na eGFR.50 V naši MR analizi smo našli dokaze o pozitivnih dvosmernih vzročnih učinkih med hipertenzijo in kronično ledvično boleznijo pri Evropejcih.
CKD,kronična ledvična bolezen; BMI, indeks telesne mase; HDL, lipoprotein visoke gostote; CETP, protein za prenos holesterolnega estra; Lp(a), lipoprotein (a); CRP, C-reaktivni protein.
Obstaja več možnih razlag za nedosledne ugotovitve MR v teh študijah. Yu et al. uporabili genetske povezave za krvni tlak, ki so bile prilagojene za BMI z genetskimi povezavami zaeGFR in CKDki v svoji MR analizi niso bili prilagojeni za BMI. Glede na vzročno vlogo ITM pri KLB in hipertenziji lahko samo nadzor ITM v podatkih o izpostavljenosti povzroči nenamerno pristranskost v ocenah MR, kot je opisano prej.51 Druga razlaga je razlika v ugotavljanju primerov KLB. Natančneje, uporabili smo primere KLB, ki so bili klinično diagnosticirani, kar lahko prinese dodatno statistično moč in zagotovi zanesljivejše dokaze za učinekkrvni tlak pri CKD.
Glede na razlike v dokazih MR med predniki, ki smo jih opazili, skupaj s predhodnimi dokazi iz literature, je možno, da ima hipertenzija različne učinke na kronično ledvično bolezen glede na prednike. Že prej so poročali o etničnih razlikah v zvezi s hipertenzijo in kronično ledvično boleznijo.52,53 Kitajci s hipertenzijo imajo na primer manjše tveganje za kronično ledvično bolezen v primerjavi z Evropejci s hipertenzijo.52 Poleg tega je leta 2019 hipertenzivna nefropatija predstavljala 27 % vseh primerov kronične ledvične bolezni v ZDA, vendar 20,8 % skupnih primerov kronične ledvične bolezni med Kitajci.54,55 Potrebne so nadaljnje obsežne študije za potrditev vzročnega učinka krvnega tlaka na kronično ledvično bolezen med predniki.
Poleg tega so naše analize MR pokazale znatne vzročne učinke ITM in nefrolitiaze na kronično ledvično bolezen. Prejšnje opazovalne študije so pokazale, da je ITM pozitivno povezan z nastankom kronične ledvične bolezni56 in končno odpovedjo ledvic57,58 ter negativno povezan zdelovanje ledvic.59 Vpliv izgube teže na zmanjšanje tveganja diabetične nefropatije pri bolnikih s T2D60 in upočasnitvijoupad delovanja ledvicporočali.61 Z uporabo linearnih in nelinearnih pristopov MR smo opazili mejno vzročno zvezo med ITM in kronično ledvično boleznijo. Poleg tega je nefrolitiaza pogost in resen zdravstveni problem po vsem svetu.62–64 Vse več je dokazov, ki kažejo, da jeledvični kamnije dejavnik tveganja za kronično ledvično bolezen.62,65 Ljudje z ledvičnimi kamni imajo na primer običajno nižjo eGFR.63,66 Prejšnja kohortna študija je pokazala, da je že ena sama epizoda ledvičnih kamnov povezana s povečano verjetnostjo neželenih ledvičnih izidov. 67 Nedavna genetska študija je tudi nakazala obratno povezavo med eGFR in nastajanjem ledvičnih kamnov.68 Vendar pa vzročna povezava med nefrolitiazo in kronično ledvično boleznijo še ni bila raziskana. Naša analiza MR je podprla vzročni učinek povečanega tveganja za nefrolitiazo na povečanje tveganja za KLB. To je še posebej pomembno, saj je obstruktivna nefropatija med glavnimi vzroki KLB v splošni populaciji. Natančneje, to je tretji najpogostejši vzrok KLB med kitajskim prebivalstvom in je ocenjeno, da je prisoten v 15,6 % primerov KLB.55
Zlastidiabetična bolezen ledvicvelja za najpogostejšo vrsto kronične ledvične bolezni po vsem svetu.69 Prejšnja študija MR o T2D pri kronični ledvični bolezni pri kitajskih udeležencih je nakazala močno vzročno povezavo med obema fenotipoma,70 kar je bilo usklajeno z našimi ugotovitvami magnetne resonance pri vzhodnih Azijcih in Evropejcih. Kljub zanesljivim dokazom o vzročnem učinku T2D na kronično ledvično bolezen pa je naš linearni in nelinearni MR našel omejene dokaze, ki podpirajo vzročne učinke fenotipov, povezanih z glukozo in inzulinom, na kronično ledvično bolezen. To je skladno z ugotovitvami iz prejšnje študije MR, izvedene v Evropi.71 Ugotovljeno je bilo tudi, da se s povečano uporabo zdravil za zniževanje glukoze razširjenost kronične ledvične bolezni pri diabetikih ni zmanjšala toliko, kot je bilo pričakovano.72 To potrjujejo metaanaliza RCT, ki je pokazala, da ima intenzivno uravnavanje glukoze nedokončen učinek na zmanjšanje tveganja za končno odpoved ledvic.73 Te ugotovitve skupaj z našimi rezultati MR kažejo, da bi lahko od glukoze neodvisne poti igrale vlogo pri razmerju med sladkorno boleznijo in kronično ledvično boleznijo. Poleg tega se dosledno domneva, da lahko koristne učinke zaviralcev SGLT2 (zdravila proti sladkorni bolezni) na ledvične izide posredujejo poti, neodvisne od glukoze.74,75 Ena od možnih omejitev naše analize v zvezi z integracijo te ugotovitve je, da GWAS glukoze, ki smo ga uporabili, je bil izveden v splošni populaciji, katere ravni glukoze na tešče so<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), kar morda ni nujno res. Čeprav je naša stratificirana MR analiza pokazala majhno razliko med bolniki s sladkorno boleznijo in bolniki brez sladkorne bolezni, verjamemo, da so potrebni boljši genetski instrumenti, pridobljeni iz populacije bolnikov s sladkorno boleznijo, in dobro zasnovana klinična preskušanja za oceno učinka od glukoze odvisnih in neodvisnih mehanizmov na KLB. preprečevanje.
Hiperlipidemija in dislipidemija sta bili obsežno dokumentirani, da sta povezani z boleznijo ledvic.76,77 Toda vzročni učinki lipidnih komponent na KLB še vedno niso jasni. Nekaj nedavnih študij MR je pokazalo zaščitni učinek višjega holesterola HDL na kronično ledvično bolezen pri Evropejcih,78 škodljiv učinek višjih trigliceridov na kronično ledvično boleznijo pri Kitajcih79 in nominalni učinek znižanja lipoproteina(a) na zmanjšanje tveganja kronične ledvične bolezni.80 V tem študijo, smo potrdiliUgotovitve HDL-C, potrdili učinek trigliceridov v Biobank Japan in okrepili dokaze o najdbi lipoproteina(a) v popolnoma neodvisnih vzorcih. Poleg potrditve teh obstoječih ugotovitev je naša študija vzpostavila tudi nove vzročne dokaze o lastnostih HDL-C apolipoproteinskega AI in nenapolipoproteinskega AI na tveganje za KLB pri Evropejcih. Poleg tega je naša študija razširila ugotovitve iz nedavnih študij o HDL-C81 in zaviralcih proteinov za prenos holesteril estra,82 ki podpirajo vzročni učinek krožečih ravni proteinov za prenos holesteril estra na KLB pri Evropejcih. Opaženi vzročni učinek holesterola HDL in učinek ravni prenosnega proteina holesterolnega estra na kronično ledvično bolezen povečuje možnost, da lahko povečanje koncentracije holesterola HDL ponudi potencialno intervencijsko strategijo za preprečevanje kronične ledvične bolezni. Poleg tega je naša študija pokazala, da je bil vzročni učinek ravni lipoproteina (a) na CKD neodvisen od velikosti apolipoproteina (a). Ta ugotovitev skupaj s predhodnimi opazovalnimi dokazi83–85 nakazuje možnost terapij za zmanjševanje lipoproteina(a), kot je Pelacarsen [znan tudi kot IONIS-APO(a)-LRx], za zmanjšanje tveganja za KLB.{{13} } Na splošno so naše ugotovitve poudarile potencial za več strategij za uravnavanje lipidov pri zmanjševanju tveganja KLB.
Prednosti in omejitve
Naša študija ima nekaj prednosti v primerjavi s prejšnjimi študijami v tem okolju. V dveh evropskih (UK Biobank in HUNT) in dveh vzhodnoazijskih (Kitajska Kadoorie Biobank in Japan-Kidney Biobank/ToMMo) študijah smo uporabili klinično diagnosticirano kronično ledvično bolezen (namesto samo uporabe eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 za opredelitev kronične ledvične bolezni). Te štiri študije so vključevale udeležence z nenormalnimi ravnmi beljakovin v urinu, vendar z normalno eGFR kot primeri KLB. To je povečalo robustnost definicije CKD. S celovito potrditvijo ugotovitev MR v šestih študijah kronične ledvične bolezni smo močno povečali tudi zanesljivost vzročnega atlasa dejavnikov tveganja za kronično ledvično bolezen, ki smo ga pridobili.
Naša študija ima tudi nekaj možnih omejitev. Najprej smo uporabili kodo ICD 10 za opredelitev primerov kronične ledvične bolezni v treh od šestih študij. Takšna izbirna merila so izključevala nediagnosticirane primere in diagnoze, postavljene v ambulantnem okolju. Glede na nizko ozaveščenost o kronični ledvični bolezni,87,88 lahko takšna napačna klasifikacija izida zmanjša moč naše študije. Vendar pa je takšen pristop kot kompromis iz skupine primerov izključil tudi vzorce, ki niso povezani s kronično ledvično boleznijo (npr. udeleženci z eno samo meritvijo eGFR<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Sklepi
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 posameznikov vzhodnoazijskega porekla, smo pokazali, da je osem dejavnikov tveganja zanesljivo vzrok za kronično ledvično bolezen pri Evropejcih, trije od teh pa so vzročni tudi pri vzhodnoazijskih prebivalcih. Ti dejavniki tveganja so pretežno povezani s kardiometaboličnim zdravjem, kar podpira skupno vzročno povezavo med kardiometaboličnim zdravjem in delovanjem ledvic. Različen vzročni vzorec med hipertenzijo in kronično ledvično boleznijo pri Evropejcih v primerjavi s tistim pri vzhodnih Azijcih nakazuje, da ima krvni tlak lahko vlogo, specifično za prednike, v etiologiji kronične ledvične bolezni. Navsezadnje imajo lahko naše ugotovitve pomembne klinične posledice v smislu obveščanja o primarni preventivi pri 'ogroženih' posameznikih z normalnim delovanjem ledvic, kar lahko posledično pomaga zmanjšati breme kronične ledvične bolezni po vsem svetu.
Razpoložljivost podatkov
Podatki o genetski povezanosti izbranih dejavnikov tveganja so na voljo v dodatnih tabelah (na voljo kot dodatni podatki na spletu IJE). Zbirna statistika GWAS zaCKD in eGFRki so bili ustvarjeni z uporabo podatkov UK Biobank in CKDGen, so na voljo v zbirki podatkov MRC-IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) in na spletni strani CKDGen (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/ ), oz. Do rezultatov GWAS iz HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank in Japan-Kidney-Biobank/ToMMo je mogoče dostopati na zahtevo imetnikov podatkov. Do neobdelanih podatkov China Kadoorie Biobank, na katerih temelji ta članek, je mogoče dostopati prek uradne zahteve za podatke na ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, v skladu s politiko dostopa do podatkov institucije. Preliminarni podatki o razsodbi dogodkov niso javno dostopni. Podatki, na katerih temelji ta članek, bodo na razumno zahtevo posredovani ustreznemu avtorju.
Avtorski prispevki
JZ je porok; JZ, YMZ in HR so opravili linearno MR analizo; JZ in HR sta izvedla nelinearno MR s podporo SF, QY in SB; JZ, HR in LFT so izvedli GWAS v UK Biobank in študijo HUNT; YS, MY in NK so izvedli GWAS v vsaki kohorti in izvedli metaanalizo GWAS v študiji Japan-Kidney-Biobank/ToMMo; MA, MK, KM, YK in YO so opravili GWAS v Biobank na Japonskem; CQY in JCL sta izvedla GWAS v kitajski Kadoorie Biobank; JZ, YMZ in BE so opravili sistematični pregled dejavnikov tveganja KLB; REW je opravil analizo občutljivosti kajenja in kronične ledvične bolezni; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW in BOA so zagotovili ključne podatke in podprli analize MR; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY in BOA so pregledali dokument in podali ključne pripombe; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ in TRG so napisali rokopis; JZ, YMZ, HZ in TRG so zasnovali in oblikovali študijo ter nadzirali vse analize.
Reference
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Kronična ledvična bolezen in njeni zapleti. Prim Care 2008; 35: 329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Kronična ledvična bolezen. Lancet 2017; 389: 1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Kronična ledvična bolezen in tveganje za končno ledvično odpoved v primerjavi s smrtjo. J Gen Intern Med 2011; 26: 379–85.
4. Sodelovanje GBD pri kronični ledvični bolezni. Globalno, regionalno in nacionalno breme kronične ledvične bolezni, 1990-2017: sistematična analiza za študijo Globalnega bremena bolezni 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Branje Mendelovih randomizacijskih študij: vodnik, glosar in kontrolni seznam za klinike. BMJ 2018; 362: k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. 'Mendelska randomizacija': ali lahko genetska epidemiologija prispeva k razumevanju okoljskih dejavnikov bolezni? Int J Epidemiol 2003; 32: 1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Nedavni razvoj v študijah Mendelove randomizacije. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; Milijonski veteranski program VA. Katalog genetskih lokusov, povezanih z delovanjem ledvic, iz analiz milijona posameznikov. Nat Genet 2019; 51: 957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. UK biobank: vir z odprtim dostopom za prepoznavanje vzrokov širokega nabora kompleksnih bolezni srednjih in starejših let. PLoS Med 2015; 12: e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Zdravstvena študija Nord-Trøndelag 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003; 13: 19–32.
Podporna storitev Wecistanche-največjega izvoznika cistanche na Kitajskem:
E-pošta:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/telefon:+86 15292862950
Trgovina za več podrobnosti o specifikacijah:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
